药品生产偏差研究.doc

药品生产偏差研究药品生产偏差研究 2011年10月26日 药品生产偏差研究 对药品生产中的偏差分析进行初步的探讨。 方法：介绍偏差的相关概念，结合GMP的原则和质量保证的要求，阐述偏差分析在药品生产中的重要意义，提出具体的实施方法。结果与结论：在药品生产中，偏差分析是质量保证体系不可或缺的组成部分。 药品生产由于工艺流程的漂移、设备和设施的劣化、物料生产的变更、人员操作的不规范等原因，会产生各种偏差。偏差出现后，如何进行科学、有效、及时的调查，进而决定放行与否，如何分析其原因并提出纠偏措施，关系到最终产品的质量以及质量保证体系的优化。 1偏差的概念 根据ICH的定义，偏差是指对批准指令（生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等）或规定标准的任何偏离。根据偏差对药品质量影响程度的大小，可将偏差分为微小偏差、一般偏差和严重偏差。根据偏离范围的不同，可将偏差分为OOS（out of specification）、OOT（out of trend）等类别：OOS是指在检验过程中出现的任何偏离标准（包括国家标准、地方标准和企业内部标准）的结果；OOT是指通过追溯生产过程中的记录和数据，得出某一参数的系统趋势，从而制订出此项参数的正常波动范围，如果超出此范围但在标准以内即为OOT结果。 药品生产过程具有系统复杂性的特征，一个品种在投入生产之前要经过相当长时间的工艺研究和验证过程。例如冻干粉针剂的冻干工艺，无论是新产品的投产、新工艺的使用，还是更新设备或更改工艺参数，均要经过小试、中试、试生产等几个阶段后才能筛选出最佳的冻干工艺过程。在药品正式投产之前要对环境、设备、工艺过程等做充分的验证，生产过程中要加强监控，必要时进行再验证和回顾性验证，才能避免生产偏差的产生，充分保证药品的质量。由于药品生产技术要求高，又是人员、物料、工艺、环境、设备等诸多要素共同整合的复杂过程，任何一个要素发生问题都会影响最终产品的质量，因此在药品生产中对偏差处理不当，会产生不良后果甚至严重后果，必须予以高度重视。 2偏差分析的意义 2.1偏差分析是基于风险的内部监控 统计表明，无论工序条件控制多么严格，生产环境多么理想，都无法加工出两个完全相同的产品，它们的特征值总是存在着差异，即质量波动。质量波动可分为偶然性波动和系统性波动两类。偶然性波动由大量的、微小的不可控因素的作用引起，如物料成分的微小差异、设备的固有振动和正常磨损、工人操作的细微变化等。可以看出，OOT是偶然性质量波动累积的结果；系统性波动也称为异常波动，是由比较显著的因素引起，如物料规格不符、设备故障和严重磨损、未按规定进行清洁、操作工人违反标准操作规程等，系统性波动在未查明原因采取纠正措施前始终具有系统性，会导致生产过程的失控，对药品质量的影响十分显著，甚至是破坏性的。 任何一种产品的质量都是产品质量形成全过程管理的结果，药品也不例外。药品狭义质量形成过程可概括为药品设计、工艺开发、物料采购、生产环境设置、仪器和设备配置、生产工序控制、检验测试等环节。药品的最终质量取决于每个环节质量职能的落实和各环节之间的协调，任何一个环节出现的偏差都可能对质量系统构成风险。药品生产偏差是质量波动超出可接受范围的结果，研究偏差产生原因和各种偏差之间累积、共振等效应，进行分析并采取措施，是避免产生质量风险的最重要的手段。药品生产过程内部监控的任务，就是要把质量特征值控制在正常的波动范围内，使生产过程产生的偏差处于受控状态，从而降低药品质量风险产生的可能性。 2.2偏差分析是质量体系效率的具体体现 药品生产质量体系由多个环节、多个系统共同衔接和支撑，最终产品质量是体系各环节、各系统衔接和支撑总体效率的体现。药品生产过程存在着很多使产品质量发生变异的变异源，这些变异源隐匿于药品生产的各环节中。