认知发育和脑老化PPT参考幻灯片

1,认知发育和脑老化CognitiveDevelopmentandBrainAging,徐群渊XuQunyuan神经生物学系首都医科大学,2,脑的的发育,基本概念,1.脑的成熟过程要持续到青春期,大小和形态生后前2年快-80%重量6岁-90%重量脑回在出生时基本形成初级脑回在胎儿26-28周则可辨认；2、3级脑回发育靠后；最后3月脑沟加深。,3,2.脑发育过程皮质增厚,皮质灰质体积青春期前最大（顶叶-10-12岁；额叶11-12岁；颞叶-16-17岁）-青春期后减小-变化速度男女有差别-V1（由striaofGennari分界）-在胚胎期到生后4月一直在增大并保持到成年；其它脑部皮质此时只是成年的50%-V1部的神经元密度到出生时减少迅速，到生后4-5月趋于稳定；神经元数量则丢失不显著（胚胎28周到70岁都保持不变）-密度减少是由于皮质体积的增加（轴突、树突和胶质增加）；胚胎期即显左右脑不对称上额和颞回右比左早1-2周（成人右侧脑横回更多）；左侧颞平台更大；轴突披髓(Axonalmyelination)不同部位披髓时间差异大生后2年感觉和运动系统成熟披髓；丘脑非特异性性放射要到5-7岁；皮质内纤维联系完全披髓达到30岁左右。,4,树突棘（dendriticspines）增加视皮质生后树突棘密度5月最高，然后减少，到生后21月稳定；树突长度延长到24月（密度会因此从5-24月减少）；发育过程中，下层发育比上层早（inside-out模式）；-额叶皮质发育慢神经元密度达到成年标准是7岁（视觉皮质是4-5月），树突长度到2岁只到成年的1/2（视觉皮质是18-24月）；下额叶和中央前皮质锥体细胞树突分支左右不对称出现在V层，生后第1年，右侧更快，到6-8岁左侧皮质树突更成熟。,3.脑发育过程树突棘增加,5,不同年龄人初级视觉皮质的突触密度（）、枕叶葡萄糖摄取(。)的不同,突触数量未成熟脑内突触数量比成熟脑少在初级视觉皮质胚胎后期及生后早期突触数量逐渐增加，2-4月增加快（密度增加一倍），1岁后突触密度开始减少，到11岁时维持成年水平（只占最大值的50-60%）；不同细胞层变化不同，但无inside-out模式；-额中回（III层）-生后突触密度先增加后减少，但过程时间长1岁最密（视觉皮质是4月），16岁到达成年水平（视觉皮质是7-11岁）。,4.突触数量先增后减,6,4.新纹状体和海马突触在生后精确化,纹状体突触密度增加到生后1月神经元和神经毡形态变化至2-4月突触精确化到1年（镶嵌型神经化学模式形成）；海马出生时神经元数量达标齿状回发生未成熟细胞到1岁树突发育到5岁在于新皮质接壤部（下托）披髓到青春期甚至成年。,5.整个孩提和青春期白质增加,白质体积增加模式与灰质（U型）不同；披髓过程从尾到头端；感觉和运动纤维成熟披髓到2岁，非特异丘脑放射到5-7岁，皮质内纤维到30岁。,7,皮质代谢率由positronemissiontomography(PET)方法检测反映神经元活动水平新生儿皮质下活动明显增加，皮质活动不明显；过了3-4岁，皮质活动增加，达到成年的2倍；4岁后逐渐减少，15岁到成年水平（与脑内突触数量变化规律一致）。,6.生后代谢率先增后减,Event-relatedbrainpotential,电生理活动皮质锥体细胞尖树突突触后电位记录结果随发育长短变化差异大脑干和丘脑电活动从胚胎30周减弱，2岁维持在成年水平；皮质感觉的电反应要到13-15岁才成熟；与注意和语言等认知相关的尖树突突触后电位则更晚（到15-20岁成熟）。,7.脑电活动逐渐成熟,8,8.背外侧前额皮质是脑内发育最晚的区域之一,与海马发育时间类似；突触密度持续减少到青春期说明其纤维联系变化到15-20岁；伴随代谢率减少；青春期多巴胺的调节作用影响III层锥体细胞的兴奋和抑制纤维的传入多巴胺对青春期皮质形成有重要影响；可能与精神疾病（精神分裂症）相关。,9,认知发育和老化,I.一岁内的认知发育,1.