药剂学课件【全】

药剂学浙江医药高等专科学校药剂教研室,第一章绪论,教学要求：掌握剂型、制剂和药剂学的概念，了解调剂学、方剂的概念。掌握药典的概念和特点，熟悉中国药典附录中与制剂有关的内容。掌握处方的概念和类型。熟悉剂型的重要性及分类。了解药剂学的任务和发展。了解药剂学的分支学科。,第一节概述,一、基本概念：1、药剂学：是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制与合理应用等内容的综合性技术科学。2、剂型：药物供使用之前制成适合于疾病的诊断、治疗或预防需要的给药形式。3、制剂：根据药典、制剂规范或处方手册等所收载的应用比较普遍并较稳定的处方，将原料药物制成适合临床需要且符合一定质量要求的药剂称为制剂。制剂的基本质量要求：有效、安全、稳定、使用方便。4、药物与药品药物：是指用以预防、治疗、诊断人的疾病的物质。药品：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。,二、现代药剂学的分支工业药剂学物理药剂学生物药剂学药物动力学临床药剂学药用高分子材料学,三、药物成型的必要性及剂型分类,（一）药物成型的必要性1、为了适应临床的需要（1）剂型可改变药物作用的性质：硫酸镁（2）剂型能调节药物作用速度：速效剂型：注射剂、舌下含片、吸入气雾剂长效制剂：植入剂、缓控释制剂（3）剂型可降低或消除药物毒副作用（4）某些剂型有靶向作用2、为适应药物性质的需要3、为提高药物的生物利用度4、为运输、贮存、使用方便,（二）剂型的分类1.按分散系统分用物化的原理阐明制剂的特征溶液型：芳香水剂、溶液剂、注射剂溶胶型：胶浆剂、涂膜剂乳浊型：乳剂混悬型：混悬剂、微球/微囊制剂、纳米囊制剂、气体分散型：气雾剂固体分散型：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂,2.按给药途径分临床需要说明药品的要求经胃肠道给药剂型：口服的片剂、胶囊剂、合剂等经非胃肠道给药剂型：注射给药：注射剂呼吸道给药：气雾剂皮肤给药：软膏剂黏膜给药：滴眼剂、贴膜剂腔道给药：栓剂、泡腾片,3.按形态分制备、运输、贮存、起效速度液体制剂：溶液剂、水针剂半固体制剂：软膏剂、凝胶剂固体制剂：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂气体制剂：气雾剂、喷雾剂4.按制法分浸出制剂：酊剂、合剂、糖浆剂无菌制剂：注射剂、供眼科手术用的滴眼剂,四、药剂学的发展,1.国外药剂学的发展希波克拉底（BC160-377）创立医药学格林（AD129-199）奠定了欧洲药剂学的基础1847年，莫尔出版药剂工艺学第一代制剂：普通制剂第二代制剂：缓释制剂第三代制剂：控释制剂第四代制剂：靶向制剂第五代制剂：智能给药制剂（自调式给药系统）,2.国内药剂学的发展古代成绩辉煌：商代（BC1766）已使用汤剂东汉张仲景记载10余种剂型唐代新修本草世界上最早的药典明代李时珍本草纲目收载剂型61种近代日渐衰败现代奋起直追,五、药剂学的任务,基本理论研究；新剂型和新制剂的研究与开发；药用新辅料的研究与开发；中药现代剂型的整理、研究与开发；研究和开发新型制药机械和设备。,第二节有关药物制剂的法规,一、国家药品标准（一）药典由国家组织的药典委员会编写是一个国家收载药品规格、标准的法典。药典中收载：疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药物及制剂，规定：质量标准、制备要求、鉴别、杂质检查与含量测定等，中国药典：53、63、77、85、90、95、2000分两部：I部：中药材、中成药II部：化学药品、放射性药品、生物制品等国外药典：美国药典USP（XXIV）英国药典BP（1998版）日本药局方JP（13版）国际药典Ph.Int,二、GMP（goodmanufacturingpractice药品生产质量管理规范）GMP是药品生产和质量全面管理监控的通用准则，是医药工业新建和改造的依据。GLP：goodlaboratorypractice药物非临床研究质量管理规范,三、处方：指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件。1）法定处方：主要指药典、局（部）颁标准收载的处方。它具有法律的约束力，在制造或医师开写法定制剂时，均需遵照其规定。