国际注册中ctd申报经验分享-济南林丽红PPT课件

.,1,国际注册中CTD申报经验分享,6月9-10济南浙江华海药业林丽红,.,2,CTD格式历史,2000年11月,ICHCTD的指导原则修订完毕并被EU,US采纳2003年7月,CTD格式在JP,EU实施,.,3,国际注册中CTD申报经验分享,原料药DMF部分,.,4,国内外原料药注册的主要区别,国外：API不存在上市批准初次被制剂用户引用DMF会被官方审阅有新的制剂上市申请或变更申请，DMF则可能被再次审阅要求持续更新必须保证DMF的质量符合当前官方的要求中国：有上市批准只在API生产厂家申请药证时审阅一次，发原料药的批件,.,5,3.2.S.1基本性质,3.2.S.1.1药品名称国外官方药典(USP,EP,BP,JP等)可加公司内部别名，简称3.2.S.1.3物化性质国外：关注颗粒度以及颗粒度的方法验证,.,6,3.2.S.2生产信息,3.2.S.2.1生产商美国：有US代理的详细信息3.2.S.2.2生产工艺和过程控制工艺流程图按合成步骤提供工艺流程图，标明投料的步骤，反应类型(如环合反应)，操作步骤(如：过滤，干燥)，关键工艺参数，每一步的收率起始原料，中间体的分子式，分子量工艺描述按工艺流程来描述工艺操作包括工艺控制的详细资料各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的控制指标和方法。提供了主要反应釜、干燥、粉碎设备的材质。国内：三废处理信息返工、重加工、回收(溶剂、母液)返工步骤和溶剂的回收使用在国外申报资料中有描述。,.,7,3.2.S.2生产信息,3.2.S.2.3物料控制起始原料的选择国外有指导性文件选择依据商业化可供(药用与非药用)起始原料到API有2-3步的合成合理的质量标准结构复杂性质量研究提供生产工艺详细流程提供杂质状况(有机杂质，无机杂质，残留溶剂，残留催化剂等)提供质量标准以及制定依据提供关键项目的方法学验证资料。高级中间体作为起始原料美国DMF和欧洲ASMF程序：接受高级中间体另交DMF作为APIDMF的补充欧洲CEP程序：EDQM认为API生产厂家要掌握自注册起始原料到API的合成工艺详细信息，包括合成方法，中间控制。中国现在没有详细的起始原料选择的指导原则TSE、BSE声明：国外申报要求,.,8,3.2.S.2生产信息,3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制国外特别注重关键操作参数的制定。要提供制定的依据，阐明超出范围造成的结果。强调工艺的过程监控3.2.S.2.5工艺验证和评价欧洲和中国：工艺验证的综述(表格形式)美国：只需提供工艺验证的声明。所有与工艺验证相关资料可在现场检查时提供,.,9,3.2.S.2生产信息,3.2.S.2.6生产工艺的开发国外申报：自合成最初的稳定性样品开始到申报时的工艺变更，工艺小试研发的信息不必收入至资料。中国：提供工艺路线的选择依据，从研发开始（包括文献依据和/或理论依据）。,.,10,3.2.S.3特性鉴定,3.2.S.3.1结构和理化性质国外特别关注晶型：生产工艺的重复性，能否稳定地生产出目标晶型目的晶型的稳定性，在稳定性过程中是否有转晶现象发生不同的晶型溶解度是否有差异3.2.S.3.2杂质杂质分类在产品中确定存在，收入至质量标准中的杂质(Specifiedimpurity)已知结构但未收入至质量标准中的杂质(unspecifiedimpurity)遗传毒性物质：欧洲申报特有，美国也逐渐重视,.,11,3.2.S.4原料药的质量控制,3.2.S.4.1质量标准国外：现行标准的描述检测项目可接受标准检测方法(GC，HPLC，KF，滴定等等)3.2.S.4.2分析方法国外：提供质量标准中各项目的具体检测方法。,.,12,3.2.S.4原料药的质量控制,3.2.S4.3分析方法验证内容有差异美国：表格形式的验证结果。验证报告收入至3.2.R中欧洲：验证的具体步骤和结果，包括典型图谱中国：表格形式的验证结果，验证的数据和图谱。3.2.S.4.4批检验报告国外：除批检验报告外，还需提供各个批次检测结果的数据汇总,.,13,3.2.S.5对照品,官方标准信息自制产品工作对照品批号，生产日期，来源，包装方式，鉴别(IR)，标定方法，标定的数据，标定含量自制杂质对照品批号，生产日期，来源，包装方式，结构确认(IR,NMR,Mass),标定方法，标定数据汇总，标定含量用于残留溶剂测定的溶剂来源,.,14,3.2.S.6包装材料和容器,包材的组成，选择依据这些信息是国内外相同的国外内包装的鉴别供应商的报告单供应商提供的符合EP/USP的声明包材内控标准国内：包材类型、来源及相关证明文件,.,15,3.2.S.7稳定性试验,3.2.S.7.1稳定性总结稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果国外：API大多用的是复验期国内：直接定的有效期3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案国外：应承诺对上市后生产的前三批产品进行加速和长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。提供后续稳定性研究方案承诺在年度报告中递交稳定性数据(FDA)承诺在工艺发生影响产品质量的变更以及变更包装系统时重新进行稳定性试验。