《生物化学》课件-激素作用机制

补充内容激素作用机制,一、激素是通过受体起作用的1、受体及其特点受体：细胞中能识别特异配体（神经递质、激素、细胞因子）并与其结合，从而引起各种生物效应的分子，均称为受体。受体的化学本质是蛋白质，在细胞表面的受体大多为糖蛋白。受体的数目变异很大，2-10万个/cell，一般数百至数千个。,2、激素与受体结合的特点高亲和力激素的浓度很低也能与受体结合，引起生物效应。高特异性有相应受体的靶细胞，才对激素起反应。没有相应受体的细胞，同样也接触激素，但不会引起反应。激素与受体结合是非共价、可逆的，当激素与受体分离后，激素的信使作用即中止。,3、受体的结构与功能激素与受体结合，是信息传递至细胞的第一步。随后，由受体构象的变化引起一系列信息传递过程。结合域：决定其结合配体的特异性。功能域：参与转导信息。4、受体的类型细胞膜受体细胞内受体,受体离子通道型结构特点：由数个亚基组成，每个亚基均有胞外、胞内和跨膜三个结构域，亚基的某些区段共同构成离子通道。信息传递：结合域与配体（激素）结合后，受体变构，使通道开放或关闭，引起或切断离子的跨膜流动，从而传递信号。例如：神经元的乙酰胆碱受体，由5个亚基在细胞膜内呈五边形排列，围成离子通道壁。当它与乙酰胆碱结合时，膜通道开放，膜外阳离子（Na+为主）内流，引起突触后膜电位变化。,受体G蛋白效应蛋白型结构特点：有胞外、跨膜和胞内三个结构域，其中跨膜结构域多由七个跨膜区段组成。信息传递：信息物质与细胞膜受体结合，受体变构，通过G蛋白激活相应的效应蛋白（如AC、GC等）。效应蛋白被激活后，可催化生成一些小分子化学物质（如cAMP、cGMP、Ca2+等，第二信使，胞内信使），后者引起细胞产生相应的生物效应（级联效应）。G蛋白：是一大类具有信号传递功能的GTP结合蛋白，一般定位于胞浆侧，在联系细胞膜受体与效应蛋白质中起重要作用。,受体酪氨酸蛋白激酶型（TPK）结构特点：跨膜糖蛋白，胞外部分构成结合域以结合配体，中间有20多个疏水aa，构成单跨膜区，胞内结构域具有酪氨酸蛋白激酶活性，并有较多的可以被磷酸化的酪氨酸残基。相关激素：胰岛素及一些细胞生长因子（如表皮生长因子，EGF；血小板源生长因子，PDGF；集落刺激因子I，CSF-I）信息传递：激素与受体结合后，受体首先自身磷酸化，然后进一步磷酸化其它效应蛋白。,受体转录因子型结构特点：位于细胞内，DNA结合蛋白。信息传递：激素直接进入细胞内并与细胞内受体结合，活化的激素受体复合物转移入核内，与所调控基因的特定部位结合，然后启动转录。相关激素：类固醇激素及甲状腺激素。甲状腺激素可能直接与核中的受体结合，该受体是一种与双链DNA高度亲合的蛋白质。,二、激素的作用机理含氮激素及前列腺素：细胞膜受体途径激素作为第一信使与细胞膜受体结合，通过G蛋白的结构变化或受体自身激酶活性的改变而引起膜内侧效应蛋白的活化。固醇类激素及甲状腺素：细胞内受体途径,（一）cAMP蛋白激酶A途径大部分含氮激素通过cAMP而起作用。,含氮激素与受体结合，形成激素-受体复合物，由其活化结合在受体上的G蛋白生成Gs蛋白-GTP，Gs-GTP活化膜上的腺苷酸环化酶，腺苷酸环化酶催化ATP转化成cAMP。cAMP自由扩散到整个细胞，激活依赖cAMP的蛋白激酶A（PKA），蛋白激酶A催化一些蛋白质的Ser、Thr的羟基磷酸化，从而改变这些酶的活性，调节代谢。这儿：激素被称为第一信使。cAMP被称为第二信使。,PKA的靶酶：酶活性改变代谢调节磷酸化酶激酶激活糖原分解。糖原合成酶抑制抑制糖原合成丙酮酸激酶抑制抑制糖酵解组蛋白核糖体蛋白脂肪细胞的膜蛋白线粒体的膜蛋白微粒体蛋白溶菌酶,例子：肾上腺素与胰高血糖素：cAMP方式1.