唐力作用机制及药代PPT参考幻灯片

,唐力产品知识介绍,第1部分那格列奈结构特点和作用机制,磺脲基团,苯甲酰基团,R1,S,NH,NH,O,R2,O,O,N,N,O,NH2,NMe2,第1代磺脲R1为CH3,H2N或CL,R2为CH3,格列本脲（优降糖），格列美脲（亚莫力），格列吡嗪（瑞易宁）的R1为苯甲酰基团格列齐特R1为CH3,磺脲类药物具备两个活性基团,格列本脲,美格列奈,瑞格列奈,D-苯丙氨酸,甲苯磺丁脲,格列吡嗪,格列美脲,H2N,HO,O,那格列奈,HO,O,HN,O,HN,O,S,O,O,O,O,OH,OH,O,O,HN,HN,HN,HN,O,CI,N,O,O,S,O,O,HN,HN,O,S,O,O,O,S,O,O,HN,HN,HN,HN,那格列奈的化学结构与磺脲和瑞格列奈有本质区别无磺脲和氯茴苯酸基团，但空间构型类似磺脲基团,O,CI,Ca2+,Na+,K+,K+,K+,K+,ATP,Na+,K+,K+,葡萄糖,GLUT2,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+通道,KIR,Vm,胰岛细胞,葡萄糖激酶Km=7-9mM,胰岛素颗粒,唐力的作用机制,那格列奈作用机制上的特点,那格列奈快速关闭KATP通道，快速开放,HuS,etal.EuropeanJournalofPharmacology2002;442:163-171.,那格列奈快速起效的机制,尚无定论有人推测，磺脲类药物与受体结合后，需要进入-细胞内发挥作用，而那格列奈在胞外发挥作用体内起效时间还受药物吸收速率、药物与受体结合速率影响,HuS,etal.IntJnlExperimentalDiabRes2001;2:63-72.,那格列奈作用短暂的机制,药物疏水基团少（甲磺丁脲、格列齐特、美格列奈、那格列奈疏水基团少）易与SUR解离，疏水基团多（格列本脲、格列美脲、瑞格列奈）结合牢固促泌剂对KATP通道的亲和力甲磺丁脲那格列奈瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、格列齐特,GribbleFM,etal.BiochemicalSociety2002;30:333-339.,时间(分钟),120,100,80,60,40,20,0,15,0,15,30,45,60,75,90,105,120,胰岛素(U/ml),那格列奈快开改善早时相胰岛素分泌,那格列奈(60mg/Kg)瑞格列奈(0.2mg/kg)格列吡嗪(1mg/kg)对照,DeSouzaCJ,etal.DiabetesObes.Metab2001;3:73-83.,雄性SD大鼠,那格列奈快闭不增加胰岛素分泌总量,DunningBE.Diabetes1999;48(Suppl1):446.,60300306090120150180,80604020020,时间(分钟),给药,对照,那格列奈,瑞格列奈,胰岛素的变化(U/ml),18只成年雄性猕猴那格列奈组（20mg/Kg,N=7）瑞格列奈组（0.1mg/Kg,N=7）赋型剂（N=4）,快闭快开，“保护”胰岛细胞,那格列奈降糖作用具有葡萄糖依赖性,IRI(U/islet/hour),Glucose(mmol/l),2.88.3MEC=10,000(nmol/l)MEC100(nmol/l),MEC=minimumeffectiveconcentration,NoStarlixStarlix1mol/l,*p0.05comparedwith2.8mmol/lglucose,*,5004003002001000,分离大鼠胰腺比较那格列奈与甲磺丁脲作用下，胰岛细胞对葡萄糖应答。,葡萄糖浓度增加那格列奈促泌作用加强,分离SD大鼠胰腺郎格汉斯细胞岛进行培养，培养基中葡萄糖浓度分别为3mmol/l、8mmol/l、16mmol/l。测定在不同葡萄糖浓度下，那格列奈、瑞格列奈、格列本脲促泌的半数有效剂量(EC50)。