3.2.S.7.3稳定性数据汇总稳定性研究结果(表格形式)国内：提供稳定性研究中的相关图谱国外：其他的支持性数据研发放大批次的稳定性数据不同工艺的稳定性数据,.,16,缺陷信-API,起始原料的选择工艺的长短杂质研究，特别是起始原料的杂质在工艺中的演化以及控制晶型产品晶型的确定方法学验证资料晶型的稳定性工艺的稳定性贮存期内的稳定性杂质遗传毒性杂质杂质在工艺中的演化和控制,.,17,国际注册中CTD申报经验分享,制剂部分,.,18,3.2.P.1剂型及产品组成,产品的外观描述说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准如有过量加入的情况需给予说明GRAS(generallyrecognizedassafe(GRAS)InactiveIngredientGuide(IIG)对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出水也是一个溶剂仿制药申报建议加入与原研药的处方中辅料的对比,.,19,3.2.P.1剂型及产品组成,.,20,3.2.P.1剂型及产品组成,.,21,3.2.P.1剂型及产品组成,.,22,3.2.P.2产品开发,为整个ANDA中最重要的章节之一与剂型选择、处方筛选、工艺优化、包装系统选择等有关的研发信息讨论对产品的重复性、质量、稳定性的有影响的关键工艺参数。支持性数据,.,23,3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成,3.2.P.2.1.1原料药溶解性选择非水的清洗溶剂晶型对溶出的影响稳定性API的稳定性对工艺和处方的影响PSD对溶出的影响,.,24,3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成,3.2.P.2.1.2辅料API和辅料的适用性测定方法：有关物质,.,25,3.2.P.2产品开发3.2.P.2.2制剂研究,3.2.P.2.2.1处方开发过程例：对于速释片需达到的特性有片子的特性Acceptabletabletcharacteristics与原研药溶出曲线一致ComparabledissolutionprofilestotheRLDproduct与原研药的生物利用度一致每个药片中活性物质的含量与标识的量一致Meetingthelabelclaimofactiveingredientineachtablet稳定性Stability纯度Purity,.,26,3.2.P.2产品开发3.2.P.2.2制剂研究,例：对于速释片需达到的质量特性有片剂中活性物质的含量含量的均匀性崩解时限脆碎度硬度降解物质限度包装系统的有效性,.,27,3.2.P.2产品开发3.2.P.2.2制剂研究,为达到既定的片剂特性对原研片进行研究原研片的说明书原研片的溶出曲线不同的方法(桨法、篮法)不同的转速不同的溶出介质水，0.1N盐酸，pH4.5醋酸缓冲液，pH6.8磷酸缓冲液原研药片的降解物质原研药片的稳定性,.,28,3.2.P.2产品开发3.2.P.2.2制剂研究,对处方进行筛选合适的辅料组成合适的API颗粒度合适的工艺,.,29,3.2.P.2产品开发3.2.P.2.2制剂研究,3.2.P.2.2.2过量投料应说明并分析过量投料的必要性和合理性,.,30,3.2.P.2产品开发3.2.P.2.3生产工艺的开发,生产工艺的选择和优化过程列出生产的单元操作例：湿法制粒产品典型的单元操作备料、预混、湿法制粒和烘干、过筛、总混、压片、包装时间段：自小试、中试、申报批次以来的变更,工艺优化需考虑的因素湿法制粒的用水量-片剂含水量湿法制刮刀的转速总混的时间压片的压力,工艺优化对片剂特性的影响硬度脆碎度混合的均匀性溶出,.,31,3.2.P.2产品开发3.2.P.2.4包装材料/容器,合适性保护性Protection避光、防水相容性Compatibility稳定性试验结果安全性Safety符合21CFR174.186“与食品直接接触”的包装的要求性能Performance瓶子的密封性防止儿童打开,.,32,3.2.P.2产品开发3.2.P.2.5微生物属性,符合USP要求非无菌类片剂TAMCNMT1000CFU/gramTYMCNMT100CFU/gram大肠杆菌不得检出是否需将微生物限度要求收入至常规检测中放行产品中的微生物限度状况在稳定性过程中，微生物是否有滋生现象,.,33,3.2.P.2产品开发3.2.P.2.6相容性,冻干类制剂:稀释剂对产品的影响滴眼液：在使用过程中，是否有活性物质沉淀析出，活性物质的稳定性等,.,34,3.2.P.3生产3.2.P.3.1生产商,各个场地的地址以及功能原材料、辅料、包装材料的检测和放行场地包括合同实验室片剂的生产场地片剂的检测和放行场地包装和贴标场地稳定性试验场地各个场地的GMP声明,.,35,3.2.P.3生产3.2.P.3.2批处方,申报批次vs商业化批次,.,36,3.2.P.3生产3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制,分操作单元作工艺描述操作，所用的设备，工艺参数工艺流程图包括在何处引入辅料关键工艺步骤，过程控制及其可接受限度(颗粒度,LOD,重量差异,片厚,脆碎度)工艺的简述，包括包装在内的各个单元操作所用的设备一览表返工工艺的描述/声明,.,37,3.2.P.3生产3