早期的皮质下行为反应受皮质发育的抑制,生后2-3月基底神经节和许多皮质区代谢率增加与婴儿脑结构发育状况相一致；一些反射（如紧张性颈反射、抓握反射、内源性微笑和自发啼哭）频率降低皮质活动增加抑制上述由脑干控制的反射与此期间婴儿猝死综合征（Suddeninfantdeathsyndrome）几率增加有关（抑制了呼吸）；,10,新生儿视觉功能与皮质下结构成熟有关(代谢率很高)6-8周眼睛能平稳追踪物体(V1区皮质4、5、6层成熟所致-接受来自外侧膝状体大细胞和颞叶中部区域MT的纤维视觉注意通路）；缺少传入即形成弱视；4月龄视觉能力增加明显视觉皮质体积已达成人标准、最密突触密度；同时（4-5月）-双眼协同作用（取决于皮质功能V1区皮质中层成熟和突触大量生成）-立体敏锐（stereoacuity）、光反射的双眼总合(binocularsummation)以及立体视觉（stereopsis）等。,2.婴儿视觉系统机能与解剖发育相关,11,对视力敏锐度(acuity)损伤矫正由白内障造成的晶体功能缺失(aphakia)在2月龄前（即在V1区开始突触繁茂生长以前）治疗可以恢复视力，否则V1高度密集的突触将持续到4岁；双眼立体视觉损伤（如斜视）到1岁仍能得到矫正（resolutionacuity与stereopsis功能发育时间不同）-acuity小细胞系统-stereopsis-大细胞系统（可塑性更强成熟慢、突触密度不同）；先天耳聋病人听皮质接受视觉传入corticalreorganization茂密的皮质-皮质联系保持更长。,Event-relatedbrainpotential,12,3.腹侧和背侧视觉通路的发育,视觉在皮质内有两个同路：腹侧视觉通路（ventralvisualstream）；-到腹外颞叶皮质形象结构；背侧视觉通路（dorsalvisualstream）；-到顶叶皮质空间定位；腹侧4月婴儿左右半球差异（与成人相同）-6月对视觉目标形象结构认识-反映颞叶机能活动到位；背侧6月婴儿-能快速判断事先注意到的位置。,13,4.发育早期即有陈述性记忆表现,方法给婴儿看一个有吸引力的物件（20-30秒）-延搁一定时间（数秒到若干小时）-再看该物件（混有其它物件）；出生1天婴儿即能分辨（24小时延搁）；同样出现于猴的婴儿3周时损伤海马取消此功能人1岁内；海马功能在一出生就接近成人尽管海马结构精密化要持续到4-5岁有些空间相关的记忆到4-5岁完善。,5.出生时即能认识母亲颜面、认识面型,新生儿喜欢朝向面孔、认识母亲和熟人的面孔、模仿面部表情；不同于成人的高级记忆功能；早熟倾向由皮质下网状顶盖通路调控；出生后几小时或几天后学习记忆功能海马调控。,14,6.三月龄婴儿能分辨不同视刺激,8周对外周视野移动面孔兴趣减弱，对中央视野的固定面孔更感兴趣；2月婴儿对静态面孔的内在特点更敏感，特别是眼睛；对面孔认识的鉴别能力大于对其它视刺激；对正置的面孔比倒置更容易辨认；取决于1-3月时颞叶的功能发育及与海马的联系建立；3月婴儿对其它事物也有辨别能力，如桌子与树。,7.四月龄婴儿分辨颜面呈现半球差别,在有其他面孔刺激情况下（左半视野），9月婴儿很快朝向母亲面孔；儿童时期-对同种属面孔反应更快；主要涉及后颞叶皮质区。,15,8.七-九月龄婴儿对陌生面孔会害怕,7月在辨别面孔时注入情感成分高兴或惧怕；7-9月对陌生面孔感到惧怕或与熟人分开（3月时尚不知惧怕）；取决于工作记忆与眶额皮质（与颞极皮质、杏仁核、下丘脑、腹侧被盖区相联系）功能相关与加工社会情感信息有关；10月婴儿能重构和储存颜面信息，与新接收的信息相比较。,9.婴儿视觉搜索变化与前额皮质发育有关,7-8月龄婴儿开始发现第一次隐藏的物品，不能发现第二次不同位置的隐藏（间隔3秒）A-not-Berror如每月延长间隔2秒，该error还能够持续到12月龄（会有个体差异）-JeanPiaget试验意念、计划、预见的测试；,16,A-not-B试验和延搁反应试验取决于额叶功能非人类灵长类背外前额皮质（delayedresponse)最后进化的脑区域执行计划、预见功能的部位Brodmann9区、8和10区的大部分，以及46区（相当于人额中回）。