常见引起光敏反应的药物综诉

药物毒理学论文题 目 常见引起光敏反应的药物综诉 学生姓名 杨 丽 学 号 200914140143 系 别 湘南学院化学与生命科学 专 业 药 学 届 别 2013 指导教师 王 艳 职 称 讲 师 2012 年 10 月 28 日常见引起光敏反应的药物综诉摘要：根据药物的剂型的多种多样，给药途径也有多种，因此药物的吸收途径也呈现多样化，常见的给药途径主要有：口服给药、静脉注射给药、鼻粘膜给药、腔道给药、皮肤给药等。同一种药物的不同给药方式可能会产生不同的副作用，但是也有很多药物不论采用何种给药途径都会引起同一不良反应，甚至产生毒性作用。皮肤的毒性是我们在日常生活中比较常见的，特别是经皮肤给药的药物。当然也有很多药物可能不是经皮吸收，但是也会产生皮肤毒性，其中光敏反应就是最常见的。关键词：皮肤；光敏反应；毒性；不良反应Abstract: according to the drug dosage form is varied, route of administration to also have a variety of, so the drug absorption way also presents the diversification, common route of administration mainly include: oral medicine, intravenous drug, nasal mucosa to medicine, cavity way to medicine, skin to medicine, etc. The same kind of medicaments different give medicine way may produce a different side effects, but also have a lot of drug use no matter what route of administration can cause the same adverse reactions, and even produce toxic effect. Skin toxicity is our common in our daily life, especially transdermal drug drug. There are, of course, a lot of drugs may not be percutaneous absorption, but also can produce skin toxicity, including photosensitive reaction is the most common. Keywords: skin; Light sensitive response; Toxicity; Adverse reaction 药物对皮肤的毒性作用是指药物对皮肤的直接损伤和药物通过皮肤吸收产生的全身中毒。药物接触不同药物可产生不同的毒效应，有的毒作用仅限于皮肤本身，有的则会影响到皮肤附属器官，有的经皮肤吸收产生全身中毒反应。其他给药途径发挥治疗作用时也会引起皮肤黏膜的损伤。1.药物对皮肤的毒性类型1.1药疹：即药物性皮炎是药物通过口服、外用和注射等途径进入人体而引起的皮肤黏膜的炎症反应，是药物引起的最常见的一种皮肤反应。常见疹型主要有剥脱性皮炎型、荨麻疹型、固定型、湿疹型、麻疹型或猩红热型、多形红斑型、大疱型表皮松解型和痤疮型。1.2药物的光敏反应：是用药后，机体皮肤上的光敏物质受日光或类似光源照射后，产生的不良反应，包括光毒性反应和光变态反应两大类。1.3原发性刺激：主要指药物直接对皮肤局部产生的刺激作用，刺激症状是皮肤接触药物后所产生的一种反应。其症状出现于初次接触药物的部位，与过敏反应不同。其刺激作用的表现形式主要为改变皮肤结构的损伤、药物性皮炎、皮肤色素沉着。1.4皮肤过敏反应：属于第四型超敏反应，其发生机制是进入皮肤的药物与某些细胞的表面结合进而与T淋巴细胞反应。当致敏的T淋巴细胞再接触到这种药物时，就会释放出各种生物活性物质，导致充血和水肿。1.5药物超敏反应综合症（DSH）：是伴发嗜酸性粒细胞增多及系统症状的药疹。1.6氨苯砜综合症：是在服用氨苯砜后出现的一组以发热、皮损、肝损害、黄疸、淋巴结病及溶血性贫血为主要表现的综合症。1.7红人综合征：由于万古霉素促使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放出大量组胺所致的一种不良反应。