2013年药理学考试重点!!!.doc

期临床试验 也称临床药理和毒性作用试验期。对已通过临床前安全性和有效性评价的新药，在健康志愿者从安全的初始剂量开始逐步增加剂量，以观察人体对受试新药的耐受性，并进行人体的药动学研究，以便为期临床试验提供合理的治疗方案。其受试人数一般在2030人。主要观察药物的安全性，而不是有效性。 首过消除（首过效应）：指某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象。首关消除明显的药物一般不宜口服给药（如硝酸甘油、利多卡因等）；但首关消除也有饱和性，若剂量加大，虽有首关消除存在，仍可使血中药物浓度明显升高。前提是药物的治疗指数高，否则，增加剂量常导致毒性反应发生。 药物与血浆蛋白结合的临床意义：1. 药物与血浆蛋白结合的饱和性：当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用增强，甚至中毒；2. 药物与血浆蛋白结合的竞争性抑制现象：同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。如同时口服抗凝药双香豆素及解热镇痛药保泰松时，前者可被后者置换。3 疾病对药物与血浆蛋白结合的影响：当血液中血浆蛋白过少，如慢性肾炎、肝硬化、尿毒症时，使可与药物结合的血浆蛋白含量下降，也容易发生由于游离型药物增多而中毒。研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。代谢的意义：1. 绝大多数药物经代谢后，药理活性都减弱或消失，称为失活（inactivation）。因此代谢是许多药物消除、解毒的重要途径。2. 极少数药物被代谢后才出现药理活性，称为活化（activation）。如乙酰水杨酸钠去乙酰基后生成水杨酸钠才具药理活性；可待因去甲基后生成镇痛作用更强的吗啡。3. 很多药物经代谢生成的代谢物通常水溶性加大，易从肾或胆汁排出，因此起到了解毒作用。4. 有些药物本身无毒性或毒性很低，但是在体内经代谢后，生成毒性代谢产物。如乙醇代谢后生成毒性较大的乙醛；非那西丁代谢后生成对乙酰氨基酚和对羟基苯乙胺，前者有解热镇痛的药理活性，后者则对肝脏有毒性作用。肝肠循环：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入十二指肠，再经肠粘膜上皮细胞吸收，经门静脉、肝脏、肝静脉重新进入体循环的过程，称之。肝肠循环的临床意义延长药物作用时间：药物从胆汁排出量多，肝肠循环能延迟药物的消除，使药物作用时间延长。解毒：若中断肝肠循环，半衰期和作用时间都缩短，利于某些药物解毒。如洋地黄毒苷中毒后，口服考来烯胺可在肠内与洋地黄毒苷形成络合物，中断后者的肝肠循环，加快其从粪便排出而解毒。抗胆道感染：胆汁清除率高的药物，如氨苄西林、头孢哌酮、利福平、红霉素等主要经胆汁消除，其胆汁浓度可达血药浓度的数倍至数十倍，故可用于抗胆道感染。肾功能不全时用药：主要经胆汁消除而非肾脏消除的药物，当肾功能不全时应用，常可不必调整用量。半衰期1. 定义：指血浆中药物浓度下降一半所需的时间,用t1/2表示。t1/2=0.693/k 一般是指消除半衰期，k指消除速率常数。t1/2是反映药物在体内消除的一个重要的药动学参数。2. 临床指导意义：（1）确定给药的间隔时间；（2）预测按t1/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为5个t1/2 ；（3）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5个t1/2 （四）生物利用度（F） 是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。通常用吸收百分率表示，即吸收进入体循环的药量与给药量的比值。 F=A/D100%A为吸收进入体循环的药量，D为服药剂量。生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的程度和速度。通常，吸收程度用AUC表示。而其吸收速度是以用药后达到最高血药浓度的时间即达峰时间来表示。(1）绝对生物利用度：把血管外给药的AUC值与静注定量药物后AUC值之比，来计算前者的生物利用度为。