切除猴背外前额皮质使其难以执行A-not-B试验和延搁反应试验（在4.5月龄进行、成年后观察）-切除后顶皮质（7区）、内侧颞叶大部（包括海马、下托、内嗅和海马旁回皮质）则无此效应；-涉及背外前额叶皮质的功能-对含时空特点刺激实施记忆；执行这种功能单靠背外前额皮质行不行？-执行A-not-B试验和延搁反应试验还需要抑制受试者倾向要做的动作-（当第2次把奖赏放在另外的地方）-可能涉及整个额叶皮质，而前额皮质成熟是儿童自我控制能力和选择能力发育的关键。,17,10.语言功能发育快但持续时间长,人的联络皮质发育成熟的时间较长（到十几岁）-高级认知功能发展时间长但语言能力在3岁前发展很快；语言能力由大脑外侧裂周围皮质结构所决定左右颞叶皮质不对称早在胚胎28周即出现生后第2年皮质突触数量、代谢活动明显增加此时期对声音信息的需求、说话和语言理解能力急速发展大量繁茂的突触数量一直延续到青春期10岁前左脑皮质损伤后还能恢复一定的语言能力！研究表明语言的发声成分在10岁以后还能获得；语法规律须在10岁前获得不同神经系统发育时程不同，对语言不同成分影响不同；与语言相关的大脑结构的特化可能存在内在的推动因素-（儿童脑组织发育的变化；聋人视觉语言功能的建立后脑结构的变化）。,18,II.认知老化,1.平均寿命明显延长,美国1900，50岁；现在，大多数发达国家80岁；中国人口进入老龄化；今后数十年里，平均年龄超过65岁人数要翻番；老年认知问题将极常见。,19,2.正常老年人记忆状况差异很大,记忆功能可作为正常脑老化的神经精神变化框架指标；陈述性记忆-对事物的有意识记忆；解剖结构主要位于包括海马及临近皮质结构的内侧颞叶；人记忆状况存在很大差别；因此，记忆衰落非不可避免颞叶功能可能很保守。,20,3.认知和老年神经生物学的动物模型,常用Morris水迷宫检测老年大鼠的学习记忆能力；24-28月龄大鼠相当人类70多岁；除海马功能外，有视觉精确度、运动障碍或动机等其它因素，但Morris水迷宫检测仍能够反映空间记忆能力；猴也被用作实验动物检测内侧颞叶损伤的模型delayednonmatchingtosampletask。,记忆力随年龄增加而减弱,21,III.老年记忆减退的神经生物学,1.老年学习记忆减弱与海马功能衰退有关,海马神经元建立long-termpotentiation(LTP)困难、建立后消退快；近来发现海马神经元long-termdepression(LTD)也明显变化突触可塑性减弱；海马CA3区受影响大于CA1区。,2.早期研究认为老年脑有细胞丢失,到95岁-新皮质神经元要减少50%。,22,近代体视学技术发展能够更精确对皮质神经元计数！,进行连续切片确定sectionfraction（厚度）确定areafraction（平面X-Y）在一定fraction中数细胞Opticdisector记数,N=(Q).(1/10).(XYarea/a).(t/h),23,新记数方法显示，老龄人海马主要细胞（位于海马CA2、CA3和CA1区的齿状回颗粒细胞以及锥体细胞）数量大体维持正常在大鼠、猴及人类都一样即便是有与海马功能相关的认知功能减弱者。,平均海马细胞总数,CA3/2（左）和CA1（右）的神经元细胞数,不同空间学习水平下的CA3/2神经元细胞数,3.正常老年人记忆减退与海马神经元丢失无关,24,4.正常老年人海马纤维联系减弱,内嗅皮质发出纤维经穿行通路（perforantpath）到海马与齿状回颗粒细胞远端树突在分子层外部突触，也到CA3锥体细胞最远端树突；这种联系在老年减少；电镜定量检查齿状回外分子层突触数量丢失、结构变化（突触后致密带长度减小）。,5.正常老年人前额皮质的执行功能减弱,前额皮质与“执行功能”有关谋略、掌握记忆信息的来源、顺序和使用记忆信息；老人想不起记忆信息来源（sourcememory）；老年猴不能很好执行delayednonmatchingtosampletask损伤年青猴的背外前额皮质相同效果；执拗（perseveration）和行为呆板（behavioralrigidity）,6.