2）医师处方：医师为某一患者医疗或预防需要而写给药房（药店）的书面文件。具有法律上、技术上和经济上的意义3）协定处方：一般是根据某一地区或某一医院日常医疗用药需要，由医院药剂科与医师协商共同制订的处方。它适于大量配制和贮备药品，便于控制药物的品种和质量，减少病人等候取药的时间。4）生产处方：大量生产制剂时所列制剂的质量规格、成分名称、数量及制备和质量控制方法等规程性文件。,TheEnd药剂学绪论,胶囊剂,概述,概念,特点,分类,制备,硬胶囊的制备,软胶囊的制备,质量要求及评价,包装与贮存,一、概述,胶囊剂（Capsules）系指将药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。,硬胶囊软胶囊肠溶胶囊速释、缓释与控释胶囊,分类,v特点：,整洁、美观、容易吞附,能掩盖药物不良嗅味，降低药物的刺激性,提高药物稳定性,药物的生物利用度较高,可弥补其它固体剂型的不足,可延缓药物的释放和定位释药,二、胶囊剂的制备,v硬胶囊剂的制备,（一）空胶囊的制备,空胶囊的组成：,囊体和囊帽囊材；增塑剂；着色剂（遮光剂）；防腐剂。,空胶囊制备工艺：,制备流程如下：溶胶蘸胶（制坯）干燥拔壳切割整理,（二）药物的填充与封口,空胶囊的选用,类型,规格,8种,常用的为05号,药物的填充,封口,胶囊自动灌装机,v软胶囊剂的制备（一）影响软胶囊成型的因素囊壁组成的影响所包药物与附加剂的影响所包药物为混悬液时对胶囊大小的影响,（二）软胶囊的制备方法滴制法由具双层喷头的滴丸机（见图4l）完成。滴制中，胶液和药液的温度、喷头的大小、滴制速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶囊的质量。压制法,三、胶囊剂的质量检查与包装贮存,v质量检查,外观,水分,装量差异,崩解度与溶出度,v包装储存,再见！,浸出制剂,内容简介,1.浸出制剂的定义、特点。2.药材的预处理，药材的品质检查。3.浸出溶剂，浸出过程，浸出方法，浸出工艺、设备，影响浸出的因素。4.浸出液的蒸发，蒸发方法，影响因素。5.各种浸出制剂。,一、概述,浸出制剂：用适当的溶剂和方法，从药材中浸出有效成分，制成供内服或外用的制剂。汤剂、流浸膏、丸剂、片剂、注射剂,有效成分、辅助成分无效成分、组织物,浸出制剂的特点,具有原药材各浸出成分的综合疗效，疗效好；作用缓和持久，毒性低；用量减少、服用方便(原药材)；贮存中易产生沉淀、变质，影响外观和药效。,二、浸出原理,浸出过程：1）浸润、渗透阶段2）解吸、溶解阶段3）扩散阶段4）置换浸出阶段传质过程：溶质药材固相溶剂液相,1）浸润、渗透阶段：溶剂进入细胞内,浸出溶剂极性（水、乙醇）非极性,药材性质糖、蛋白质脂肪油、蜡质（干燥）,浸出过程,浸出过程,1）浸润、渗透阶段：（溶剂润湿药材，渗入细胞）表面活性剂，易润湿。脱脂、脱蜡（水）药材先行干燥（非极性溶剂提取）,浸出过程,2）解吸、溶解阶段：有效成分从组织中解吸、溶解溶剂不同，溶解成分不同乙醇-胶质,浸出过程,3）扩散阶段：细胞内（浓度高、渗透压高）浓度差、渗透压差（Ficks方程）溶剂（动态平衡）,浸出过程,4）置换浸出阶段：用新鲜溶剂、低浓度浸出液置换高浓度浸出液。提高浓度梯度，加快浸出速度,三、影响浸出的因素,1、浸出溶剂：浸出有效成分，无效成分，安全无毒，价廉易得。浸出辅助剂：提高浸出效果（酸、碱、表面活性剂等）混合溶剂。,三、影响浸出的因素,1、浸出溶剂：水：离子水、蒸馏水最常用，但选择性差，霉变：（生物碱盐、甙、氨基酸、蛋白质、鞣质、树胶）,三、影响浸出的因素,1、浸出溶剂：乙醇：防腐。不同浓度乙醇可选择浸出不同有效成分，90以上：挥发油、树脂、内酯等，5070%：生物碱、甙类，用50以下：葸醌类化合物等。,三、影响浸出的因素,1、浸出溶剂：氯仿、乙醚、石油醚：非极性有机溶剂，脂肪油、挥发油、蜡质、生物碱及某些甙。有效成分的提纯、精制，脱脂或脱蜡。,影响浸出的因素,（1）药材粗细药材粗，表面积小，浸出效率低，太细，浸出杂质多。药材的性质、浸出溶剂、浸出方法。水（膨胀）粗粉，乙醇：中等粉，含粘性物药材，粗粉；坚硬药材：细粉，疏松药材：粗粉。,影响浸出的因素,（2）浸出溶剂有效成分的溶解，常用：水、乙醇，溶剂pH值：浸出、稳定性。,影响浸出的因素,（3）浸出时间浸出时间,浸出量(扩散平衡)（4）浸出温度:微沸温度，溶解,扩散，浸出；蛋白质凝固、酶破坏，制剂稳定性热敏感药材,温度。,影响浸出的因素,(5)浓度梯度：浓度梯度，浸出速度。