(2）相对生物利用度：同一给药量、同一给药途径，当药物的剂型不同，其吸收率不同，故可以某一制剂为标准，与受试药相比较。F=试药AUC/标准药AUC。为评价药制剂的质量指标。（1）治疗作用：对因治疗（治本）：针对病因治疗，即消除致病因子青霉素用于脑膜炎，目的在于消灭脑膜炎双球菌。对症治疗（治标）：用药物改善疾病症状。阿司匹林用于发热，只能解除症状，不能消除病因。（2）不良反应 在治疗剂量下，药物在发挥治疗作用的同时，可能产生一些其他作用，大都是人们不希望发生的，被称为不良反应。一般情况下是可预知的，但不一定是可以避免的。药源性疾病：是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。如庆大霉素（GM）引起的N性耳聋。肼屈嗪引起红斑狼疮。副作用（副反应）： 药物在常用量（治疗量）下发生 的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同， 副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。如阿托品。 特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。症状轻微，是可逆性的功能变化。产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。后遗效应：是指停药后血药浓度已降至有效浓度以下，但仍存留的生物效应。如服用长时间作用的巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦、头昏、乏力等后遗作用。抗生素后效应：指细菌与抗生素短暂接触后，当药物低于最低抑菌浓度或被清除以后，细菌的生长持续受到抑制。 内在活性（效应力） ：指药物与受体结合引起受体激活产生生物效应的能力。是药物本身内在固有的药理活性。内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素。1. 激动剂（兴奋药）：与受体既有高的亲和力，又有高的内在活性，能与受体结合产生最大效应，也称完全激动剂。2.部分激动药：有较强的亲和力，内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。1）竞争性拮抗药：药物与受体有亲和力，但不产生受体激动效应，可以阻止激动剂与该受体的结合，其结合是可逆的。激动药亲和力降低，不影响内在活性。故量效曲线平行右移，最大效能不变。 治疗学意义如下： 竞争性拮抗剂的抑制程度依赖于拮抗剂的浓度。对一种拮抗剂的临床反应取决于与受体结合的激动剂的浓度。2）非竞争性拮抗药：结合到受体蛋白上与激动剂结合位点不同的部位，阻止激动剂引起受体激动的效应。使激动药的亲和力和内在活性均下降。故量效曲线右移，最大效能降低。其结合多是不可逆的。（1）强度（效价）：药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与效价成反比。 （2）效能：指药物产生的最大效应。此时增加剂量，效应不再增强。 强度高的药物，用量小，而效能大的药物疗效较好，各有特点。一般来讲药物的效能更为重要。 1.耐受性：在连续用药的过程中，有的药物的药效会逐渐减弱，需加大剂量才能显效，称耐受性。停药一段时间后，机体大多仍可恢复原有的敏感性。快速耐受性：若在短时间内连续用药数次后，立即产生耐受性。如麻黄碱、加压素等药。交叉耐受性：机体对某药产生耐受性后，对另一药的敏感性也降低，称为交叉耐受性。2.抗药性：在化疗中，病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低称为抗药性或耐药性。（一）胆碱能神经1. 全部交感神经和副交感神经节前纤维2. 全部副交感神经节后纤维3. 运动神经4. 极少数交感神经节后纤维 如支配汗腺分泌的神经和骨骼肌血管舒张的神经。二、肾上腺素受体：能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受 体称为肾上腺素受体，分为,两型。