由于每次变异的发生是随机的，完全消灭变异是不可能的，而发现和减少变异是进行质量管理的任务。偏差是质量体系发生变异的外在表现。随着生产时间的累积，生产过程对标准规程的漂移不可避免，质量发生变异的概率不断上升，必须及时对系统变异进行研判与干预。偏差调查为分析变异的产生和防止变异的扩大提供了必要的条件。偏差分析需要实验室检验技术、批检验记录、留样、批生产记录、中控指标的合理设定、生产环境的有效监测、设备清洁记录、物料控制等多个技术环节的共同支持，因此偏差分析的及时性、准确性集中体现了一个药品生产企业质量保证体系的整体水平和工作效率。只有对药品质量形成的全过程进行高效的监测，才能开展有效的偏差分析，这也是偏差分析的难点所在。 2.3偏差分析是cGMP管理的重要组成 虽然我国现行的GMP中没有涉及到偏差分析，但发达国家和地区的GMP都把偏差分析作为GMP管理的一个重要内容。原因在于，偏差出现在药品生产过程中，偏差的处理过程体现了企业对生产过程的控制程度。GMP与传统质量管理思想的不同之处，显著地体现在生产过程控制方面，这也是GMP管理体系的科学和优势所在。传统质量管理的思维方式是“避免不合格品出厂”，随之导致质量管理的重点是把好最后一道“检验关”，而GMP体系倡导“不生产不合格品”，对药品生产强调从原辅料入库到成品销售的全过程控制。尤其是GMP发展到今天，越来越强调要实施动态的GMP，这就要求对整个生产过程实行更严格的全程、动态监控，对于生产工艺复杂、质量风险大的药品，如无菌制剂的生产，要求就更高。例如在无菌制剂的生产过程中，需要对物料微生物、洁净室尘埃粒子数、灭菌温度和时间、密封完整性等大量中控参数进行实时监控和记录，才能保证药品的生产过程处于良好的状态下。对偏差的分析和处理是对生产过程各项参数进行控制的过程，贯彻了cGMP实时过程控制的理念。 2.4偏差分析是持续改进的动力 持续改进是企业利用自身原有的质量方针和质量目标，通过审核结果，数据分析，采取纠正和预防措施以及自检，持续改进质量管理体系的有效性。持续改进是增强满足质量要求能力的循环活动，改进的重点是改善产品的特殊性和提高质量管理体系的有效性。虽然我国现行版GMP没有涉及到持续改进，但持续改进是企业质量管理体系运作水平提升的动力，也是企业质量管理体系生命源泉之所在。发达国家的GMP和其他质量管理标准如ISO系列等都把持续改进放在非常重要的位置上，要求企业的质量管理体系必须具有持续改进的能力，能够及时发现产品质量问题，不断予以解决。 偏差分析通过发现质量体系的不正常变异和波动，寻求原因并最终采取纠偏措施，为药品生产企业引入了自我完善和持续改进的机制。偏差分析通过审核批生产记录、批检验记录等文件，研究发生偏差的原因，随之展开实验室调查、生产过程调查和相关批次的质量追溯，进行偏差性质分析和对质量造成影响的评估并决定放行与否，同时采取调整和改进措施，必要时进行验证活动，探索更优化的生产流程和工艺条件，如此周而复始。每一次偏差分析意味着一次改进工作的开始，药品生产企业的质量保证水平通过如此循环的持续改进，不断得到提高。 3偏差分析的实施 偏差分析实施的过程可以概括为如下的流程：偏差确认；偏差评估(实验室调查)；全范围偏差调查；总结调查结果（纠偏措施决定产品放行与否等）。 3.1偏差确认 所谓的偏差确认，就是指根据事先规定的标准程序，对偏差有效性进行确认的过程。例如，在微生物检验中，应该把“局外检验结果”从偏差中剔除。“局外检验结果”的含义：通过统计学分析，此超出其它数据范围之外的检验结果是由不明确原因导致的个别结果，可作为被抛弃的结果。但要注意的是，“局外检验结果”不适用于化学检验结果的数据分析。如果偏差是有效的，由于处理程序、对药品质量和放行审批的影响程度不同，应确认偏差的种类，比如偏差是OOS还是OOT等。