,*与3mM葡萄糖组相比有统计学差异,HuS,etal.Int.Jnl.ExperimentalDiab.Res.2001;2:63-72.,KATP通道的生理作用,部位,胰岛细胞,心肌细胞,血管平滑肌细胞,刺激状态,血糖浓度增加时关闭,缺血和缺氧状态下开放,作用,胰岛素分泌,1.减少心肌耗能2.潜在心律失常缺血预适应,血管扩张,FGrossGJ,CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,.Circulation.1986;74:1124-1136.ORourkeB.CircRes.2000;87:845-855.,基础状态,开放,关闭,关闭,缺血和缺氧状态下开放,无磺脲基团结合位点,那格列奈对B细胞的高选择性避免对缺血预适应的负面影响,位点A是磺脲位点，SUR1位点A第1237位氨基酸为丝氨酸，SUR2中为酪氨酸位点B是苯甲酰位点，SUR1、SUR2无差别,GribbleFM,etal.JournalofDiabetesandItsComplications2003;17:11-15.,AshcroftFM,etal.Diabetologia1999;42:903-919.,苯甲酰基团，例如，美格列奈、瑞格列奈磺脲基团，例如，格列齐特、甲磺丁脲、那格列奈苯甲酰、磺脲双基团，例如，格列本脲,SUR1,SUR1/2,SUR1/2,药物抑制冠脉细胞和细胞KATP通道的IC50.,AshcroftFM,etal.Diabetologia1999;42:903-919.,HuS,etal.JPharmacolExpTher1999;291:1372-1379.,第2部分那格列奈的药代动力学,药代动力学肝功能不全人群药代动力学肾功能不全人群药代动力学,唐力药代动力学参数,空腹餐前1分钟餐前10分钟餐后2分钟,86420,024,血药物浓度(ng/ml),给药后时间,快速吸收Cmax随进食增高，Tmax约为1小时餐前1-30分钟给药血药浓度无显著差异餐后给药吸收延迟清除快速t1.5小时,KararaAHetal.JClinPharmacology1999;39:172179.,随机试验,6阶段交叉设计,健康志愿者(n=12)三餐组成高脂肪高碳水化合物高蛋白质Starlix60mg餐前10min给药药代动力学及药效学参数均不受食物成分的影响药代动力学及药效学参数在不同食物喜好的人群中无显著差异，例如北美、欧洲、日本人群,碳水化合物蛋白质脂肪,3210,血药浓度(g/ml),050100150200250300350,餐后时间(分钟),NovartisdataonfileStudyP107,唐力药代动力学不受食物成分影响,唐力的代谢途径,在肝脏中主要通过CYP2C9酶系统进行代谢,唐力,药物相互作用,临床药物相互作用研究显示，唐力对下列药物的药代动力学无显著影响，其自身药代动力学也不受这些药物影响双氯酚酸(2C9底物)地高辛华法令(2C9、3A4的底物)曲格列酮(2C9、3A4诱导剂)唐力的血浆蛋白结合率高，主要与白蛋白结合。体外试验发现，其与下列高蛋白结合率的药物之间无显著相互作用。速尿,普奈洛尔,卡托普利,尼卡地平,普伐他汀,格列本脲,华法令,苯妥英,乙酰水杨酸,甲磺丁脲,二甲双胍,Child-Pugh肝功能评分,评分肝性脑病腹水胆红素白蛋白凝血酶原时间（umol/l)(g/L)(Sec),无无35516,A级6，B级7-9，C级10,肝硬化患者中那格列奈单剂药代动力学研究,单剂量，开放，平行组药代动力学研究；研究人群：健康志愿者和活检证实肝硬化各8例，后者条件Child-Pugh分级5和11；活检显示肝脏纤维化伴结节再生肾功能正常排除标准3个月内出现过内脏出血中重度脑病的症状或病史门脉分流手术史中重度腹水凝血酶原时间超过18秒，或血小板计数50.000/mm3,ChoudhuryS,etal.JClinPharm2000;40:634-40,单剂量给予那格列奈120mg后血药浓度曲线,ChoudhuryS,etal.JClinPharm2000;40:634-40,健康志愿者和肝硬化组那格列奈药代动力学参数,ChoudhuryS,etal.JClinPharm2000;40:634-40,那格列奈的平均血浆蛋白结合率,00.9720.00210.9660.00440.9710.00210.9660.0045120.9710.00230.9650.0083,数据为均值SD,ChoudhuryS,etal.JClinPharm2000;40:634-40,取血时间（用药后)健康志愿者肝硬化者n=8n=8,肝硬化患者中那格列奈单剂药代动力学研究,无不良反应报告；肝脏功能的变化对那格列奈的药代动力学参数没有显著性影响。