受体又分为1 和2 在突触前膜的2兴奋时，抑制递质释放(负反馈) 受体又分为1 和2 在突触前膜的2兴奋时，促进递质释放(正反馈) a受体a1受体：皮肤、粘膜血管收缩，内脏血管收缩，冠状血管收缩，胃、肠平滑肌松弛，瞳孔开大肌收缩，瞳孔扩大。a2受体：突触前膜（80%）：激动时负反馈抑制NA的释放；突触后膜（20%）：皮肤、粘膜血管收缩，胃、肠平滑肌松弛，脂肪分解。受体1受体：心脏，1受体激动时心脏兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加；肾小球旁细胞，肾素分泌增加2受体：支气管平滑肌血管、冠状血管、骨骼肌血管的2受体激动时均表现为扩张，骨骼肌收缩，糖原分解、糖异生、脂肪分解。3受体：脂肪组织，脂肪分解。突触前膜2受体：激动时促进NA释放。中枢受体：激动时交感神经活性增加。胆碱能系统激动药和阻断药胆碱受体激动药：又称直接作用的拟胆碱药，可直接兴奋胆碱受体，其效应与Ach类似。胆碱受体阻断药：也称胆碱受体拮抗药或抗胆碱药，能与胆碱受体结合，但不产生或极少产生拟胆碱作用，却能阻碍乙酰胆碱(Ach)或拟胆碱药与胆碱受体的结合，从而拮抗乙酰胆碱和拟胆碱药作用的药物，因此表现为胆碱能神经被阻断或抑制的效应。毛果芸香碱药理作用选择性激动M 胆碱受体，产生M 样作用。对眼和腺体的作用最明显。 对眼的作用：缩瞳、降低眼压和调节痉挛。瞳孔括约肌M-R激动括约肌收缩瞳孔缩小。降低眼压：P MR 缩瞳虹膜向眼中心拉紧虹膜根部变薄前房角间隙扩大房水易于进入血循环 眼内压降低。调节痉挛： P MR 睫状肌的环状肌向瞳孔中心方向收缩悬韧带松弛晶状体变凸屈光度增加视近物清楚，远物模糊调节痉挛。阿托品【药理作用】 竞争性阻断Ach对M受体的兴奋作用，选择性低，作用广泛。不同器官对阿托品敏感性有差异，随剂量的递增，依次作用：腺体 眼 平滑肌 心脏 血管 中枢神经系统。（1）心脏作用1）心率：治疗量（0.5mg）阿托品阻断副交感神经节后纤维M1受体，抑制负反馈，使Ach释放增加，导致部分患者心率轻度短暂的减慢。中高剂量(1 2mg )阿托品阻断窦房结M2受体，使迷走神经对心脏的抑制作用被减弱或阻断，导致心率加速。心率加速的程度与迷走神经控制心脏的张力有关，张力越高，心率加速越明显。2）房室传导：阿托品可对抗迷走神经过度兴奋所致的心房和房室结的传导阻滞，促进心房和房室传导，并显著缩短心电图的P-R间期（房室传导时间）。（2）血管作用绝大多数阻力血管无胆碱能神经支配，因此治疗剂量阿托品基本不影响动脉血压。中毒剂量以及少数患者在正常剂量时，阿托品产生皮肤血管扩张，特别是面颈部血管扩张出现颜面潮红，机制不明。改善微循环：这与阻断M受体作用无关。较大剂量阿托品用于感染性休克的治疗，能解除小血管痉挛，增加组织的有效灌注，改善微循环，缓解休克症状。（3）平滑肌作用松弛内脏平滑肌，对过度活动或痉挛的内脏平滑肌松弛作用更明显。作用强度比较: 胃肠道输尿管、膀胱胆管、支气管子宫（4）眼睛作用1)扩瞳：阿托品阻断虹膜环状肌上的M受体，使环状肌松弛退向四周边缘所致。2)升高眼内压: 扩瞳可使前房角间隙变窄，房水回流受阻。 3)调节麻痹: 阻断睫状肌上的M受体，睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带拉紧，晶状体变扁平状，屈光度降低，视近物模糊不清，只能视远物。（5） 腺体作用阻断腺体细胞膜上的M胆碱受体，使腺体分泌减少。1)对唾液腺、汗腺抑制作用最强，引起口干及皮肤干燥。2)对泪腺、呼吸道次之，用于全麻进入手术室前给药。3)对胃酸分泌影响较小。【临床应用】 （2） 眼科应用1)虹膜睫状体炎：阿托品滴眼液，可松弛瞳孔括约肌和睫状肌，使其充分休息，减少组织刺激，有利于炎症的消退。与缩瞳药（毛果芸香碱）交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连和发生瞳孔闭锁; 2)检查眼底：扩瞳，但因作用维持时间长(1-2w)，视力恢复慢，临床较少用。3)验光配镜：松弛睫状肌，具有调节麻痹作用，晶状体相对固定，有利于准确测定晶状体的屈光度。（4） 抗心律失常因为阿托品能解除迷走神经对心脏的抑制作用，故可用于迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓、窦房阻滞、房室传导阻滞等缓慢型心律失常，以及治疗继发于窦房结功能低下而出现的异位节律。