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制,关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性过程控制包括取样计划中间产品的控制标准，方法，必要的验证汇总物料平衡放大批次以及申报批次关键步骤控制的结果汇总用以证明工艺的可控性,.,38,3.2.P.3生产3.2.P.3.5工艺验证和评价,ANDA不需要提供商业化批次的验证报告只需提供工艺验证的声明欧洲申报需列出以往生产批次的工艺总结简述商业化批次的工艺验证方案,.,39,3.2.P.4辅料的控制,辅料的一览表药典收载辅料一览表生产商，级别/型号，ANDA所用的批号，符合的药典标准非药典收载辅料一览表生产商，级别/型号，ANDA所用的批号,.,40,3.2.P.4辅料的控制,3.2.P.4.1辅料的质量标准供应商的标准申请者的标准申报标准全检的标准以及测试频率(前3批，至少每年1批)申报的减量测试标准(ReducedTesting)3.2.P.4.2辅料的检测方法非药典收载辅料的测试方法要具体描述硬脂酸镁：PSD、比表面积药典收载的方法不必描述,.,41,3.2.P.4辅料的控制,3.2.P.4.3辅料的分析方法验证提供非药典收载方法的分析方法验证3.2.P.4.4辅料的质量标准的修订对辅料的指标和可接受限度的修订依据进行讨论特别是非药典收载的标准一般情况下，可以参考辅料DMF中的信息3.2.P.4.5来源于人或者动物的辅料要有辅料生产商提供的TSE/BSE声明尽可能使用合成的或者植物来源的辅料,.,42,3.2.P.4辅料的控制,3.2.P.4.6新型辅料初次在制剂中使用的辅料或者在新的剂型中使用的辅料辅料的生产、特性、指标、可接受限度、安全性数据等要在此章节中作详细描述推荐使用已经在被批准的药品中使用过的辅料“HandbookofPharmaceuticalExcipients”,.,43,3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准,典型的片剂质量标准,.,44,3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准,FDA审查官不接受申报者质量标准的理由可接受标准定的太宽支持的数据不够测试项目缺失验证不充分未提供质量标准制定的合理性FDA提出反对意见的依据ICH/FDA的指导原则审查官个人的科学判断审查官以往的审查经验,.,45,3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.2检测方法,列明质量标准中各项目的检查方法如果有跳检项目，要列出频次日落条款日出条款,.,46,3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.3分析方法的验证,通常需要验证的分析方法含量有关物质含量均匀性溶出度残留溶剂微生物限度,.,47,3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.3分析方法的验证,强制降解试验测试条件:样品暴露在强制降解条件下.暴露至至少有10%的样品被降解(回收率为90%)或者达到最长的放置时间。最长的暴露时间由回收率测定。如果样品在特定条件下暴露48小时后的回收率仍然90%，则可判定该强制降解条件不是主要的降解途径。如果样品在暴露48小时前便已经降解至回收率90%，则可判定降解的终点已经达到，需终止降解。降解物质要根据ICH的要求定出标准并作鉴别,.,48,3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.4批检验结果,提供各批次的检验结果BE批次申报批次(如果与BE批次不同)稳定性试验批次,.,49,3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.5杂质分析,以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源列表的形式列出申报批次杂质测定的结果如果杂质超出Q3A和Q3B上规定的水平，则需要对杂质的结构进行鉴别,.,50,3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.5杂质分析,原料药中杂质的限度,.,51,3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.5杂质分析,制剂杂质的限度,.,52,3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.6质量标准制定依据,是否有药典标准可接受标准的制定依据放行标准货架期末标准跳检项目的制定依据微生物限度测定不定入常规测定标准中的理由,.,53,3.2.P.6对照品,对照品一览表名称来源用于的测试项目(鉴别，含量，降解物质，系统适应性等等)对照品的报告单一般供应商可以提供(官方标准品：提供证书瓶签标签)内部标定的二级标准品要提供标定的报告单,.,54,3.2.P.7包装系统,与产品直接接触的包装以及不与产品直接接触的包装的描述包装的组成包装的材质检测项目以及可接受限度包装材料的供应商，DMF号码,.,55,3.2.P.7包装系统,包装系统描述药瓶HDPE瓶身人造丝填充剂硅胶干燥管聚丙烯瓶盖(3