(6)操作压力：组织坚实的药材，压力，润湿，浸出(7)药材与溶剂的相对运动:渗漉(8)新技术的应用:超声波,四、浸出方法,煎煮法浸渍法渗漉法水蒸汽蒸馏法,1、煎煮法：药材加水煮沸，去渣取汁,药材适当粉碎加水浸泡微沸一定时间分离煎煮液,药材煎煮2-3次过滤煎煮液浓缩至规定浓度制成各种制剂,1、煎煮法,适用范围有效成分溶于水对湿、热稳定杂质多易霉变,2、浸渍法,药材用适当溶剂在常温、温热条件下浸泡，浸渍出有效成分。常温浸渍法(冷浸法)，加热浸渍法，多次浸渍法(重浸渍法)。,2、浸渍法,加盖、搅拌、3-5天、滤过粘性、新鲜、挥发性药材无须浓缩、时间长、效率差（贵重、含量低）,浸出工艺、设备,单级浸出工艺：溶剂一次加入，多级浸出工艺：溶剂分次加入，连续逆流浸出工艺：,浸出效率高浸出液浓度高浸出速度快,3、渗漉法,操作流程：药材粉碎润湿装于渗漉器浸渍渗漉滤过渗漉液浓缩至规定浓度。动态浸出：在渗漉器上部连续添加浸出溶剂，自下部收集浸出液。,3、渗漉法,浓度梯度大，浸出效果好溶剂用量少贵重、含量低的药材慢速浸出：1-3ml/min，快速：3-5ml/min。,4、回流法,操作流程：药材粉碎浸泡润湿回流回收溶剂浓缩提取液。挥发性溶剂，乙醇、乙醚、氯仿等反复套用溶剂，适用范围：挥发性、不溶于水的,五、浸出液的蒸发,蒸发：浓度低浸出液加热除去部分溶剂溶液浓度。减少破坏：淡浸出液浓浸出液，沸腾蒸发，自然蒸发，,五、浸出液蒸发的影响因素：,（1）液面上蒸汽的浓度:吹散蒸汽、减压蒸发。（2）液体蒸发面的面积:正比（3）液体表面上的压力:反比，减压蒸发,五、浸出液蒸发的影响因素：,（4）传热温度差热源、溶液的温度差20。（5）液面结膜：搅拌（6）传热系数：减少热阻，不凝性气体、污垢层。,五、浸出液蒸发的影响因素：,（7）液体的静压力：加大液面、沸腾蒸发（8）沸点升高：浓度，蒸发，搅拌、加稀溶液,浸出液的蒸发,常用蒸发设备,常用蒸发减压蒸发薄膜蒸发,浸出液的蒸发,1、常用蒸发蒸发速度慢，适合耐热成分。2、减压蒸发移去蒸气，降低沸点，提高温度差，蒸发温度低、速度快，浓缩效率高，适用于不耐热成分。,浸出液的蒸发,薄膜蒸发使浸出液形成薄膜后进行蒸发。热传播快、均匀，药液受热时间短不受液体静压和过热影响，可在常压或减压下进行浓缩效率高，适用于热敏性成分。,六、浸出液的干燥（158页）,1、干燥的原理：传热过程+传质过程同时进行,热空气（热）温差,湿物料（水）分压差0,2、物料中含水量的表示方法（干燥）,湿基含水量=湿物料中水分的质量/湿物料总质量干基含水量=湿物料中水分的质量/绝干物料质量,3、物料中水分的性质（干燥）,平衡水分：干燥除不去的水分自由水分：空气的相对湿度内加法内外加法溶出速度：内外加法内加法外加法,硬脂酸镁滑石粉氢化植物油微粉硅胶PEGSDS,5.润滑剂、助流剂及抗粘剂：减少颗粒与颗粒、药品与模孔、模壁间的摩擦力,三、片剂的制备工艺,粉末药物直接压片结晶药物直接压片湿法制粒压片干法制粒压片重压法滚压法空白颗粒压片,直接压片,制粒压片,片剂生产工艺流程,原辅料,过筛,包装,分装,压片,总混,整粒,干压制粒,干混,配料,粉碎,流化制粒,粘合剂,包衣,包装材料,湿法制粒,粘合剂,干燥,润滑剂崩解剂,内包装材料,1.制颗粒,目的：改善粉末的流动性，减少片中差异减少松片、顶裂的现象减少各成分因密度不同的分层现象减少粉尘、粘冲、粘模现象1）制软材：干湿度凭经验“握之成团、捏之即碎”2）制湿颗粒：软材过筛3）干燥：5060，含水量13%4）整粒,第十一章软膏剂、眼膏剂和凝胶剂,第一节软膏剂,软膏剂（Ointments）系指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。软膏剂的类型按分散系统可分为三类，即溶液型、混悬型和乳剂型。糊剂是指含25以上固体药物的外用半固体制剂，稠度大于软膏，遇体温软化，所含大量固体多为吸水性粉末。,软膏剂的质量要求应均匀、细腻，涂在皮肤上无粗糙感。有适当的粘稠性，易涂布于皮肤或粘膜等部位。性质稳定，无酸败、变质等现象。无刺激性、过敏性及其它不良反应。用于创面的软膏剂还应无菌。,软膏剂的基质,理想软膏剂基质应该是：性质稳定，与主药和其它基质混合不发生配伍变化，长期贮存不变质。无刺激性和过敏性稠度适宜，容易涂布具有一定吸水性，能吸收伤口分泌物。具有良好的释药性。易于清洗，不污染皮肤和衣物等。