对那格列奈的药物浓度没有显著性影响。对那个列奈的清除没有显著性影响。对于血浆蛋白质结合率也没有显著影响。可能的原因高度结合蛋白的能力肝功受损和肝脏疾病没有改变那格列奈的游离药物浓度需代谢的游离药物低于肝药酶的饱和值由于那格列奈的半衰期短，肝功不全者，每天三次餐前之剂量不可能会出现蓄积。,ChoudhuryS,etal.JClinPharm2000;40:634-40,结论和唐力说明书中的描述,对轻度至中度肝病患者药物剂量不需调整。轻度至中度肝功能不全(hepaticdisease)的2型糖尿病患者,那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比其差别未达到有临床意义的程度。尚未对严重肝病患者服药情况进行研究,因此严重肝病患者应慎用那格列奈。,肾功能评价指标,肾小球滤过率（GFR，临床上常用内生肌酐清除率来代表GFR）是评价肾功能比较可靠的指标。按照肾功能损害的程度可以分为1)肾储备能力下降期：GFR减少至正常的50-80%（临床上常用内生肌酐清除率来代表GFR），血肌酐正常，患者无症状；2)氮质血症期：是肾衰竭早期，GFR减少至正常的约25-50%，出现氮质血症，血肌酐高于正常，但是小于450umol/l，通常无明显症状，可有轻度贫血、多尿和夜尿；3)肾衰竭期：GFR减少至正常的10-25%，血肌酐显著升高，约等于450-707umol/l，贫血较明显，夜尿增多，水电解质失调，并可有轻度胃肠道、心血管和中枢神经系统症状；4)尿毒症期：是肾衰竭晚期，GFR减少至正常的10%以下，血肌酐大于707umol/l，肾衰竭的临床表现和血生化异常已经十分显著。,肾功能和唐力药时曲线AUC没有关联,肌酐清除率为15-50ml/min的2型糖尿病患者（10例）中，早餐前给予唐力单剂120mg。,DevineniD,etal.JournalofClinicalPharmacology.2003;43:163-170,唐力在肾功能不全患者中血药浓度与健康对照无显著差异,肌酐清除率为15-50ml/min的2型糖尿病患者（10例）中，早餐前给予唐力单剂120mg。,DevineniD,etal.JournalofClinicalPharmacology.2003;43:163-170,唐力在重度肾功能不全患者的药代研究,肌酐清除率为8.15.4(1.8-16.5)的2型糖尿病患者（8例）中，早餐前给予唐力单剂90mg。,InoueT,etal.ClinicalNeohrology.2003;60:90-95,6小时唐力在血中基本被清除,重度肾功能不全的药代研究,肌酐清除率为8.15.4(1.8-16.5)的2型糖尿病患者（8例）中，早餐前给予唐力单剂90mg。,InoueT,etal.ClinicalNeohrology.2003;60:90-95,M1存在,M7被清除,透析患者重复给药的药代研究,2型糖尿病患者肾功能衰竭，血液透析至少1年，无尿患者。早餐前给予唐力90mg，治疗1-3个月。,InoueT,etal.ClinicalNeohrology.2003;60:90-95,HbA1c由7.60.4%下降到7.10.7%；24小时后检测不到唐力和M7浓度；M1浓度1.220.76mg/l;血液透析可以清除M1.,唐力上市后临床研究中肾功能情况,在2006年发表的一篇日本上市后临床观察中对1014名服用那格列奈(单剂剂量90mg/片)的患者进行了安全性及疗效评价。入组时，有107名(10.9%)患者合并肾功能异常，经过15个月的长期治疗后，有4名(0.40%)患者出现肾功能或尿检异常，其中1