对于休克伴有高热或心率过速者能用阿托品吗？为什么？（6）有机磷酸酯类中毒解救大剂量阿托品注射是有机磷中毒解救的重要措施。可以迅速消除中毒时的M样症状。用药原则：及早、足量、反复给药，以达“阿托品化”。阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。 【不良反应】（1）小剂量：心率轻度减慢、略有口干、少汗；（2）较大剂量：心率较快、口渴、瞳孔扩大、调节麻痹、视近物略模糊；（3）中毒剂量：除上述症状加重外，还产生严重的中枢神经系统症状，包括语言和吞咽困难、兴奋不安、皮肤干燥而潮红、排尿困难、肠蠕动减少、便秘，还可出现幻觉、谵妄、惊厥、运动失调等。（4）严重中毒时，则由兴奋转入抑制，出现昏迷甚至延髓麻痹，因呼吸麻痹而致死。把毛果芸香碱和毒扁豆碱分别滴入去除神经支配的眼（去神经眼）中，分别会出现什么结果？为什么？难逆性胆碱酯酶抑制剂 中毒机制：有机磷酸酯类P +AchE磷酰化胆碱酯酶（不易水解，使AchE失去活性）体内Ach蓄积过多而引起中毒。 有机磷中毒的程度除与接触药物的剂量有关外，还与其脂溶性、与AChE形成复合物的稳定性及酶老化速度有很大关系。【中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。 （1）急性毒性 1）M样作用症状：瞳孔缩小，视物模糊；厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻；流涎，出汗，严重者口吐白沫，大汗淋漓；支气管分泌物增多和支气管痉挛，引起呼吸困难，严重者出现肺水肿；小便失禁；心动过缓，血压下降。2、N样作用症状： 激动N1受体，引起交感神经节后纤维兴奋，可出现血压升高。激动N2受体，出现全身紧束感，胸有压迫感、肌肉痉挛、抽搐、肌肉颤动，呼吸肌无力，呼吸衰竭 。3、CNS症状： Ach对CNS先兴奋后抑制。中毒早期表现为头痛、头晕、失眠、发热，躁动不安。后期转为抑制，出现嗜睡、乏力、精神恍惚、反射消失、惊厥、昏迷等症状。严重中毒晚期，可发生脑水肿，癫痫样抽搐，呼吸中枢麻痹所致的呼吸抑制，甚至是呼吸停止和血管运动中枢抑制引起的血压下降，循环衰竭，危机生命。（2）慢性中毒多发生在生产有机磷酸酯类的工人或长期接触的人员中。其突出表现为血中AchE活性持续明显下降，而临床症状不明显。主要症状有头痛、头晕、视力模糊、思想不集中、记忆力减退、多汗、失眠、易倦、乏力等，类似于神经衰弱症候群，偶尔可见肌束颤动和瞳孔缩小。【解救原则】 1. 清除毒物 : 清洗皮肤；洗胃；导泻。2.应用特效解毒药（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔较前散大、心跳增加、肺部湿性罗音显著减少或消失、意识障碍减轻或昏迷变苏醒等。 （2）必须与胆碱酯酶复活药合用（3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。1.基本结构为-苯乙胺，若苯环的3、4位碳上都有羟基时即含有儿茶酚结构。所以肾上腺素受体激动药也可分为：儿茶酚胺类：Adr、Iso、NA、DA非儿茶酚胺类：间羟胺、麻黄碱（Eph）过敏性休克为什么首选肾上腺素？2、过敏性休克：是首选药。过敏性休克主要是由于小血管扩张和毛细血管通透性增加而引起的血压下降，支气管痉挛及粘膜水肿出现呼吸困难。 3、支气管哮喘急性发作：im，强、快、短。4、局部止血：用于鼻粘膜和齿龈出血，用浸有0.1%肾上腺素的棉球和纱布填塞局部而止血。5、与局麻药配伍：用量：1:250000，可使注射局部血管收缩。目的：延长局麻药的作用时间； 减少局麻药吸收中毒。预先给予-R阻断剂，再用AD，血压出现翻转，即不升反降现象称为AD的翻转作用。麻黄碱 1. 化学性质稳定，口服有效，也可皮下肌注给药；2. 升压作用缓慢、温和、持久。机理是兴奋-R和促进NA能N末梢释放NA； 3. 中枢兴奋作用较明显，因能透过血脑屏障；4. 易产生快速耐受性，停药1周后可恢复。【临床应用】 用于支气管哮喘的预防或轻症治疗，低血压，鼻塞，皮肤粘膜水肿等； 【不良反应】 短期内反复应用，易产生快速耐受性（也称脱敏），原因是反复使用，使递质耗竭或受体亲和力下降，作用便逐渐减弱。