肾上腺素及去甲肾上腺素均由Tyr转化而来（由肾上腺髓质分泌）。,2.-肾上腺素受体的结构跨膜七螺旋区,许多与G蛋白偶连的受体都是跨膜蛋白，跨膜七螺旋区结构是激活G蛋白的跨膜受体所具有的普遍特征。,3.G蛋白（鸟苷酸结合蛋白guanyl-nucleotide-bindingprotein)G蛋白是一个界面蛋白，处于细胞膜的内侧，G蛋白与激素受体偶连，通过活化腺苷酸环化酶（cAMP途径）或磷脂酶（Ca2+途径）从而产生胞内信使：cAMP，Ca2+等，将胞外信息传递到胞内。,4、G蛋白偶联的信号转导作用细胞外的激素与跨膜的受体结合后引起受体构象变化，然后激素-受体复合物激活膜内的G蛋白。无活性的G蛋白（G-GDP）发生GTP-GDP交换，形成有活性的G蛋白（Gs），其催化亚基GGTP解离出来，扩散到细胞内，激活其效应子（腺苷酸环化酶、PLC、K+通道等）。每一个激素-受体复合物可以形成许多个分子G-GTP，由此给出“放大”的效应。,当激素停止分泌时，结合在受体上的激素就逐渐解离下来。G-GTP缓慢水解，释放掉GTP，G失去催化活性，与亚基重新形成无活性的G蛋白（G-GDP）。信号转导停止。,5.蛋白激酶A凡有cAMP的细胞，都有一类蛋白激酶（PKA），此酶为别构酶，cAMP通过蛋白激酶A发挥它的作用。肾上腺素在促进糖元分解中的级联放大作用（下图）：,（二）肌醇三磷酸（IP3）及钙（Ca2+）钙调蛋白激酶途径1、信号转导过程激素（儿茶酚胺、血管舒张素、抗利尿素、5-羟色胺等）与细胞膜上受体结合，激活G蛋白，通过G蛋白介导，激活磷脂酶C（PLC，磷酸肌醇酶）。后者可将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（phosphatidylinositol4,5-bisphosphosphatePIP2）水解成二脂酰甘油（DAG）及1,4,5-肌醇三磷酸（inosinol-1,4,5-trisphosphateIP3），这二者都是第二信使。DAG、Ca2+可激活蛋白激酶C（增加Ca2+对PKC的亲和力），活化的蛋白激酶C可将多种靶蛋白中的Ser、Thr残基磷酸化，调节酶活性。,IP3进入细胞液内，在内质网膜表面有IP3受体，其亚基的羧基部分构成钙通道。IP3与受体结合后，受体变构，钙通道打开，贮于内质网的Ca2+释放入细胞质内，胞质Ca2+的升高可激活Ca2+/钙调蛋白（calmodulinCaM）依赖性蛋白激酶（CDPK）。CaM有4个结合Ca2+位点，当结合Ca2+后变构，一些依赖Ca2+/CaM的蛋白激酶就被激活，从而可使许多靶酶Ser、Thr残基磷酸化，使酶激活或失活。Ca2+/CaM复合物也可以直接地与靶酶起作用。,CaM的EF手图像：为结合Ca2+的蛋白质所特有的构象，结构分为：E区、F区、泡区（结合Ca2+）,CaM存在于所有真核细胞中，分子中含4个可以结合Ca2+的结构域。CaM为酸性蛋白，近1/4氨基酸是Glu和Asp，pI=4.0,（三）受体酪氨酸蛋白激酶途径激素与受体酪氨酸蛋白激酶（TPK）结合后，使原来无活性的TPK变为有活性的TPK，TPK催化自身Tyr残基磷酸化，并进一步提高TPK的活性，使其它底物蛋白磷酸化。胰岛素作用方式：胰岛素的受体是跨膜的酪氨酸激酶，由22组成，链处在细胞膜的外侧，链穿过细胞膜。,胰岛素受体（22）自身磷酸化（活化）激活胰岛素敏感的蛋白激酶激活磷蛋白磷酸酶（PP）糖原合酶脱磷酸化（激活）、磷酸化酶脱磷酸化（抑制）糖原合成,（四）细胞内受体途径（基