股癣的治疗方法偏差一经确认，检验员或操作工人应立即记录结果并报告QC负责人。检验过程中的样品溶液应予以保存以备调查。检验员及QC负责人应尽快准备实验室内部调查。 3.2偏差评估(实验室调查) 偏差经过确认后进入调查阶段，调查必须是完全的、及时的，不带有任何偏见，记录是完整和规范的。QC负责人接到报告之后，通知QA并向QA申请一个带有文件号和日期的OOS/OOT表格，然后QC负责人和检验员一起开始进行实验室调查并填写记录。在调查的最初阶段首先要评估实验室数据的准确性，分析是否出现实验室错误或仪器故障。调查应按表1进行。表1偏差评估的实验室调查 调查项目调查内容调查结论记录的数据记录的形成过程是否正确样品的标签和标识核对样品的标签和标识是否有错误样品的制备检查样品的制备过程是否正确检验方法和仪器参数通过比照以前的使用情况，对检验方法和仪器参数进行确认是否正确使用文件、色谱图、光谱图、数据和计算过程检查所使用文件的正确性，复查色谱图、光谱图、数据和计算过程是否有问题接受标准核查所有系统的适用性标准是否符合玻璃仪器核查玻璃仪器的使用情况是否合适试剂、培养基、稀释剂、化学药品及标准品和对照品复查在分析时使用的试剂、培养基、稀释剂、化学药品及标准品和对照品是否合适仪器和实验室系统检查使用的仪器和实验室系统运行状态，检查校准和再校准日期及仪器维修记录是否良好、完备分析人员检查分析人员的培训记录是否具备、完整 如果调查表明偏差是由实验室错误造成的，如实验记录的数据、样品的标签和标识、样品的制备、检验方法和仪器等发生异常或原始样品的完整性问题等，判定该实验是无效的，所有在实验阶段得到的检验结果是无效的。 关于再检验，如果表1中的项目审核全部符合标准，仍然怀疑实验室错误，需要在调查阶段进行针对原始样品的调查性测试。对于仅为调查目的而进行的原始样品的再检验或再分析是被允许的，而出于“检验至合格”目的的针对同一样品的再检验是被禁止的，也是背离偏差分析和cGMP的。如果再检验的结果与原检验结果相同，则再检验结果和原检验结果均作为最终的报告结果，样品检测结果判定为不合格。如果再检验的结果符合标准，应对其历史进行回顾，样品是否判定为合格依赖于质量评估的结果，再检验结果和原检验结果均作为最终的报告结果记录在OOS/OOT表格中。如果第二个检验员或使用对照样品进行同时分析时找出了原检验的实验室错误，则只将再检验的结果作为最终的报告结果。 对于重新取样的审批应持谨慎的态度：一般只有在样品被认为不具有代表性、样品在分析实验中已经用完或有其它合理的原因时才可批准重新取样。无论是再检验还是重新取样，都要经QA部门批准。 如果调查未发现造成偏差的原因，将此结果通知QA，同时将结果记录在实验室记录和OOS/OOT报告中，并在需要时保留在批或工艺记录中。 3.3全范围偏差调查 实验室调查未发现偏差原因，由QA组织实验室以外的全范围调查。应根据样品的种类、用途、所涉及的范围来确定所调查范围和参与调查的部门，如质量保证、工程及生产部门等。调查应正式、独立地检查所涉及的每个过程和环节，直至得出结论。在调查过程中，要考虑问题的涉及范围，如是否涉及相同或不同产品的前几批或后几批，同时，依据偏差的性质，可能需要将产品停止放行或进行额外的稳定性试验等。调查全部完成后，所有文件应由QA存档。 3.4偏差调查结果处理 调查结束后，针对偏差产生原因，相关部门经过研究确定纠偏措施，由QA对这些措施进行审核批准。如果通过偏差调查发现中控参数、质量标准或分析方法等不适用，支持系统、设备等清洁或维护周期不合理，需要对企业的文件系统进行相应的修改，必要时应进行再验证或回顾性验证。如果是原料的质量问题，则应通知问题原料的供应商。 关于放行，OOS结果出现时，要对最初检验结果、再检验结果、重新取样结果、偏差调查报告进行综合评估，确定批