老人前额皮质的神经生物学,老人前额皮质细胞数量未明显减少；前额皮质内突触数量明显减少；突触构筑明显变化，轴突披髓变差影响前额皮质内的神经环路；前额皮质与内侧颞叶的工作平衡失调。,7.有神经化学特异性的皮质下系统在老人易受损并影响行为,老龄对有特定神经化学特性的上行投射（分布于广泛皮质）有影响；前脑基底核的胆碱能纤维投射（特别是到海马、杏仁和新皮质）受影响；选择性损伤此核团并不能引发类似老年认知行为的变化老年脑的影响更广泛；多巴胺通路（起于中脑）和去甲基肾上腺素通路（起于篮斑）也有影响。,25,26,认知发育的不正常仅指儿童执行某些心理试验中出现问题，属于精神性疾患但有可能与器质疾病（如神经管缺损）合并存在器质性疾患（神经细胞性的、遗传性的或生物化学性的）往往即表现精神发育异常；研究方法一般从比对正常对照不同行为表现入手，进一步用一些检测手段（如MRI)寻求是否有其生物学基础。,一、根据正常确定是否有异常,如何能够确定所谓“正常”？-标准（norm）-从大量人群样本经过统计获得标准差（standarddeviation）,智能测验的正态分布（SD=15),认知发育和老化过程中的有关疾病,I.与发育相关的疾病,27,目前人们试图用生物医学解秘认知发育异常尚无突破研究存在的瓶颈：（1）对象选择标准不统一（行为不正常？）；（2）病因太复杂（同样症状病因不同）；（3）对儿童研究的天生困难。研究仍有进展诸如“阅读”、“语言”、“注意”等发育异常的儿童并不表现为限局在相应脑区的损伤；围产期或出生早期的局部病变则常可引起认知发育异常（当时存在全脑的神经元迁移）；寻找认知发育异常的神经基础有特定认知异常表现可能在特定脑区发现有神经结构和功能的差异（如左脑半球语言区有不典型的对称或细胞排列不规则）或表现认知缺欠不匹配（如有阅读困难但无口语和非词汇性IQ异常）-也可能表现更广泛的行为异常（如孤独症带有迟钝），出现更广泛的脑区异常（整个大脑皮质和小脑的容积减小）。,1.孤独症（autism）,神经发育相关疾病；障碍-社会互动、玩耍、语言、交流、兴趣不足、活动局限（重复、刻板运动）、简单专注；从婴儿期开始，3岁明显；40-50/10000人；程度差异大,A.孤独症特点,与社会隔绝（忽视其他人，不依附父母和亲戚，退守在自己的世界里）；刻板行为（前后摇晃，盯视某种无意义的对象，转动某物件，长时、不间断重复某种动作），拒绝更衣；对感觉刺激反应不正常（对视觉、声音特别是语言的刺激无反应，使人觉得是聋儿）；情绪反应不正常（突然发作恐惧、无理由地哭泣，有时却无所惧怕、无缘无故地笑），语言能力差；有时有精神不正常，说话晚；由早期脑功能障碍引起。,28,B.孤独症的病理改变,整脑体积变大（头围加大）-特别是枕、顶、颞叶皮质增厚、形态不正常；内侧颞叶和边缘系统（杏仁、海马、内嗅皮质、隔区、扣带回）神经元大小、密度不正常；损伤颞叶的病人出现类孤独症表现；损害颞叶的结节性硬化与孤独症关系密切；孤独症杏仁核体积缩小；SPECT检查颞叶机能减弱；早期损伤内侧颞叶可制成孤独症动物模型；用fMRI检查孤独症病人在执行辨认面孔实验时有腹侧颞叶机能不正常；有人有小脑蚓部萎缩；额、顶叶皮质受牵连。,29,30,C.孤独症是复杂的遗传疾患,研究来自单卵和双卵双胞胎单卵双胞胎中一个人如患疾病，另一个就有50%患病可能；双卵则只有3%；发现Retts综合征和脆弱X（fragileX）综合症的基因两种疾病均有孤独症表现；-Rettssyndromemethyl-CpGbindingprotein2基因(MECP2)突变-FragileXsyndromeFMR1基因突变,2.精神分裂症（schizophrenia）,青春期或成年早期发病；“多种人格”一种人格、在情绪和智能范围内有分裂表现；智能不足、早期发病、慢性进程；发病率-0.5-1%人口。,31,A.