有机酸血症的诊断与治疗(中山六院)ppt课件

.,谢谢,新生儿有机酸血症的诊断与治疗中山大学附属六医院新生儿科中山大学遗传代谢病检测中心肖昕,.,主要内容,1,2,有机酸血症的诊断,3,有机酸血症的分类,4,有机酸血症的治疗,5,甲基丙二酸血症,1,IMD及其有机酸血症概述,.,IMD/IEM？,一切细胞、组织、器官和机体的生存与功能维持都必须依赖不断进行的物质代谢，而代谢的每一步骤都有由多肽/蛋白组成的相应酶、受体、载体、膜泵等参与。当编码多肽/蛋白的基因发生突变，不能合成或合成了无活性的产物时，就会导致相关代谢途径不能正常运转，造成具有不同临床表现的代谢异常，即遗传代谢病（inheritedmetabolicdisorders，IMD）或先天性代谢异常（inbornerrorsofmetabolism,IEM）,.,新生儿IMD/IEM,半数以上在新生儿时期发病：发病年龄越早，发病后常呈进行性加重；多为危重症，是NICU新生儿死亡的重要原因之一。早期诊断、早期治疗对患儿预后意义重大，其中部分疾病治疗效果满意，可降低患儿致残率和死亡率。随着GC-MS和MS-MS技术的应用，早期诊断IMD/IEM成为可能。,.,IMD/IEM分类,按生化物质分类（1）氨基酸：PKU、同型半胱氨酸血症、酪氨酸血症、枫糖尿症碳水化合物：半乳糖血症、果糖不耐受症、糖原累积症有机酸：MMA、丙酸血症、异戊酸血症尿素：OTC、瓜氨酸血症蛋白质：家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症、转铁蛋白缺乏症脂质：高雪氏病、尼曼-匹克氏病、Fabry病,.,IMD/IEM分类,按生化物质分类（2）金属离子：肝豆状核变性、Menkes病激素：先天性甲低、先天性肾上腺皮质增生症溶酶体病：粘多糖病、神经鞘脂病、脑神经节苷脂病过氧化小体病：肾上腺脑白质营养不良、Zellweger氏病线粒体病：线粒体脑肌病、亚急性坏死性脑脊髓病,.,IMD/IEM的发病机制,前体物质或异常代谢产物蓄积,能量代谢异常,重要代谢产物缺乏,代谢物大量蓄积,CNS等组织、器官中毒性损伤,能量代谢异常，脑、心、肝、肾等功能障碍,某些具有生物活性代谢物质缺乏，体内代谢紊乱,.,主要内容,1,2,有机酸血症的诊断,3,有机酸血症的分类,4,有机酸血症的治疗,5,甲基丙二酸血症,1,IMD及其有机酸血症概述,.,有机酸及有机酸血症/尿症,有机酸（organicacids）：氨基酸、脂肪、糖代谢过程中所产生的中间产物，即羧基酸(R-COOH)。有机酸为强酸，氨基酸未包括在内。有机酸血症/尿症（organicacidemia/aciduria）：由于某种酶缺乏，导致相关羧基酸及其代谢产物在体内的蓄积。根据首例确诊时所用标本为血或尿决定其命名为有机酸血症或尿症。有机酸血症可导致肝、肾脏负担加重，对机体产生不良影响甚至致死。,.,有机酸及有机酸血症,1954年，Menkes应用层析法诊断1例枫糖尿症；1961年，Childe等报道首例酮性高氨酸血症；1966年，Tanaka运用GC-MS证实首例异戊酸血症；迄今为止，已陆续发现了40多种有机酸血（尿）症；单个疾病发病率低，但整体发病率较高（1/2000以上）。,.,种类：氨基酸代谢障碍（1）,支链氨基酸MMA/丙酸血症异戊酸血症枫糖尿症羟甲基戊酸血症-酮硫解酶缺乏症甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症,.,种类：氨基酸代谢障碍（2）,芳香族氨基酸黑酸尿症赖氨酸-色氨酸戊二酸血症型2-酮脂酸尿症黄尿酸尿症,.,种类：糖、脂肪代谢障碍（3）,Canavan病D-2-羟基戊二酸尿症L-2-羟基戊二酸尿症4-羟丁酸尿症高草酸尿症型,.,种类：其他（4）,丙酮酸丙酮酸脱氢酶缺乏丙酮酸羧化酶缺乏三羧酸循环延胡索酸酶缺乏症酮体-酮硫解酶缺乏症乙酰酰基辅酶A硫解酶缺乏症GSH循环氧合脯氨酸酶缺乏症谷胱甘肽合成酶缺乏甘油酸甘油酸尿症、甘油酸不耐症,.,主要内容,1,2,有机酸血症的诊断,3,有机酸血症的分类,4,有机酸血症的治疗,5,甲基丙二酸血症,1,IMD及其有机酸血症概述,.,有机酸血症的临床特征,抽搐、昏迷、肌张力改变,代谢性酸中毒阴离子间隙高,出现尿酮特殊气味,呼吸深大血液改变,顽固性呕吐严重低血糖,高氨血症肝功损害,有机酸血症,.,根据病史临床特点，依靠常规检查结果，分步骤选择特殊检查,常规生化检测,病史、体征等临床表现,特殊生化检测,氨基酸分析、有机酸分析、酰基肉碱比值,尿液分析、血气分析血糖、血氨、血乳酸,有机酸血症的诊断,.,有机酸血症的诊断步骤,.,有机酸血症的临床疑似,临床表现急性起病：生后不久出现拒食、呕吐、反应低下、惊厥、昏迷、肌张力改变等。