,（一）油脂性基质,一大类强疏水性物基质的特点：润滑、无刺激性，涂于皮肤上能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对皮肤有保护、软化作用，不易长菌，适用于表皮增厚、角化、被裂等慢性皮损和某些感染性皮肤病的早期。但是由于其油腻性及疏水性大，造成药物释放性能差，不易用水洗涤等缺点，故不适用于有渗出液的皮肤损伤，主要用于遇水不稳定的药物，一般不单独使用。,1烃类系从石油蒸馏后得到的多种高级烃的混合物，其中大部分属于饱和烃。1）凡士林又称软石蜡本品性质稳定，无臭味，无毒、无刺激性，不会酸败，能与多种药物配伍，特别适用于遇水不稳定的药物，如抗生素类。可单独用作基质。不适宜急性而且有多量渗出液的患处。若在凡士林中加入适量的羊毛脂、胆固醇或鲸蜡醇等可制成WO型乳剂基质，增加其吸水性能。2）固体石蜡为各种固体饱和烃的混合物，用于调节软膏的稠度。3）液状石蜡为各种液体烃的混合物，主要用于调节软膏稠度，在油脂性基质或WO型软膏中用以研磨药物粉末以利于与基质混合。,2油脂类多来源于动、植物的高级脂肪酸甘油酯及其混合物。3类脂类系由高级脂肪酸和高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，具有一定的吸水性，多与其它油脂性基质合用。1）羊毛脂一般是指无水羊毛脂，吸水性强，可吸收约2倍其重量的水分，形成WO型乳剂基质。常与凡士林合用，并可改善凡士林的吸水性与穿透性。含30水分的羊毛脂称为含水羊毛脂。2）蜂蜡与鲸蜡蜂蜡主要成分为棕榈酸蜂蜡醇酯，并含少量的游离醇及游离酸。鲸蜡主要成分为棕榈酸鲸蜡醇及少量游离醇类。蜂蜡和鲸蜡均为弱的WO型乳化剂，在OW型乳剂基质中起增加稳定性与调节稠度的作用。,4硅酮俗称硅油或二甲基硅油，系有机硅氧化物的聚合物，不妨碍皮肤的正常功能，不污染衣物，为较理想的疏水性基质。本品常与其它油脂性基质合用制成防护性软膏，用于防止水性物质如酸、碱液等对皮肤的刺激或腐蚀，也可制成乳剂型基质应用。本品对眼睛有刺激性，不宜做眼膏基质。,（二）乳剂型基质,乳剂型基质分为W/O型和O/W型两类。W/O型乳剂基质被称为“冷霜”。O/W型乳剂基质被称为“雪花膏”。一般乳剂型基质特别是O/W型乳剂基质软膏中药物的释放和透皮吸收较快，但是，当O/W型基质用于分泌物较多的皮肤病，如湿润性湿疹时，其所吸收的分泌物可重新进入皮肤而使炎症恶化。通常乳剂型基质适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮肤损伤和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水庖及脓庖症。,由于O/W型基质常需加入防腐剂，保湿剂（甘油、丙二醇、山梨醇等）。遇水不稳定的药物如金霉素、四环素等不宜用乳剂型基质制备软膏。乳剂型基质常用的油相：硬脂酸、蜂蜡、石蜡、高级脂肪酸，可加入液状石蜡、凡士林或植物油调节稠度。,乳剂型基质常用的乳化剂和稳定剂（1）肥皂类一价皂系用钠、钾、铵的氢氧化物及硼酸盐、碳酸盐或三乙醇胺等有机碱与脂肪酸（硬脂酸或油酸）作用生成的一价新生皂，为O/W型乳化剂，与水相、油相混合形成O/W型乳剂基质。硬脂酸是最常用的脂肪酸，其中的一部分与碱发生反应生成肥皂，未皂化的硬脂酸作为油相被乳化成分散相，并可增加基质的稠度。涂于皮肤上，在水分蒸发后留有一层硬脂酸膜起保护作用。此类基质易被酸、碱、钙、镁、铝等离子或电解质破坏，不宜与酸性或强碱性药物配伍。一价皂为阴离子型表面活性剂，忌与阳离子型表面活性剂及阳离子药物等配伍，如醋酸洗必泰、硫酸庆大霉素等。多价皂多价的金属皂是W/O型乳化剂，如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝等。,（2）高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类高级脂肪醇常用的有十六醇（鲸蜡醇）及十八醇（硬脂醇），为弱的W/O型乳化剂，均不溶于水，但有一定的吸水能力，与油脂性基质如凡士林混合后，可增加凡士林的吸水性，吸水后形成W/O型乳剂基质。十六醇及十八醇用于O/W型基质的油相中也可增加乳剂的稳定性和稠度。脂肪醇硫酸酯类常用的有十二醇硫酸酯钠，又名月桂醇硫酸钠，系阴离子型表面活性剂，为优良的O/W型乳化剂。能与肥皂、碱类、钙、镁离子配伍，但与阳离子表面活性剂及阳离子药物如盐酸本海拉明、盐酸普鲁卡因等配伍后，基质即被破坏。常用的辅助乳化剂有十六醇及十八醇等。