多巴胺【药理作用】1、心血管 低浓度（每分10g/kg）时主要使位于肾脏、肠系膜和冠脉的多巴胺受体（D1）兴奋，血管舒张。高浓度（每分20g/kg）可作用于心脏1受体，使心肌收缩力加强，心排出量增加。继续增加给药浓度，多巴胺可激动血管的受体，导致血管收缩，总外周阻力增加，血压升高。2、肾脏 低浓度时作用于D1受体，舒张肾血管，使肾血流量增加，肾小球的滤过率也增加。同时具有排钠利尿作用。大剂量时，可使肾血管明显收缩，致肾功能下降。肾上腺素受体阻断药1. -R阻断药：是一类能竞争性阻断 R，从而对抗拟AD药型作用的药物。根据-R阻滞药作用时间的长短可分为： 短效类:如酚妥拉明。 长效类:如酚苄明 。2. -R阻断药：是一类能竞争性阻断 R，从而对抗拟AD药型作用的药物，如普萘洛尔。酚妥拉明【临床应用】1外周血管痉挛性疾病：如肢端动脉痉挛性疾病（雷诺病）及血栓闭塞性脉管炎。2对抗NA外漏引起局部组织缺血坏死。3缓解肾上腺嗜铬细胞瘤引发的高血压及高血压危象。也可根据血压对酚妥拉明的反应来协助诊断嗜铬细胞瘤。（注射酚妥拉明2-3min内血压较用药前降低35/25mmHg以上，且持续3-5min或更长者为阳性反应。同时测血浆中CA，如与血压改变一致，则可诊断为嗜铬细胞瘤）4.高血压：用于Adr等拟交感胺类药物过量所致的高血压，也可用于可乐定突然停药所致高血压的抢救。可乐定为中枢性2肾上腺素能受体激动剂，可减少神经元的CA释放。5.抗休克：能扩张小动脉与小静脉，增加心输出量，改善微循环。补足血容量基础上使用，以免血压过低。一般主张同去甲肾上腺素合用，以防血管过度扩张，同时保留兴奋心脏的作用，增加心输出量。6.充血性心力衰竭的辅助药物：能舒张心衰时小动脉和小静脉的反射性收缩，使外周阻力降低，心脏后负荷降低，心输出量增加，从而逆转充血性心力衰竭时的外周血管阻力增高，心脏泵血无力，肺充血和肺动脉压力升高等病理过程。 去甲肾上腺素（NA）【药动学】 1. 不能po、im、ih、 iv ，只能i.v.gtt； 2. 不能透过血脑屏障； 3. 代谢：摄取1-重摄取贮存于囊泡内；摄取2-被MAO及COMT代谢灭活，作用时间短。 不能口服：因口服后收缩胃粘膜血管而极少被吸收，又易被碱性肠液破坏以及肠道与肝脏的代谢，故口服无效； 不能皮下和肌内注射：因强烈收缩血管，易致局部组织缺血坏死； 不能静注：药物作用持续时间短暂，因在体内迅速被组织摄取，静注后作用仅能维持几分钟。 只能采用静脉滴注给药，以维持有效血药浓度。【药理作用】 非选择性激动 1 、2-R，对1-R作用较弱， 对2-R几乎无作用。 1、收缩血管：兴奋1 R，明显收缩皮肤、粘膜、内脏血管，但冠状动脉扩张，主要是由于心脏兴奋使心肌代谢产物腺苷明显增加所致，另外血压升高可提高冠状血管的灌注压，故引起冠状动脉流量增加。2、兴奋心脏：兴奋1-R较弱，可使心肌收缩力加强，心率加快，传导加速，心输出量增加。在整体情况下，因血压急剧升高，反射性兴奋迷走神经，使心率减慢，心输出量增加不明显或反而下降，因为血管的强烈收缩，外周阻力增加，使心输出量不变或下降。 3、血压： 小剂量，心脏兴奋使收缩压 舒张压不明显（因外周血管收缩作用尚不明显），脉压 大剂量，血管强烈收缩使收缩压 舒张压 ，脉压(一)血管紧张素转化酶抑制药（ACEI） 【药理作用】（1）降血压：在降压时不引起反射性心率加快，可能是取消了Ang对交感神经冲动传递的易化作用所致。直立性低血压少见。不出现水钠潴留现象，也不易产生耐受性。多数ACEI的作用维持时间长，一般只需每日服药一次。（2）对血流动力学的影响：ACEI对动脉、静脉均有扩张作用，使外周阻力降低、血压下降。 ACEI使醛固酮释放减少，从而减少水钠潴留降低血容量，并能增强其扩血管而引起的降压作用。 ACEI能扩张冠状动脉和脑部的大血管，降低心脑血管阻力，增加心脑血流量。还能增加大血管的顺应性，这有利于降低高血压患者的收缩压。对肾脏的出球小动脉也有明显扩张作用，能增加肾血流量，一般不影响肾小球的滤过率。（3）抑制和逆转心血管重构：减轻左心室的重量，改善心肌硬度及心脏的收缩和舒张功能，增加冠状动脉血流量，降低动脉壁中层的厚度，增加动脉的顺应性和改善组织血流动力学。机理：ACEI降低高血压、慢性心功能不全者心脏的前、后负荷；减少Ang的生成，抑制Ang对心肌和血管平滑肌细胞的促增生作用；还能减轻醛固酮的促心肌间质纤维化作用。