动脉粥样硬化治疗的探索与展望PPT参考幻灯片

动脉粥样硬化治疗的探索与展望,目录,LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程他汀治疗可否阻断甚至逆转斑块？常规剂量的他汀可否逆转斑块？他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨,动脉粥样硬化发病机制的探索,炎症学说Virchow1856年发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动脉内膜炎”这一“炎症假说”。脂质浸润学说Virchow1863年AS病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。氧化学说Steinberg1973年是脂质浸润学说的完善，认为ox-LDL是AS病变发生的中心环节损伤应答学说Ross1976年各种危险因素造成的动脉内膜损伤是AS病变发生的始动环节。,LDL-C在动脉粥样硬化形成中的作用,MiyazakiAetal.BiochimBiophysActa.1992;1126(1):73-80.,内皮功能失调,卒中TIA心肌梗死心绞痛高血压肾衰周围动脉病,PepineCJ.AmJCardiol.1998;82(10A):23S-27S.,动脉粥样硬化斑块的不定时破裂动脉粥样硬化真正的危害,内皮功能受损是启动因素LDL-C是重要致病因子炎症反应和氧化应激参与致病全过程,LDL和HDL代谢与动脉粥样硬化形成,apoA-1,NEnglJMed2007;356:1304-1316,CEPT,LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶，CETP=胆固醇脂转移蛋白,胆固醇逆向转运：LDL-C与HDL-C治疗策略研究,降低LDL-C和升高HDL-C，使不稳定斑块过渡到稳定斑块-逆转斑块？,无动脉粥样硬化的动脉,内膜,中膜,外膜,管腔,巨噬细胞,淋巴细胞,纤维帽,“易损”斑块,脂质群,纤维帽薄脂质群大炎性细胞多平滑肌细胞少,纤维帽厚脂质群小炎性细胞少细胞外间质密集,血管紧张素胰岛素抵抗？氧化应激？血压,SirtoriCR,FumagalliR.Atherosclerosis.2006May;186(1):1-11.,目录,LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程他汀治疗可否阻断甚至逆转斑块呢？常规剂量的他汀可否逆转斑块呢？他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨,调脂（LDL-C和HDL-C）与斑块逆转的关系,强降LDL-C和弱升HDL-C对斑块的影响适度升高HDL-C对斑块的影响过度升高HDL-C对斑块的影响强降LDL-C和适度升高HDL-C对斑块影响,治疗后血脂水平的变化,*P0.001vs普伐他汀,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,阿托伐他汀80mg,自基线变化的百分比(%),TC,-25.2,-18.4,5.6,-6.8,-46.3*,-34.1*,2.9,-20.0*,TG,HDL-C,普伐他汀40mg,LDL-C,HDL-C,AmJCardiaol2005,REVERSAL,治疗后斑块总体积(TAV)的变化,阿托伐他汀80mg/日,普伐他汀40mg/日,P0.02,与基线相比p=0.98,与基线比p=0.001,斑块体积变化(TAV)，%,进展,逆转,AmJCardiaol2005,REVERSAL,强降LDL-C和弱升HDL-C稳定斑块无进展,apoA-1,LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶，CETP=胆固醇脂转移蛋白,调脂（LDL-C和HDL-C）与斑块逆转的关系,强降LDL-C和弱升HDL-C对斑块的影响适度升高HDL-C对斑块的影响过度升高HDL-C对斑块的影响强降LDL-C和适度升高HDL-C对斑块影响,PERISCOPEComparisonofPioglitazonevs.GlimepirideonProgressionofCoronaryAtherosclerosisinPatientswithType2Diabetes,StephenJ.NichollsMBBSPhD,KathyWolskiMPH,RichardNestoMD,StuartKupferMD,AlfonsoPerezMD,HoracioJureMD,RobertDeLarochellireMD,CezarS.StaniloaeMD,KretonMavromatisMD,JacquelineSawMD,BoHuPhD,A.MichaelLincoffMD,andE.MuratTuzcuMDforthePERISCOPEInvestigators*,StevenE.NissenMD,StevenE.Nissen2008ACC,PERISCOPE在II型糖尿病患者中吡格列酮和格列美脲对冠状动脉粥样硬化进展的作用,方法,II型糖尿病患者有血管造影的指征基线时使用IVUS测定粥样斑块体积543患者随机进入格列美脲1-4mg组或者比格列酮15-45mg，然后在16周内滴定到最大耐受剂量.18个月后,360名患者进行了再次IVUS检查.,StevenE.Nissen2008ACC,PERISCOPE,生化指标变化,P0.001,P=0.69,HDL-cholesterol,LDL-cholesterol,4.1%,16.0%,-15.3%,0.6%,Triglycerides,6.9%,6.6%,hsC-reactiveProtein,-18.0%,-44.9%,P0.001,P0.001,PERISCOPE,粥样斑块体积百分比的变化(%),P0.001,P=0.44,P=0.002,一级疗效参数,StevenE.Nissen2008ACC,PERISCOPE,格列美脲,比格列酮,适度升高HDL-C只能阻断斑块的进展，未能逆转斑块,apoA-1,LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶，CETP=胆固醇脂转移蛋白,PERISCOPE,调脂（LDL-C和HDL-C）与斑块逆转的关系,强降LDL-C和弱升HDL-C对斑块的影响适度升高HDL-C对斑块的影响过度升高HDL-C对斑块的影响强降LDL-C和适度升高HDL-C对斑块影响,20,Torcetrapib升高HDL-C却未带来理想的获益,NEJM2007；NEJM2007；AHA/ACC2007年会；NEJM2007,Torcetrapib显著升高HDL-C(72.1%)主要终点事件风险未降反增,100,98,96,94,92,90,0,90,180,270,360,450,540,630,720,810,未发生事件的患者比例(%),*主要心血管事件：冠心病死亡、非致死行心梗、卒中、需住院治疗的不稳定心绞痛,HazardRatio1.25P=0.001,阿托伐他汀事件数:373,Torcetrapib/阿托伐他汀事件数：464,随机分组后时间（天）,Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22,25%,过度升高HDL-C,apoA-1,LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶，CETP=胆固醇脂转移蛋白,主要终点事件反而增加,调脂（LDL-C和HDL-C）与斑块逆转的关系,强降LDL-C和弱升HDL-C对斑块的影响适度升高HDL-C对斑块的影响过度升高HDL-C对斑块的影响强降LDL-C和适度升高HDL-C对斑块影响,AStudyToEvaluatetheeffectofRosuvastatinOnIntravascularultrasound-Derivedcoronaryatheromaburden血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究,Reference:NissenSetal.Effectofveryhigh-intensitystatintherapyonregressionofcoronaryatherosclerosis.TheASTEROIDtrial.JAMA2006;295(13):1556-1565.,瑞舒伐他汀40mg(n=349IVUS检查),入选患者血管造影确诊CAD的患者目标冠状动脉：-管腔直径减少50-病变节段40mm对胆固醇水平无特殊要求18岁,随访周:,血脂,血脂耐受性,IVUS血脂耐受性y,血脂耐受性,耐受性,耐受性,16,20,313,426,539,652,765,878,991,10104,入选条件评价,AStudyToevaluatetheEffectofRosuvastatinOnIntravascularultrasound-DerivedcoronaryatheromaburdenCAD=冠状动脉疾病;PCI=经皮冠脉介入;IVUS=血管腔内超声,IVUS,ASTEROID:研究设计,JAMA2006;295:15551565,Percentagechange#inLDL-C,HDL-C,TCHDL-C=high-densitylipoproteincholesterol;TC=totalcholesterol#fromtimeweightedaveragethroughoutthedurationoftherapy;*p0.001,-53%,+14.7%,-34%,*,*,*,-59%,*,Ref:NissenSetal.JAMA2006;295:e-publicationaheadofprint,ASTEROID,26,Percentagechange#inotherlipidandlipoproteinlevels,nonHDL-C=non-high-densitylipoproteincholesterol;TG=triglycerides;Apo=apolipoprotein;#fromtimeweightedaveragethroughoutthedurationoftherapy,ASTEROID,终点分析：动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数变化,*p50%的降幅,2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组。中华心血管病杂志.2014;42（8）：633-6.,2014年CCEP血脂异常防治专家建议,可定更多部位与HMG-CoA还原酶结合，强效抑制HMG-CoA还原酶,1.McTaggartF,etal.AmJCardiol.2001;87(suppl):28B32B.2.IstvanES,etal.Science.2001;292(5519):1160-4.,他汀类药物与HMG-CoA还原酶的结合位点1,2,辛伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,IC50值：抑制HMG-CoA还原酶一半活性所需要的药物浓度,No.1、2、3、4：与HMGCoA还原酶结合部位,只有在强效降低LDL-C基础之上，同时升高HDL-C达到一定水平(7.5%)才能真正逆转动脉粥样硬化斑块,REVERSAL研究：阿托伐他汀组阻止斑块的进展（与基线相比无统计学差异）ASTEROID研究：瑞舒伐他汀组逆转了斑块的进展（与基线相比斑块体积显著缩小）,NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556-65.NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80,ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。,他汀升高HDL-C的机制,他汀可以降低TG他汀减少细胞内游离胆固醇含量，通过细胞内固醇调节元件的作用，刺激肝细胞表面LDL受体的数目增加。LDL受体除了与LDL-C结合，还与含载脂蛋白B的VLDL结合，加速其分解代谢，从而降低甘油三脂。HDL-C与TG呈负相关TG的减少，避免了形成富含甘油三酯的HDL，减慢HDL和载脂蛋白A的清除速率。他汀可以增加体内载脂蛋白A的生物合成。,总结,LDL-C和单核巨噬细胞是AS发生的必备因素研究证实：他汀治疗可延缓/阻断斑块的进展，