,（3）多元醇酯类硬脂酸甘油酯本品为单、双硬脂酸酯的混合物，是一种乳化能力较弱的W/O型基质的乳化剂，与一价皂或月桂醇硫酸钠等较强的O/W型乳化剂合用时，可增加乳剂型基质的稳定性。脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类商品名称为司盘与吐温类，均为非离子型表面活性剂，对粘膜、皮肤的刺激性小，并能与酸性药物或电介质配伍。司盘为W/O型乳化剂，吐温为O/W型乳化剂。吐温类与碱、金属盐类、酚类及鞣酸均有配伍变化；吐温还可以降低某些防腐剂的活性，如对羟基苯甲酸酯类、洁尔灭类、苯甲酸类，但可适当增加防腐剂的用量予以克服。,（4）聚氧乙烯醚类常用的有平平加O和乳化剂OP，前者为脂肪醇聚氧乙烯醚类，后者为烷基酚聚氧乙烯醚类。二者均是非离子型表面活性剂，属O/W型乳化剂，单独使用不能制成稳定的乳剂型基质，常与其它乳化剂或辅助乳化剂配合使用。二者均不宜与酚羟基的药物配伍。,（三）水溶性基质,优点是释放药物较快，无油腻性，易涂展，对皮肤及粘膜无刺激性，能与水溶液混合并吸收组织渗出液，多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除；也常用作腔道粘膜或防油保护性软膏的基质。缺点是润滑性较差。本类基质中须加保湿剂及防腐剂。1甘油明胶系由甘油（1030）、明胶（13）加水至100，加热制成的。2纤维素衍生物类常用甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMCNa）等。CMCNa是阴离子型化合物，遇酸、多价金属离子及阳离子型药物均可形成沉淀，应予以避免。3聚乙二醇（PEG）类做软膏基质时常将高分子量与低分子量配合使用，此类基质易溶于水，能与渗出液混合并易洗除，化学性质稳定也不易酸败。但由于其较强的吸水性，用于皮肤常有刺激感，久用可引起皮肤脱水产生干燥感，并能减低酚类防腐剂的活性，使用时应予以注意。,软膏剂的制备,软膏剂的制备方法分为三种：研和法、熔和法和乳化法。溶液型或混悬型软膏采用研和法和熔和法，乳剂型软膏剂采用乳化法。,1研和法主要用于半固体油脂性基质的软膏制备。此法适用于小量软膏的制备。混入基质中的药物常是不溶于基质的。方法是先取药物与部分基质或适宜液体研磨成细腻糊状，再递加其余基质研匀，直到制成的软膏涂于皮肤上无颗粒感。2熔和法主要用于由熔点较高的组分组成、常温下不能均匀混合的软膏基质。此法适用于大量软膏的制备。方法是先将熔点最高的基质加热熔化，然后将其余基质依熔点高低顺序逐一加入，待全部基质熔化后，再加入药物（能溶者），搅匀并至冷凝。含不溶性药物粉末的软膏经一般搅拌、混合后尚难制成均匀细腻的产品，可通过研磨机进一步研磨使之细腻均匀。,3乳化法是专门用于制备乳剂型基质软膏剂的方法。将处方中油脂性和油溶性组分一并加热熔化，作为油相，保持油相温度在80左右；另将水溶性组分溶于水，并加热至与油相相同温度，或略高于油相温度，油、水两相混合，不断搅拌，直至乳化完成并冷凝。乳化法中油、水两相的混合方法：两相同时掺和，适用于连续的或大批量的操作。分散相加到连续相中，适用于含小体积分散相的乳剂系统。连续相加到分散相中，适用于多数乳剂系统，在混合过程中可引起乳剂的转型，从而产生更为细小的分散相粒子。,软膏剂的质合评价及包装贮存,（一）质量检查项目和方法1粒度不得检出大于180m的粒子。2装量照最低装量检查法检查，应符合规定。3.微生物限度照微生物限度检查法检查，应符合规定。4无菌除另有规定外，软膏剂用于大面积烧伤及严重损伤的皮肤时，照无菌检查法项下的方法检查，应符合规定。,5主药含量6物理性质1）熔点一般软膏以接近凡士林的熔点为宜。2）粘度与稠度属牛顿流体的液体石蜡、硅油，测定其粘度可控制质量。软膏剂多属非牛顿流体，除粘度外，常需测定稠度，可用插度计测定，插度计插入样品以0.1mm的深度为一单位，称为插入度。一般稠度大的样品插入度小，稠度小的样品插入度大。例如凡土林的插人度在0时不得小于100，在37时不得大于300；O/W型乳剂基质的插入度(25）多在200300之间较适宜。3）酸碱度一般控制在pH4.48.3。4）物理外观色泽均匀一致，质地细腻，无粗糙感，无污物。,7刺激性考察软膏对皮肤、粘膜有无刺激性或致敏作用。8.稳定性可采用加速试验法，将软膏均匀装入密闭容器中填满，分别置恒温箱(391）、室温（253）及冰箱（52）中至少贮存l3个月，检查其稠度、酸碱度、形状、均匀性、霉败等现象及药物含量的改变等。