生物医学材料与生物体间的相互作用.ppt

四、生物医学材料引起的感染、钙化和肿瘤(Infection，canternandcalicationaccationcausedbybiomedicalmaterials )，是生物医学材料植入物对宿主人体的影响非常复杂的病理过程。 其中感染、钙化、肿瘤等现象的临床意义极为重要。 (1)感染、感染是植入材料在临床上最常见的主要并发症之一，约有1%10%的植入患者感染。 美国每年使用高分子材料感染超过85万例。 由于对植入物感染的机制尚不了解，植入物防治脓毒败血症的处理依靠临床经验。 表3-4几种移植后感染率的临床统计移植高分子替代物手术名称感染率(% )含抗生素骨水泥固定的全关节置换术14人工血管置换术16起搏器移植术12，1起搏器起搏器起搏器6，移植术中上皮和粘膜屏障的损伤，为微生物提供了进入血液循环和深部组织的途径由于在生产和移植过程中污染了无菌材料，微生物进入患者体内是不可避免的。 植入物本身强化组织感染的敏感性很强。 细菌和其他微生物进入体内组织的正常反应，具有巨噬细胞自由转移到感染部位和炎症细胞的作用。 移植材料通过限制巨噬细胞向感染组织的迁移来阻断抗感染生理过程，从植入物中释放出可溶性成分和表面介质之间的相互作用，可能干扰巨噬细胞的杀菌机制。 重要的是植入物周围的高密度纤维组织被膜形成后起到机械屏障的作用，阻止巨噬细胞向界面移动，细菌在植入物附近生存。 通过排除宿主的防御机制，植入部位的坏死组织浸入和扩散感染。 植入物由于不同微生物的吸附和炎症反应不同，引起感染的能力可能因植入物材料的化学性能而有很大差异。 形态也与感染有关，单纤维材料似乎比有孔或复合纤维材料具有更强的抗感染能力。 植入物在引起感染的过程中，补体与材料的相互作用是否起着作用还不清楚。 有发挥抑制作用的可能性，也有发挥加重作用的可能性。 例如，激活作用增强时，会产生更多的C2a和C5a，这些产物会增加多核细胞植入部位的浓度，抑制局部炎症反应。 (二)钙化、生物医学材料表面钙化常使材料丧失功能，导致移植失败。 生物体内发生的病理钙化有转移性钙化和营养失调性钙化两种。 由于转移性钙化组织中钙含量均正常，即不发生转移性钙化，血泵中形成的钙化是营养不良钙化。 钙化现象特别容易发生在移植者(宿主)年轻时，在儿童中发生率较高。 营养不良性钙化无论是小孩还是大人都可以。 根据钙化的形成因素，钙化可以分为两部分。 一是内源性钙化，二是外源性钙化。 内源性钙化是指材料本身因素引起的钙化。 外来性钙化是指材料以外的要因，例如血球等引起的钙化。 材料与血液接触，其表面堆积多种细胞，这些细胞堆积在这些区域，细胞死亡，局部pH值变化吸附钙，首先形成非晶磷酸钙盐，然后变成晶型磷酸钙，最后形成羟基磷灰石。 这是钙化的基本过程。 这个过程有很多影响因素。 例如，机械运动。 机械运动不仅是原发因素，而且只是继发因素，只是加速了材料表面的钙化过程，即在应力存在的地方发生了钙化。材料表面存在潜在缺陷会加速钙化的发生，如折叠和影响钙化，凝血也会加速钙化的发生。 人工血管中，纤维织物表面容易吸附细胞，因此容易钙化。 材料容易吸附细胞，如果吸附得厚，基底细胞供氧不足先坏死，引起钙化。 上述讨论的这些因素是加速钙化的因素，不是真正引起钙化的原因。 体液因素如钙、磷含量、成骨素、脂质和载脂蛋白水平也是加速钙化的原因。 抗血小板聚集药可以防止血小板聚集在材料和血液泵表面。 从这一点来看，这种药物对防止钙化一定有一定的作用。 人工心瓣常用的表面活性剂处理，效果好。 这可能是表面活性剂防止细胞附着在材料表面。 近年来，通过局部使用钙通道阻断剂，可以防止钙化。 但一般有助于防止内源性钙化，防止外源性钙化无效。 最后要注意的是，心血管系统和软组织植入材料无需矿化，但植入刺激的钙化有利于牙科、整形、上颌面和耳鼻咽喉的应用。 (三)肿瘤、生物医学材料的致癌性是应用中值得关注的问题。 在多年的临床试验和使用有用的人工器官中，尽管肿瘤发生的很少，但动物实验肿瘤的发生并不少见。 近期报道的病例金属矫正植入物和合成纤维人工血管周围发生肉瘤性损伤。 19年前胸膜外压迫结核肺腔的聚甲基丙烯酸酯球引起骨外软组织部位的软骨肉瘤，肌肉间注入铁的部位发生肿瘤，人工指关节中的硅扩散到腋淋巴结引起的恶性淋巴瘤已有报告。 单凭肿瘤与植入部位的关系无法证明发病的相关性。 植入物致癌通常较慢，75%以上发生于植入物15年后，且人体内肿瘤多具有较长的潜伏期。 分析了大量的临床和动物实验结果，初步揭示了一些问题：1 .动物实验结果表明，恶性肿瘤的原因与植入材料的外形有关。 