（4）保护血管内皮细胞：在高血压、动脉粥样硬化时，血管内皮受损，对Ach的扩张反应明显降低。ACEI对血管内皮细胞有保护作用。ACEI通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解，促进NO及PGI2生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。（5）对肾脏的保护作用：ACEI通过减少Ang的生成及抑制缓激肽降解而降低动脉血压及扩张肾脏出球小动脉，从而使肾小球毛细血管压力降低。ACEI通过减少Ang的生成来抑制肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白积聚，进而防止或减轻肾小球损伤、肾小球硬化病变。ACEI还有延缓肾衰发展的作用，ACEI用于高血压合并肾功能衰竭的患者，能使血清肌酐浓度降低。中枢性抗高血压药-“抑制性神经元”兴奋激动2-R外周交感神经活性血压心率。可乐定【临床应用】1. 中度高血压，对兼有溃疡病的高血压及肾性高血压尤为适宜，与利尿剂合用有协同作用。2. 可作为吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药。可乐定为非阿片类药物，不具成瘾性，不会产生欣快感，能较好地抑制吗啡类成瘾者的戒断症状和美沙酮的治疗过程中在撤药时出现的戒断症状。-R阻断药（普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等）。普萘洛尔【作用机制】 与阻断-R有关。1. 减少心输出量：阻断心脏1-R；2. 抑制肾素分泌：阻断肾脏1-R，肾素分泌减少打断RAAS形成；3. 抑制外周交感神经活性：阻断突触前膜的2-R，减少NA释放；4. 中枢性降压：阻断中枢兴奋性神经元上的-R，减弱支配外周交感神经功能，使血管扩张，血压下降；、-R阻断药拉贝洛尔2. 适用于各型高血压伴有心绞痛的患者。 i.v可治疗高血压危象。对心梗早期，降低心肌壁张力。3. 不良反应较轻，但仍可诱发支气管哮喘， 体位性低血压等。(一)直接扩张血管药-肼屈嗪【不良反应】 降压时伴有反射性心率，心输出量，血浆肾素活性及水钠潴留，从而减弱其降压作用，还有诱发心绞痛和心力衰竭的危险。 故一般不单独使用。合用利尿药和受体阻滞药可增效。扩张血管导致的头痛、面红、粘膜充血；降压反射性兴奋心脏致心动过速，并可诱发心绞痛和心力衰竭； 大剂量长期应用可产生红斑狼疮样综合征，一旦发生, 应停药并用糖皮质激素治疗。定义:心绞痛是冠A供血不足，引起血氧供需失衡心肌急剧的、暂时性缺血缺氧代谢产物蓄积发作性胸痛。是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）最为多见的症状。药物分类：（1）硝酸酯类：硝酸甘油 （2） 受体阻断药：普萘洛尔 （3）钙拮抗药：硝苯地平硝酸甘油【药理作用】硝酸甘油抗心绞痛机制主要与其舒张血管作用有关。对全身不同节段血管的舒张作用具有不同的量效关系： 小剂量可明显扩张静脉血管； 稍大剂量可明显舒张较大的外周动脉，心外膜冠状动脉和较大的冠状小动脉（直径大于100nm）； 较大剂量可致小动脉扩张，但对微血管（毛细血管前阻力血管）扩张作用弱。1.扩张动、静脉，降低心肌耗氧量扩张静脉回心血量心室容积 心室内压 心室壁张力 心肌耗氧量 ；扩张动脉射血阻力心脏后负荷心室壁张力，从而降低心肌耗氧量 。（二） 受体阻断药 药物：普萘洛尔（心得安）、美托洛尔 、阿替洛尔等【药理作用】 心绞痛时，交感神经活性增强，心肌局部和血中儿茶酚胺释放增多，激动1受体，使心力，心率；又激动血管受体，收缩血管，使左心室后负荷增加，故心肌耗氧量；同时因心率加快，舒张期相对缩短，冠脉灌注时间减少而致冠脉血流量减少，加重了心肌缺血缺氧。1. 降低心肌耗氧量：阻断心肌1R 心肌收缩力心率心肌耗氧量；2. 改善心肌代谢：阻断受体，可抑制脂肪分解酶的活性，减少脂肪分解产生的游离脂肪酸，减少脂肪酸代谢消耗的氧量，使心肌耗氧量降低。3. 改善心肌缺血区供血：因心率减慢，使心脏的舒张期相对延长，从而增加心肌缺血区的血液灌注时间，有利于血液从心外膜血管流入缺血的心内膜区。另外，降低心肌耗氧量，使非缺血区冠脉阻力增高，促使血液流向已代偿性舒张的缺血区，进而改善缺血区的血供。