乳膏剂应进行耐热、耐寒试验，将供试品分别置于55恒温6小时及-15放置24小时，应无油水分离。一般W/O型乳剂基质耐热性差，油水易分层，O/W型乳剂基质耐寒性差，质地易变粗。,9药物释放、穿透及吸收的测定方法1）体外试验法有离体皮肤法、半透膜扩散法、凝胶扩散法和微生物扩散法等。2）体内试验法将软膏涂于人体或动物的皮肤上，经一定时间后进行测定。,（二）软膏剂的包装贮存1包装材料与方法大量生产均采用软膏管包装，常用有锡管、铝管或塑料管等。2贮存包装好的软膏剂一般在常温下避光、密闭条件贮存，温度不宜过高或过低，以免基质分层或药物降解而影响均匀性和疗效。,第二节眼膏剂与凝胶剂,一、眼膏剂眼膏剂（Eyeointments）系指药物与适宜基质制成的专供眼用的灭菌软膏剂。特点：与滴眼剂相比，具有疗效持久、能减轻眼睑对眼球的摩擦等。也可用于对水不稳定的药物。常用基质：黄凡土林、液状石蜡和羊毛脂的混合物，其用量比例为8：1：1。,眼膏剂的制备制备方法与软膏剂基本相同，但必须在清洁、灭菌的环境下进行，严防微生物的污染。基质应融化后滤过，并经150灭菌至少1小时。所用容器与包装材料均应严格灭菌，避免染菌而导致眼睛感染。眼膏剂中所用的药物，能溶于基质或基质组分者可制成溶液型眼膏剂；不溶性药物应先研成极细粉末，并通过九号筛，将药粉与少量基质或液状石蜡研成糊状，再与基质混合制成混悬型眼膏剂。,二、凝胶剂凝胶剂系指药物与适宜的辅料制成的均一、混悬的稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂有单相分散系统和双相分散系统。局部应用的凝胶剂系单项分散系统，又分为水性凝胶剂和油性凝胶剂。,常用基质水性凝胶剂的基质一般由西黄是芪胶、明胶、淀粉、纤维素衍生物、聚羧乙烯和海藻酸钠等加水、甘油或丙二醇等制成；油性凝胶剂的基质常由液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。水性凝胶剂：常用的有卡波姆、海藻酸钠和纤维素衍生物等。大多在水中溶胀成水凝胶而不溶解。本类基质制成的凝胶剂一般具有易涂展、洗除，无油腻感，能吸收组织渗出液，不妨碍皮肤正常功能，稠度小而利于药物释放等特点，缺点是润滑作用差，易失水和霉变，常需添加保湿剂和防腐剂。,1卡波姆系由丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物，商品名为卡波普。本品是一种引湿性很强的白色松散粉末。可以在水中迅速溶胀，但不溶解。当用碱中和时，随大分子的不断溶解，粘度逐渐上升，在低浓度时形成澄明溶液，浓度较大时形成半透明的凝胶，本品制成的基质无油腻感，使用润滑舒适，特别适宜于治疗脂溢性皮肤病。2纤维素衍生物某些纤维素衍生物可在水中溶胀或溶解为胶性物，调节适宜的稠度可形成水溶性软膏基质。常用的品种有甲基纤维素（MC）和羧甲基纤维素钠(CMCNa)，两者常用的浓度为26。,水凝胶剂的制备药物溶于水者先溶于部分水或甘油中，必要时加热，其余处方成分按基质配制方法制成水凝胶基质，再与药物溶液混合加水至足量即得。药物不溶于水者，可先用少量水或甘油研细，分散，再混入基质中搅匀即得。,质量检查与包装贮存按最低装量检查法和微生物限度检查法对凝胶剂进行装量和微生物检查，应符合规定。凝胶剂的贮藏应符合下述规定：混悬凝胶剂中胶粒应分散均匀，不应下沉结块并应在标签上注明“用前摇匀”。局部用凝胶剂应均匀、细腻，无块粒，在常温下保持胶状，不干涸或液化。除另有规定外，凝胶剂应置于避光密闭容器中，于25以下的阴凉处贮存，应防止结冰。,第十五章生物药剂学,一、概述,生物药剂学的概念剂型因素生物因素生物膜的功能药物的跨膜转运生物膜的概念（液晶流动镶嵌模式）,药物通过生物膜的转运机理被动扩散特点：高浓度到低浓度，不需要载体，不耗能，无部位特异性、无饱和现象、无竞争抑制作用，是主要的药物吸收方式；符合Fick第一定律主动转运特点：逆浓度梯度，需要消耗能量（ATP提供），有饱和现象，有竞争现象，受代谢抑制剂影响，有结构特异性，有部位特异性；符合米氏方程,促进扩散又称中介转运或易化扩散特点：高浓度到低浓度，载体参与、有饱和现象，有结构特异性，有竞争性抑制符合米氏方程胞饮作用细胞膜主动变形，将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外对蛋白质和多肽的吸收非常重要，有一定的部位特异性,二、药物的胃肠道吸收及其影响因素,（一）药物在胃肠道的吸收胃肠道的组成及结构特点小肠是药物吸收的主要部位,（二）影响药物在胃肠道吸收的生理因素,1.