粉末状和海绵状的材料几乎不会发生恶性肿瘤，纤维状的材料也很少，只容易发生片状的材料。 另外，片状材料还与埋入的方法有关，连续放置的片比开孔放置的片恶性肿瘤的发生率要高得多，而且与孔的大小和数量有关。 植入材料表面粗糙或变软，肿瘤潜伏期延长，但发病率不降低。 因此，植入物表面的连续性是诱发肿瘤的前提条件，也会影响材料表面的诱导率。 2实验观察发现肿瘤的发生率与组织反应后形成的纤维组织包膜厚度和成熟度有直接关系。 与活化细胞的炎症反应程度成反比关系。 被3发癌性物质污染，在生物老化过程中释放出致癌性物质的高分子材料，埋入动物中会引起恶性肿瘤。 4现有数据显示，植入物引起肿瘤的基本发展过程是： (1)植入物急性反应过程中发生细胞增殖和组织浸润。 (2)在植入物周围形成边界线清晰的纤维组织复膜。 (3)组织反应静止期，即与植入体接触的巨噬细胞处于潜伏状态和吞噬功能不全期，肿瘤祖细胞与植入体表面直接接触。 (4)肿瘤祖细胞最终成熟为癌变细胞。 (5)肉瘤性增生。 此过程初步获得和决定肿瘤潜在性不依赖于敏感细胞与植入物之间的直接物理或化学作用，植入物膜中的营养血管减少，材料附近部分组织细胞的新陈代谢受到阻碍，体液直接代谢营养和缺氧，继续受到异物刺激，引起细胞异常分化，导致突变不采用连续相邻片状材料埋入法，避免材料外复膜厚度，避免材料与生物组织有缝隙相对运动，尽量避免材料的存在对周围组织的生态产生影响，使材料不溶解有刺激性或有毒物质。 五是生物医学材料对人体补体系统的激活，生物医学材料引起一系列全身免疫反应，包括体液反应和细胞反应。 其中，体液反应包括凝血系统的活化、补体系统的活化、激活激肽系统、质粒系统等。 (一)人体补体系统概述，人体补体系统由20多种血浆蛋白组成。 用c表示补体，在C1(C1q、C1r、C1s，3个子单元)、c4、C2、C3、C5、C6、C7、C8、C9中可表示9个主要补体成分。 补体成分通常以惰性分子的形式存在于血液中。 血液与适当的外来刺激物质接触后，这些惰性分子被酶分解成具有生物活性的蛋白质和多肽。 补体系统的激活有两条途径，分别称为古典激活途径和旁路激活途径。 从C1活化开始，按照上述顺序活化的途径称为古典活化途径。 这个典型的激活途径是从免疫复合体和c-1的结合开始的。 之后，经典的途径成分C1、C4和C2组合用酶分解。 由于旁路路径激活绕过C1、C4、C2从C3开始，所以被称为旁路。 (二)活体医学材料的补体激活可以通过心肺旁路、血液透析、膜式血浆分离等体外循环，引起补体激活，释放炎性介质如C3a、C5a。 血液与透析膜和其他高分子材料接触会引起辅助体系的旁路活化。 这个活化过程的重要一步是C3与材料表面共价键合。 由于C3分子中有含碘酸酯基的活性部位，因此磺酸酯基与材料表面的亲核基反应。 因此，材料表面具有羟基和氨基的基团促进C3在材料表面的堆积，使补体活性化。 补体被激活，C3分子被酶分解成低分子量的C3a多肽片段和C3b主体片段。 C3b与活性表面结合，C3a进入体液中。 随后，C5被激活，C5被激活后产生的C5a糖肽进入体液中，C5b与材料表面的c3b结合。 一位研究人员发现，高分子材料也能引起补体系统的典型途径激活。 针织聚酯人工血管移植人体后，可通过传统途径和旁路途径激活补体。 聚酯能使人体产生显着的C4a，但C4a只在经典路径补体激活时发生。 表面具有氨基、羧基、氰基或酚基的聚合物，其表面吸附免疫球蛋白，表面吸附的免疫球蛋白引起经典途径的补体活化。 许多酸性聚合物如肌苷酸、硫酸葡聚糖、硫酸纤维素等可以直接以经典方式激活补体，而无需免疫球蛋白的干预。 (3)补体活化对人体的影响，补体活化对机体有何影响？ 第一个是过敏。 透析时也观察到血氧下降，这是由于肺毛细血管中聚集了很多中性粒细胞影响肺泡的通气功能，出现缺氧现象。 短低血压可能是白细胞聚集在肺部导致肺循环压力增加，肺血流减少，返回左心房的血液减少，体循环血压降低，一段时间白细胞恢复正常，肺血流增加，血压上升。 慢性并发症，易感染，高恶性肿瘤发生率，软组织钙化，尤其是肺细胞纤维化、钙化及动脉硬化。 反复使用透析膜对机体免疫系统功能的影响有关。由于植入物表面吸附的大量白细胞补体也被活化，补体系被材料活化后，产生的C3b与材料表面结合，3b发挥白细胞附着的调理作用，中性粒细胞附着在材料表面。 心血管植入体凝血块增大产生的血栓也是白细胞粘附在材料表面所致。 (4)补体活化预防方法，因为材料表面的基团性质和数量对补体活化起着决定性的作用，所以减少与材料表面可结合C3b的基团数量，可以在一定程度上减少补体活化。 另一种方法是在血液净化治疗过程中将补体活化的c3a (分子量约9000 )和C5a (分子量1100