4. 促进氧合血红蛋白解离，增加心肌供氧。 【临床应用】 1. 稳定型心绞痛：疗效确切，对伴高血压及心律失常者更适用。2. 不适用于变异型心绞痛：因冠A-R阻断，能使R占优势，易致冠A痉挛，从而加重变异型心绞痛的心肌缺血症状。 3. 心肌梗死：改善缺血区的血液供应，应用后能缩小梗死范围，但抑制心力应慎用，宜从小剂量使用。普萘洛尔与氨茶碱是否可以合用？普萘洛尔不宜与氨茶碱合用，因普萘洛尔的受体阻断作用，可引起支气管平滑肌痉挛，并可降低氨茶碱的疗效；同时，氨茶碱亦减弱普萘洛尔对心脏的作用，氨茶碱片剂可加速心率。（三）钙通道阻滞药（钙拮抗药）药物：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓、普尼拉明、哌克昔林等。【药理作用】 1. 降低心肌耗氧量： 机理：抑制Ca2+内流 心肌Ca2+心收缩力； 血管平滑肌Ca2+血管扩张心负荷。 2. 舒张冠脉，增加心肌的血液供应： 冠脉Ca2+冠脉扩张冠脉流量缺血区供血、供氧。3. 保护缺血的心肌细胞： 心肌缺血时，细胞膜对Ca2+通透性增加，胞外Ca2+内流增多，使细胞内Ca2+超负荷，线粒体Ca2+过多可妨碍ATP产生，导致细胞死亡。钙通道阻滞药能阻止Ca2+内流而减轻胞内“钙超载”，进而保护缺血的心肌细胞。4. 抑制血小板聚集：血小板的黏附和聚集以及冠状动脉血流减少与不稳定型心绞痛有关，大多数的急性心肌梗死也是动脉粥样硬化斑块破裂，局部形成血栓突然阻塞冠脉所致。钙通道阻滞药可阻止Ca2+内流，降低血小板内Ca2+ 浓度，抑制血小板黏附与聚集。钙通道阻滞药相对于 受体阻断药的优点：1.有强大的扩张冠脉作用，是治疗变异型心绞痛的首选药物；2.扩张外周血管，适用于伴有外周血管痉挛性疾病；3.抑制心肌作用较弱，因而心功能不全患者的用药安全性相对增加；4.松弛支气管平滑肌，可用于伴有支气管哮喘的患者。常用利尿药的分类、作用部位及机制：呋塞米【不良反应】1. 水与电解质紊乱：表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯血症、低血镁等。当低血钾和低血镁同时存在时，如不纠正低血镁，即使补充K+也不易纠正低钾血症。2. 耳毒性：大剂量时可引起听力下降，或暂时性耳聋甚至永久性耳聋。应避免与对听N有损害的氨基糖甙类抗生素合用。 机理：耳蜗管内存在Na+-2Cl- K+同向转运蛋白，可与呋塞米特异性结合，使淋巴液内Na+和H2O增加，引起水肿，进而导致听力损伤。3.高尿酸血症：呋塞米与尿酸均通过近曲小管的有机酸分泌系统排泄，二者有竞争性抑制作用，用药期间可减少尿酸的排泄。此外，呋塞米还能增强近曲小管对尿酸的重吸收。诱发痛风。4.胃肠道反应（电解质代谢紊乱所致）：恶心、呕吐、腹泻、大剂量可出现胃肠道出血。5.过敏反应：皮疹、嗜酸性细胞增多，偶有间质性肾炎。偶致骨髓抑制。氢氯噻嗪【临床用途】1.水肿：用于各种原因引起的水肿。是轻、中度心源性水肿的首选利尿药，要与强心苷合用；是慢性心功能不全的主要治疗药之一。对肝性水肿与螺内酯合用疗效增加 2.高血压病：单用治疗轻度高血压，或作为基础降压药与其他降压药合用用于中度、重度高血压。3.尿崩症：轻症效果好，重症疗效差。4.用于高尿钙症和骨质疏松病的治疗。【不良反应】1.电解质紊乱：低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱血症等。合用保钾利尿药可防治。2.血糖升高：抑制胰岛素的分泌，以及减少组织利用葡萄糖血糖，糖尿病患者应慎用。3.促进动脉硬化：TG、LDL，HDL，高脂血症患者不宜使用。4.高尿酸血症：竞争性抑制尿酸排出，痛风患者慎用。5.过敏反应：皮疹、皮炎、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等。保钾利尿药：螺内酯【临床应用】1. 治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿：对肝硬化和肾病综合征水肿患者较为有效。2. 高血压：治疗高血压的辅助药物。3. 低血钾症的预防：常与噻嗪类利尿药合用，增强利尿效应和预防低钾血症。4. 充血性心力衰竭：排钠利尿消除水肿。醛固酮通过对型和型胶原蛋白的作用，使心肌过度纤维化、心肌细胞肥厚、心肌间质结构紊乱、全身血管收缩等，恶化了心衰的病理过程。 