胃肠液成分与性质对吸收的影响pH：胃13；十二指肠45；空肠和回肠67；大肠78酶的作用胃黏膜表面的多糖-蛋白复合体胆汁中的胆酸盐,2.胃排空对吸收的影响胃排空速率影响胃排空速率的因素胃排空速率对药物吸收的影响3.胃肠道蠕动对吸收的影响胃蠕动，将药物与食物充分混合，与胃黏膜接触肠蠕动，药物与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收黏膜的接触，有利于药物的吸收,4.循环系统对吸收的影响首过作用血流量可影响胃的吸收速度，对小肠影响不明显淋巴循环5.食物对吸收的影响食物可减慢胃排空，延迟固体制剂的崩解与溶出，妨碍药物向胃肠壁扩散食物中的脂肪可促进胆汁分泌,（三）影响药物在胃肠道吸收的剂型因素,1.药物的解离度、脂溶性等理化性质对吸收的影响pH分配假说Henderson-Hasselbalch缓冲方程两性药物在等电点的pH时吸收最好2.药物的溶出速度对吸收的影响药物的吸收速度受药物在体内的溶出速度所支配Noyes-Whitney扩散理论,粒子大小对药物溶出速度的影响多晶型对药物溶出速度的影响多晶型引起晶型转变的外界条件亚稳定型的稳定化溶剂化物对药物溶出速度的影响有机溶剂化物无水物水合物成盐对药物溶出速度的影响3.药物在胃肠道中的稳定性对吸收的影响改变给药途径，小肠吸收，前体药物,药物的具体剂型、给药途径对吸收的影响口服剂型吸收顺序：水溶液混悬液散剂胶囊剂片剂包衣片剂溶液型制剂乳剂混悬剂散剂胶囊剂片剂,三、药物的非胃肠道吸收,注射部位吸收一般吸收速度快，生物利用度较高注射部位血流对吸收影响较大注射剂中药物释放是吸收的限速因素肺部吸收速效、无首过效应主要是被动扩散药物粒子大小对到达部位有影响,鼻黏膜吸收优点口腔黏膜吸收颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收被动扩散吸收促进剂阴道黏膜吸收直肠、眼部、透皮吸收,四、药物的分布、代谢和排泄,（一）药物的分布表观分布容积下限：0.041L/kg，没有上限影响分布的因素体液循环速度与血管透过性的影响血浆蛋白结合组织结合与蓄积淋巴系统转运血脑屏障与胎盘屏障,（二）药物的代谢药物代谢的两个阶段代谢的主要部位酶（微粒体酶系和非微粒体酶系）（三）药物的排泄肾脏排泄肾小球的滤过肾小管的重吸收肾小管的分泌胆汁排泄,谢谢！再见！,第十章栓剂,一、栓剂的概念、特点和质量要求二、栓剂基质三、影响栓剂中药物吸收的因素四、栓剂的制备五、栓剂的质量评价及包装贮存,一、栓剂的概念、特点和质量要求,栓剂（Suppository）系指药物与适宜基质制成的具有一定形状的供人体腔道内给药的固体制剂。,栓剂的特点1）局部作用通常将润滑剂、收敛剂、局部麻醉剂、甾体、激素以及抗菌药物制成栓剂，可在局部起通便、止痛、止痒、抗菌消炎等作用。2）全身作用栓剂的全身作用主要是通过直肠给药，并吸收进入血循环而达到治疗作用。直肠吸收途径：一是不通过门肝系统。塞入距肛门2cm处，药物经中下直肠静脉进入下腔静脉，绕过肝脏直接进入血循环。二是通过门肝系统。塞入距肛门6cm处，药物经上直肠静脉入门静脉，经肝脏代谢后，再进入血循环。第三条是药物经直肠部膜进入淋巴系统，其吸收情况类似于经血液的吸收。,全身作用栓剂的特点：药物不受胃肠pH或酶的破坏而失去活性。对胃有刺激的药物可用直肠给药。用药方法得当，可以避免肝脏的首过效应。直肠吸收比口服干扰因素少。对不能或者不愿吞服药物的成人或小儿患者用此法给药较方便。给药不如口服方便。,栓剂的质量要求药物与基质应混合均匀，栓剂外形应完整光滑，无刺激性。塞入腔道后，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用。有适宜的硬度，以免在包装、储存或使用时变形。,二、栓剂基质,理想基质的要求：室温时有适宜的硬度与韧性，塞入腔道时不变形或碎裂。在体温时易软化、熔化或溶解。与药物混合后不起反应，亦不防碍主药的作用与含量测定。对粘膜无刺激性、无毒性、无过敏性，欲产生局部作用的栓剂，基质释药应缓慢而持久；欲起全身作用者，则要求引入腔道后能迅速释药。基质本身稳定，在储藏过程中不发生理化性质的变化，不易生霉变质等。具有润湿或乳化的性质。水值较高，即能容纳较多的水。