1.8经皮肤吸收产生全身中毒反应：有些药物通过降低皮肤屏障作用，增加皮肤细胞通透性，使皮肤充血，黏度增高，加速药物的皮肤吸收，引起全身中毒。1.9化学药物对皮肤附属器的影响：化疗药、口服避孕药、降压药引起头发脱落；油膏、全身性摄入碘化物、氯化物能促进皮脂腺开口处痤疮的发生；皮肤接触氯仿等可引起汗腺导管阻塞致痱子等。2.光敏反应的概念 药物的光敏反应：是用药后，机体皮肤上的光敏物质受日光或类似光源照射后，产生的不良反应，包括光毒性反应和光变态反应两大类。3.光敏反应的产生机制光敏反应产生的机制：光毒性反应是由于到达皮肤的致光敏剂吸收光量子后，将能传递给周围分子造成表皮细胞坏死释放多种活性介质，一起真皮血管扩张，组织水肿，黑色素合成加快等反应。光变态反应是一种由淋巴细胞介导的迟发性超敏反应。4.最常见引起光敏反应的药物4.1四环素类4.1.1四环素类药物分类：天然四环素类：四环素（tetracycline）、土霉素（oxytetracycline）、地美环素、金霉素；半合成四环素：多西环素(doxycycline，强力霉素)、米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）。 4.1.2四环素类药的作用机制 抑制细菌蛋白质合成：与细菌核蛋白体30s亚基A位结合，阻止tRNA的联结，而阻止肽链延伸。此外还有改变细菌细胞膜通透性作用，使胞内重要物质（核苷酸等）外漏，抑制DNA复制。4.1.3四环素类不良反应 4.1.1.1 局部刺激 四环素类抗生素大剂量持续口服，可直接刺激胃和肠道，临床上出现消化不良、呕吐、腹胀、腹泻等症状；四环素肌肉注射，可引起疼痛肿胀；静脉注射可引起静脉炎和血栓形成；其中尤以金霉素盐酸盐刺激性最强，土霉素、四环素稍轻。多次用药后，还可使动物体内核黄素自肾排出量增加，故用药超过1周以上，应补充核黄素。 4.1.1.2二重感染 正常家畜的口腔、鼻腔、气管及肠道等处(牛的瘤胃)有微生物寄生，菌群经常保持平衡状态。在四环素类抗生素大剂量持续应用时，使菌群分布发生改变，敏感菌受到抑制，耐药菌乘机繁殖，造成二重感染，又称菌群失调症。 4.1.1.3肝胃损害 四环素类抗生素用后，可对肝、肾有损害。因为四环素类要经肝脏浓缩，排入胆汁，进入肠道后再吸收；而排出时主要以四环素类原形经肾小球滤过派出，在尿液内浓度较高，故对肝、肾刺激性较大。临床上肝脏与肾脏功能较差时，特别对妊娠母畜，更易损害肝、肾功能，临床上呈现肝、肾功能障碍的症状。 4.1.1.4过敏反应 在用药过敏以后，轻者体温升高，皮肤上出现需荨麻疹、红斑及湿疹样的红斑，患畜骚动不安，食欲减退。重者肝功能、肾功能障碍，患畜食欲废绝，黏膜呈黄染或暗紫色，出现休克、尿少、尿闭、酸中毒及尿毒症危症，个别可于用药中突然死亡。 4.2喹诺酮类4.2.1喹诺酮类药物的分类第一代：萘啶酸；第二代：吡哌酸；第三代：氟喹诺酮类，诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星；第四代：加替沙星 、莫西沙星4.2.1喹诺酮类的抗菌作用机制喹诺酮类药物作用的靶酶为细菌的DNA回旋酶（gyrase）及拓扑异构酶。对大多数革兰阴性细菌，DNA回旋酶是喹诺酮类药物的主要靶酶，而对于大多数革兰阳性细菌，喹诺酮类药物主要抑制细菌的拓扑异构酶，拓扑异构酶为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。 4.2.3喹诺酮类的不良反应4.2.3.1消化道症状 消化道症状最为常见，但反应程度较轻，易为患者耐受，美国曾对2829例使用环丙沙星的患者进行统计，其消化道反应为7.8，与文献520发生率相一致，一般不需停药，饭后服用可减少胃肠道反应，必要时可减量，仅l左右需停药1。4.2.3.2中枢神经系统反应 由于氟喹诺酮类药物有较高的脂溶性，可透过血脑屏障进入腑组织对中枢神经系统产生毒性作用，如眩晕、失眠、抽搐及精神异常等。产生的机制与药物抑制r-氨基丁酸(GA-BA)与其受体部位的结合有关，其发牛率报道不一2，国内报道约1一2，洛美沙星、伊诺沙星引起者较为多见，抽搐亦可发牛在本类药物与茶碱或非甾体抗炎药如芬布芬合用时。还有氧氟沙星致癫痫大发作，市即停药，给予人工辅助呼吸、吸氧，用呼吸兴奋剂可拉明、洛贝林等治疗，10 min后逐渐恢复3。4.2.3.3关节病变 关节病变主要足在幼龄动物巾l叶现关节软骨损害，但在人类中未证实，有对服用环丙沙星的儿童患者统计虽有父节痛的报告，未见关节炎发生。还有报道15例囊性纤维变性患儿因感染服用环丙沙星未发现关节异常。