慢性起病：体重不增、发育迟缓或倒退、酮症酸中毒间断发作（呕吐、抽搐、昏迷和低血糖）等。常规生化：代谢性酸中毒伴AG增高、高氨血症、血液系统改变（血白细胞及血小板下降、贫血）、尿酮体增加等。,.,有机酸血症的生化诊断,尿液有机酸分析气相色谱-质谱联用分析（GC-MS）血液酯酰肉碱谱分析液相串联质谱分析（MS-MS),.,极高的分析效率和广泛的筛查范围GC-MS能在十几分钟内完成检测，分析出250种代谢物，检测诊断出超过100种IMD，MS-MS能确诊50余种IMD。准确的检测结果对体内生化物质精确无误的分析，可重复性高。充裕的采样时间和极强的抗干扰能力婴儿出生后即可开始采样，饮食、补液、纠酸等因素对检测结果均无影响。,GC-MS和MS-MS,.,GC-MS,尿液/滤纸尿标本尿液代谢物谱分析定性/定量诊断,.,左手将滤纸片带红点端捏住，右手捏住对侧外端移动表面塑料膜使滤纸暴露出。,1,2,3,尿标本收集步骤,左手捏住塑料膜两端和滤纸左端，将暴露出来的滤纸部分在尿液中充分浸湿。,取出滤纸并使尿液不滴为止。,.,MS-MS,血液/滤纸血标本血液物质分析定性/定量诊断,血标本采集,.,中山大学遗传代谢病检测中心,广东省重点实验室、MILSINTERNATINALJAPAN合作实验室、欧洲IDM/IEM诊疗协作组认证实验室遗传代谢病的生化诊断（126种/GC-MS,52种/MS-MS）遗传代谢病酶学和基因分析（24种）遗传代谢病的治疗指导小儿营养代谢的评估,.,实验室人员及其设备,.,GC-MS检测报告,GC-MS检测报告1.36h内E-mail发送报告,48h内送达纸质报告；2.负责解释报告结果和提出治疗建议;3.中日双方实验室审核分析结果。,.,CompanyLogo,CompanyLogo,联系地址：广州市天河区员村二横路26号中山大学附属第六医院遗传代谢病检测中心电话联系人：方晓询医师：郝reehaotiger咨询专家：肖xiaoxin1049网站：,联系方式,.,有机酸血症的产前诊断,重要性：多数有机酸血症仍无特殊治疗方法，疗效欠佳，新生儿期死亡率高，存活者多有神经系统后遗症，成为社会和家庭负担。方法：羊水细胞培养及酶活性测定、羊水有机酸测定、胎儿绒毛组织基因分析。种类：枫糖尿症、MMA、丙酸血症、多种羧化酶缺陷症、戊二酸血症（I、II型）、丙酮酸羧化酶缺陷症。,.,鉴别诊断,脂肪酸氧化缺陷半乳糖血症糖原累积病高胰岛素血症,溶酶体储积症神经节苷酯储积症,支链有机酸尿症高乳酸血症,尿素循环障碍有机酸尿症,.,有机酸正常,代谢性酸中毒伴AG增高,乳酸正常,乳酸增高,有机酸异常,有机酸正常,有机酸血症,有机酸异常,丙酮酸正常或降低乳酸/丙酮酸增高,丙酮酸增高乳酸/丙酮酸正常,二羧酸尿症,脂肪酸氧化缺陷,甲基丙二酸血症丙酸血症多种羧化酶缺陷,低血糖症,血糖正常,丙酮酸羧化酶缺陷？,糖原累积病I型果糖1,6-二磷酸酶（糖异生作用途径）缺陷,丙酮酸羧化酶缺陷,缺氧,.,主要内容,1,2,有机酸血症的诊断,3,有机酸血症的分类,4,有机酸血症的治疗,5,甲基丙二酸血症,1,IMD及其有机酸血症概述,.,有机酸血症的治疗,目前对于多数有机酸血症仍无特殊治疗方法。通过特殊饮食、对症支持、维生素或辅酶等治疗，部分有机酸血症可得到有效控制。治疗原则：减少蓄积、补充需要、促进排泄。,.,有机酸血症的治疗,禁食与静脉营养、特殊饮食限制前驱物的摄入急性者：禁食1-2天，肠道外营养，给予葡萄糖静脉点滴，纠正低血糖，抑制氨基酸氧化；早期可加中性脂肪提供热量，48-72h后给予少量氨基（0.25g/kgd)。慢性者：强调低蛋白、高热量饮食，防止有机酸产生过多，降低高氨血症。特殊饮食，如MMA/丙酸血症限制异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸；异戊酸血症限制蛋白质；戊二酸血症I限制赖氨酸、色氨酸；枫糖尿症限制亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸。,.,有机酸血症的治疗,药物补充缺乏物质或辅酶,促进蓄积物的排泄MMA(维生素B12反应型)维生素B12（1-2mg/d，肌注)HCY(维生素B6反应型)维生素B6(100mg/d，静脉点滴)HCY(维生素B6不反应型)甜菜碱（1000-3000mg/d）异戊酸血症I型甘氨酸（250mg/kgd）+左旋肉碱（25-100-400mg/kgd）生物素酶/全羧化酶缺乏症生物素(10mg/d，po)、左旋肉碱枫糖尿症维生素B1(200mg/d，po),.,有机酸血症的紧急治疗原则,GC-MS、MS-MS分析可以确诊有机酸血症,但一般需2472小时才能完成。对拟似有机酸血症患儿，不要一味等待分析结果,应立即实施适当的干预，及时有效的干预可能是救命的。即使最终诊断可能排外有机酸血症，所谓“错误”的早期干预也不会酿成严重后果。,.,应去除有机酸中间代谢产物，若怀疑有机酸血症与蛋白质等摄入有关，应立即停止摄入（包括肠道内、外营养）。存在明显持续性酸中毒者，常规应用碳酸氢盐是不够的，应大剂量静脉给予；应用期间，动态监测酸碱状态并做出相应的调整。严重酸中毒的有机酸血症者，应考虑血液透析或CRRT。出现呼吸衰竭者，及早实施机械通气。,有机酸血症的紧急治疗（1）,.,怀疑为有机酸血症，应肌注维生素B121mg,以期证实B12敏感的MMA存在。多种羧化酶缺乏患儿对生物素敏感,应口服或鼻饲生物素10mg。有机酸血症常常伴发肉毒碱缺乏，疑诊患儿在等待结果期间应常规补充肉毒碱（100mg/kgd）。合并高氨血症的危重患儿血液透析或CRRT必须立即进行，没有必要等着那些饮食调整、药物治疗或其它辅助的治疗措施。,有机酸血症的紧急治疗（2）,.,主要内容,1,2,有机酸血症的诊断,3,有机酸血症的分类,4,有机酸血症的治疗,5,甲基丙二酸血症,1,IMD及其有机酸血症概述,.,MMA,-甲基丙二酸血症（Methylmalonicacidemia，MMA）是一种常见的有机酸血症,属常染色体隐性遗传；-确诊依靠GC/MS分析出尿甲基丙二酸和MS-MS检测出血酰基肉碱C2/C3变化,.,遗传性甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及其辅酶维生素12代谢缺陷，7种亚型-甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷：mut0,mut-钴胺素代谢障碍CblA、CblB、CblC、CblD、CblF非遗传性(后天性）维生素B12、叶酸缺乏症,MMA的分型,.,MMA的发病机制,蛋氨酸，缬氨酸苏氨酸，异亮氨酸,奇数链脂肪酸,胆固醇侧链,丙酰CoA,(L)甲基丙二酰CoA,琥珀酰CoA,Co2+ATP,丙酰CoA羧化酶,ADP+P,丙酸,(D)甲基丙二酰CoA,甲基丙二酰CoA消旋酶,甲基丙二酸,甲基丙二酰CoA变位酶,腺苷钴胺素,三羧酸循环,蛋氨酸，缬氨酸苏氨酸，异亮氨酸,.,MMA临床特点,Mut0型最重，半数于生后1周内发病。临床表现无特异性,容易漏诊和误诊。反应差、发作性呕吐、嗜睡、惊厥、肌张力异常等；急性期可见昏迷，呼吸暂停，严重时脑水肿，脑出血；AG增高的代酸、酮症（丙酮酸和草酰乙酸等）、-酮戊二酸、血氨、血乳酸增高等；可有肝、肾功能损害，可伴有同型半胱氨酸血症。,.,钴胺素代谢与MMA、HCY发生的关系,.,MMA的治疗,对伴有同型半胱氨酸血症患儿，治疗以维生素B12、甜菜碱和L-肉碱为主；对不伴有同型半胱氨酸血症患儿以限制天然蛋白质摄入，用去除蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸和异亮氨酸的特殊奶粉喂养，给予L-肉碱。维生素B12治疗有效型预后较好；维生素B12治疗无效型预后较差；,.,病例,男，38周，3150g，顺产出生，无围产期窒息史及胎膜早破史，母孕期健康。生后1周患儿一般情况可；第8天出现反应差，喂养困难，口周青紫，皮肤溃烂，第10天起出现抽搐，肌张力增高。常规实验室检查：外周血WBC总数及分类正常，大细胞低色素贫血，CRP稍高，PCT正常，血培养阴性。,.,病例,初步诊断：皮肤感染、CNS感染、巨幼细胞性贫血。给予对症支持、静滴抗生素、口服维生素B12、叶酸等治疗，效果欠佳，抽搐仍存，皮肤损害加重（图）。生后21天经尿MS-MS分析被诊断“MMA”，开始低蛋白饮食，补充特殊奶粉，左旋肉碱；病情