适用于热熔法和冷压法制备栓剂，且易于脱模。油性基质的酸价应在0.2以下，皂化价应在200245之间，碘价低于7，熔点与凝固点之差要小。重点关注以下项目：来源及化学组成；熔点；固化点；皂化价；酸价；碘价；水值。,（一）油脂性基质,1可可豆脂常温下为黄白色固体，可塑性好，无刺激性。熔点为3035，加热至25时开始软化，在体温下可迅速融化。本品化学组成为脂肪酸甘油酯，主要为硬脂酸酯、棕榈酸酯和油酸酯的混合物，还含有少量的不饱和酸酯。含10以下羊毛脂时其可塑性增加。但有些药物如挥发油、樟脑、薄荷油、酚以及水合氯醛等可使可可豆脂熔点显著降低甚至液化，可加入36的蜂蜡或20鲸蜡以提高其熔点。与可可豆脂类似的天然油性基质还有香果脂和乌柏脂,2半合成脂肪酸甘油酯系由天然植物油经水解、分馏所得C12C18游离脂肪酸，部分氢化后再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合物。1）椰油酯系由椰油加硬脂酸再与甘油酯化而成。本品为白色块状物，具有油脂臭，不溶于水，熔点35.737.9，凝固点30.632.6。2）山苍子油酯亦称为混合脂肪酸酯，是由山苍子油水解、分离得月桂酸再加硬脂酸与甘油经酯化而得，为三酯、二酯、一酯的混合物，三种酯混合的比例不同，成品的熔点也不同，规格有34型（3335）、36型（3537）、38型（3739）、40型（3941）等，其中36型、38型最常用。本品为黄色或乳白色块状物，具有油脂臭，几乎不溶于水或乙醇。3）棕榈酸酯系由棕榈酸油加硬脂酸与甘油酯化而成，酸价和碘价低，为较好的半合成脂肪酸酯。,3合成脂肪酸酯硬脂酸丙二醇酯系由硬脂酸与1，2一丙二醇酯化而成，是丙二醇单酯与双酯的混合物，为乳白色或微黄色蜡状固体，熔点3638。,（二）水溶性基质,1甘油明胶系用明胶、甘油、水三者按一定比例在水浴上加热溶合，蒸去大部分水，放冷后凝固而成。甘油明胶多用作阴道栓剂基质，在局部起作用。其优点是有弹性、不易折断，且在体温下不熔化，但塞入腔道后能软化并缓慢地溶于分泌液中，使药效缓和而持久。通常以水:明胶:甘油=10:20:70为宜。,2聚乙二醇类（PEG）分子量为200、400及600者为无色透明液体；1000者为软蜡状，熔点为3840；4000以上者为固体，4000者熔点为4048，6000者为49。本品对直肠粘膜有刺激作用，为避免其刺激性，可加入约20的水，或在塞入腔道前先用水润湿，亦可在栓剂表面涂一层鲸蜡醇或硬脂醇薄膜。本品吸湿性较强，受潮容易变形。聚乙二醇基质不能与银盐、鞣酸、氨替比林、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。水杨酸能使聚乙二醇软化，乙酰水杨酸能与聚乙二醇生成复合物，巴比妥钠等许多药物可从聚乙二醇中析出结晶。,3非离子型表面活性剂类1）吐温一61系聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯，为淡琥珀色可塑性固体，熔点为3539，有润滑性。2）聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类系聚乙二醇的单硬脂酸酯和双硬脂酸酯的混合物，商品代号“S40”。本品呈白色至徽黄色蜡状固体，熔点为3945，可溶于水、乙醇、丙醇等，不溶于液体石蜡。3）泊洛沙姆（Poloxamer）系聚氧乙烯、聚氧丙烯的聚合物，商品名为普朗尼克（Pluronic）。本品易溶于水。较常用的型号为188型，熔点为52。,三、影响栓剂中药物吸收的因素,局部作用的栓剂，药物通常不需要吸收或应尽量减少吸收，而用于产生全身作用的栓剂，药物则需要通过直肠吸收而发挥作用。,影响因素一）生理因素用药部位直肠的解剖生理特性或状态影响对药物的吸收。距肛门2cm处，则5075的药物不经门肝系统，可避免首过作用；若塞入距肛门处6cm处，则大部分药物进入门肝系统。直肠的pH值对药物的吸收速度起重要作用，通常直肠液pH值约7.4，无缓冲能力。因此，药物进入直肠后，直肠内的pH值将由被溶解的药物所决定。若直肠无粪便存在，则有利于药物扩散及与吸收表面的接触，能得到理想的效果。另外，栓剂在直肠保留的时间与吸收也有很大关系，保留时间越长，吸收越完全。腹泻、直肠脱水者一般不宜使用直肠栓剂。,二）药物的理化性质1溶解度一般水溶性大的药物易于溶解于体液中，可增加药物与吸收部位的接触面，从而增加吸收。对于脂溶性药物，其油水分配系数越