有人对用FQNL治疗过的儿童已报道了共500例回顾性调查及30例前瞻性研究均未发现对骨发育的影响4。冈此，不少专家认为这种动物实验与人体试验结果不一致，可能是由于种属间的差异造成的。4.2.3.4肝肾损害 个别报道讲氟沙星引起黄疸、且H瘀型肝炎，停药后给予地塞米松激素疗法黄疸消退，有报道肝损害与剂量有关5，剂量1.2 gd者肝损害发生率明显上升高至52，并随疗程延长而损害加重一般于10d左右出现，对肾损害，主要表现为血尿素氮、血清肌酐升高，也可发生问质肾炎或出现少尿、蛋白尿、血尿等。肝肾功能异常多发生于用药后的23d，停药后1周内逐渐恢复正常6。最近国外报告1例肺癌患者，因其伴尿路感染给予左氧氟沙星治疗3d后，患者下肢及躯体出现紫癜、皮疹、保量减少、血肌酐和尿素氮分别为115 umoLL和18umoLL疑为左氧氟沙星引起7。4.2.3.5肌腱炎 肌腱炎少见，较多发生于培氟沙星用药过程中，大多发生于跟踺，约半数为双侧，合用皮质激素为危险因素，严重者町引起跟踺断裂，可能与本类约物引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死有关。其它，有报道支气管哮喘患者服用诺氟沙星后出现胸附、诱发哮喘，无哮喘病史患者服用氧氟沙星致哮喘，推测该类药物存在导致哮喘的危险，应引起注意。还有几服诺氟沙星引起过敏反应、过敏性休克，环丙沙星致过敏性紫癜等。4.3磺胺类4.3.1磺胺类药物的分类 磺胺药种类繁多，临床常用的有10余种，根据肠道吸收程度和临床用途，分为三大类，肠道易吸收的磺胺药，包括磺胺二甲嘧啶（SM2）、磺胺异唑（SIZ）磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基异唑（SMZ）磺胺甲氧嘧啶（SMD）、磺胺二甲氧嘧啶（SDM）等，此类药物主要用于全身性的感染治疗，比如败血症、尿路感染、伤寒、骨髓炎等，肠道难吸收的磺胺药。比如酞磺胺噻唑（PST）等，因为这类药能在肠道内保持较高的浓度，所以只要用于肠道的感染如肠炎，外用磺胺药。包括磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银盐（SD-Ag）、甲磺灭脓（SML），这些主要用于灼伤感染、化脓性创面感杂、眼科疾病等8。 4.3.2磺胺类药的抗菌机理 细菌不能直接利用其生长环境中的叶酸，而是利用环境中的对氨苯甲酸（PABA）和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二氢叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核酸前体物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分。磺胺药的化学结构与PABA类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌生长和繁殖受到抑制。由于磺胺药只能抑菌而无杀菌作用，所以消除体内病原菌最终需依靠机体的防御能力。4.3.3磺胺药的不良反应 4.3.3.1过敏反应。最常见为皮疹、药热。一般在用药后59天发生，特别多见于儿童。磺胺药之间有交叉过敏，因此当病人对某一磺胺药产生过敏后，换用其他磺胺药是不安全的。一旦发生过敏反应，应立即停药。长效类磺胺药由于与血浆蛋白结合率高，停药数天血中仍有药物存在，故危险性很大9.。4.3.3.2肾脏损害。由于乙酰化磺胺溶解度低，尤其在尿液偏酸时，易在肾小管中析出结晶，引起血尿、尿痛、尿闭等症状。为预防此毒性反应的发生，可采取下述措施来预防：加服碳酸氢盐或柠檬酸盐使尿液碱化，增加排出物的溶解度；大量饮水，增加尿量，也可降低排出物的浓度；老人和肾功能不良者应慎用。4.3.3.3造血系统的影响。 磺胺药能抑制骨髓白细胞形成，引起白细胞减少症。偶见粒细胞缺乏，停药后可恢复。长期应用磺胺药治疗应检查血象10。对先天缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶者可引起溶血性贫血。磺胺药可通过母体进入胎儿循环，与游离胆红素竞争血浆蛋白结合部位，使游离胆红素浓度升高，引起核黄疸。对孕妇、新生儿尤其早产儿不宜使用。4.3.3.4中枢神经系统和胃肠道反应。多由于磺胺达到足量所致。5.光敏反应的防治5.1 用药前了解是否有光敏反应史。如果服药后晒太阳而出现过敏，需在皮肤最初出现麻刺感或红斑时，立即躲避阳光，用冷水湿敷红肿发热部位。对已发生光毒性反应的患者，在症状未消失时及症状消失后5日内，仍不能接受太阳