精神分裂症特点,阳性症状（对正常认知或情绪的扭曲或夸张）：1）妄想（delusions）；2）幻觉（hallucinations）；3）语言错乱（disorganizedspeech）；4）错乱或奇异行为（disorganizedorbizarrebehavior）；阴性症状（对正常功能的减弱）：1）少语（alogia）；2）情感淡漠（affectiveflattening）；3）不能表达愉快（anhedonia）；4）动力不足（avolition）；5）注意缺失（attentionalimpairment）。,说明涉及脑多区域、多系统、多功能的、表现为认知和情绪障碍的疾病,32,B.精神分裂症的多巴胺假说,相关性来自药物治疗的研究大量抗精神分裂症的药物来自两类：1）吩噻嗪类(phenothiazines)氯丙嗪（chlorpromazine），2）butyropherones-氟哌啶醇(haloperidol)-它们都阻断突触后多巴胺受体、抑制突触前多巴胺释放；精神分裂症源自多巴胺突触过度活动？可能精神抑制药物减少了中脑边缘系统的多巴胺神经元的自发活动；也可能是谷氨酸活性减弱-谷氨酸由大脑皮质产生，广泛投射到边缘系统，而多巴胺突触抑制了这些区域的谷氨酸释放，抑制多巴胺受体就解除了对谷氨酸突触的抑制,33,C.精神分裂症的神经病理变化,脑室扩大，颞叶结构（海马、杏仁、内嗅皮质）体积减少；边缘系统细胞构筑和细胞密度改变：-海马、旁海马回、内嗅皮质细胞减少、变小，构筑变乱；割断隔-下丘脑复合体与新皮质联系影响感觉信息加工和管理使认知加工和情感反应分离外部感受的情感体验障碍；结构变化情况因人而异取决于涉及多少脑区和认知环路（新皮质联络区、边缘系统、丘脑中线结构、基底神经节）。,D.精神分裂症的神经发育假说,青春期或成年早期发病，男的多；发病前有神经发育不正常表现（去社会性、一定的神经病学体征）；认知和运动功能障碍；躯体一般正常；没有神经变性过程。,34,尸体检查提示有多方面神经发育方面的变化：1）海马神经元空间排列失衡；2）内嗅皮质分层便乱；-与神经元迁移障碍有关；额叶皮质功能环路要到青春期才完全确立（受NMDA受体决定的机制调控）-精神分裂症时受体减少；背外前额皮质细胞膜磷脂生化改变：1）磷酸单酯（phosphomonoesters）减少；2）磷酸二酯（phosphodiesters）增加；-该过程在青春期修剪，但在精神分裂症病人背外前额皮质细胞膜上增加引起突触减少减少前额神经毡体积发病；什么时间出现发育病理改变？,35,E.遗传在精神分裂症中的作用,家庭、双胞胎、领养方面的证据；环境因素研究来源围产期宫内环境、产程状况、生后脑损伤情况；单卵双胎50%；双卵双胎15%；神经影像前额-边缘网络功能不正常；WisconsinCardSortingTask(WCST)同样证明该网络问题；分子生物学实验涉及染色体1q,6p,8p,13q,22q；-22q11基因（与多巴胺代谢有关的甲基化酶COMT）多态性；,F.激素对神经发育的影响,有性别差异boy/girl:（1）精神症状1.3/1；（2）语言障碍2.6/1；（3）学习困难2.2/1；（4）阅读困难4.3/1；（5）精神分裂症1.9/1；（6）孤独症4/1；母亲怀孕时存在“抗原”反应；“男性因子（malefactor）”（雄激素？）-在妊娠醉后3个月减缓皮质发育（特别是左半球）,36,II.老龄认知的病态变化：痴呆,痴呆（dementia）指有慢性严重的、两个或更多领域认知功能减退；与健忘症、失语症不同（分别只有一个领域的欠缺，即记忆及语言领域）-约50种疾病可以引发痴呆症一般是渐进性的，但有例外（如酒精性痴呆症）；痴呆症的起病和进程千差万别多数不知不觉起病，缓慢、渐进发展（包括Alzheimer病、Huntington病和额颞痴呆）；Creutzfeldt-Jakob病不知不觉起病，但发展迅速，一般一年内死亡；血管性痴呆则急性起病，由于梗塞情况不同，最终临床表现可以多年后出现出现早晚与神经系统病理状况相关。,37,1.阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)是引起痴呆的重要原因,1907AloisAlzheimer首先描写，占痴呆50%，另有5-20%合并AD和血管疾患；发病与年龄有关（最早40多岁，超过85岁有1/4发病