因此，在使用ACEI, 受体阻滞剂等治疗的基础上，进一步抑制心衰患者肾素血管紧张素系统作用的另一项措施就是阻断醛固酮的效应。对大鼠研究表明，小剂量的螺内酯即能防止醛固酮引起的双室心肌纤维化。脱水药（渗透性利尿药）脱水药指能提高血浆渗透压而使组织脱水的药物，故称脱水药；通过提高肾小管液的渗透压，减少水的重吸收和增加尿量，故又称渗透性利尿药。药物包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、甘油果糖等。甘露醇【禁忌症】 慢性心功能不全者(因增加循环血容量而加重心脏负荷)；活动性颅内出血者。3. 常用镇静催眠药的分类(1)苯二氮卓类：如地西泮（安定）(2)巴比妥类：如苯巴比妥(鲁米那）(3)其他：如水合氯醛苯二氮类（BZ）是目前最常用的镇静催眠药。【药理作用及应用】 1. 抗焦虑作用：主要用于焦虑症及神经官能症，首选地西泮和三唑仑。小于镇静剂量时可显著改善紧张、忧虑、恐惧和激动等焦虑症状。 对持续性焦虑状态宜选用长效类药物如地西泮和氟西泮； 对间歇性严重焦虑患者宜选用中效类药物如硝西泮及短效类药物如三唑仑和奥沙西泮等。 【不良反应】1副作用：常见服药次日出现嗜睡、乏力、头晕、记忆力下降，精神不振、共济失调、动作能力低下等宿醉反应。饮酒加重CNS抑制。2依赖性：连续用药，会发生依赖性，突然停药可出现戒断症状（失眠、焦虑、兴奋、心动过速、呕吐、震颤等。3急性中毒：过量可致昏迷和呼吸抑制。用氟马西尼解毒（为BZ-R拮抗药）。【药理作用】 巴比妥类为普遍性中枢抑制药，剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉及呼吸麻痹等作用。 苯巴比妥还具有抗癫痫作用。1. 镇静、催眠作用：小剂量镇静，大剂量催眠，可延长睡眠时间和缩短入睡时间。2. 抗惊厥：主要用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎等引起的惊厥。常采用肌内注射给药，对危重患者采用起效快的异戊巴比妥钠盐。3. 抗癫痫：主要用于强直阵挛性发作和部分性癫痫发作。苯巴比妥常用。4. 静脉麻醉和麻醉前给药静脉麻醉：静脉麻醉和诱导麻醉，用硫喷妥钠； 麻醉前给药：常用苯巴比妥。5. 治疗高胆红素血症和肝内胆汁淤积性黄疸 抗癫痫药的选用 : 控制癫痫大发作，苯妥英钠首选药。精神运动性发作，卡马西平是主药。小发作选乙琥胺，持续状态推安定。常用抗癫痫药 (一) 苯妥英钠 （大仑丁）【作用机制】1.稳定细胞膜作用 对各种组织可兴奋膜均有稳定作用，能与失活状态的Na+通道结合，阻断Na+内流，并具有电压依赖性和使用依赖性，阻止癫痫病灶异常放电的扩散从而达到治疗作用，但对病灶高频异常放电无抑制作用；可阻滞L和N型Ca2+通道，抑制Ca2+ 内流；可抑制钙调素激酶活性，减少了Ca2+ 依赖的兴奋性递质的释放和突触后膜的除极化反应；大剂量，抑制K+内流，延长动作电位时程和不应期。 2.增强GABA作用 高浓度苯妥英钠能抑制神经末梢对GABA的摄取，诱导GABA受体增生。使CI-内流增加而出现超极化，从而抑制异常高频放电的发生和扩散。【临床应用】 1、抗癫痫：为大发作的首选药，对小发作无效。 2、外周神经痛 ：用于三叉神经痛、舌咽神经和坐骨神经痛。因其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。 3、抗心律失常：缩短动作电位时程及相对延长有效不应期，促进钾离子外流，还可抑制钙离子内流，增加最大舒张电位，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。 可作为治疗强心苷过量中毒所致室性心律失常的首选药。【药理作用】 硫酸镁口服可泻下和利胆作用。因为P.O很少吸收，在肠内形成一定的渗透压，使肠内保存大量水分，刺激肠道蠕动所致。 注射给药可产生抗惊厥和降血压作用。【药理作用与应用】 1. 抗惊厥：Mg2+与Ca2+ 性质相似，Mg2+可以特异性地拮抗Ca2+的作用，从而抑制神经递质ACh的分泌和骨骼肌的收缩。2. 降血压：血中Mg2+浓度过高时，可抑制血管平滑肌，使小血管扩张，血压下降。i.vCaCl2可解救(对抗Mg2+)。3. 临床应用