细胞生物学教学课件第08章 信号传导

第八章细胞信号转导,第一节.概述,第二节.细胞内受体介导的信号转导,第三节.蛋白耦联受体介导的信号转导,第四节.酶联受体介导的信号转导,讲授提纲,第五节.信号的整合与控制,第一节细胞信号转导概述,（一）、细胞通讯和细胞识别,细胞通讯：信号细胞发出的信息传递到靶细胞并与相应的受体相互作用，引起靶细胞产生特异性效应的过程。细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长和分裂是必须的。细胞信号传递：信号分子通过与其细胞表面的受体的相互作用，将外界信号经细胞质膜传递至细胞内部，引发特异性生物学效应的过程。,细胞分泌的信号分子只作用于同种细胞及自身；信号分子分泌细胞具有“信号细胞”和“靶细胞”的双重身份。,分泌化学信号进行通讯,信号细胞分泌的信号分子只能影响到周围近邻的细胞,神经末梢分泌神经递质，作用于突触后靶细胞，传递信号,激素(hormone)：可远距离传递，随血流或汁液（植物）散布全身,-“集团效应”,细胞通讯方式：接触性依赖的通讯间隙连接实现代谢偶联或电偶联分泌化学信号进行通讯,根据细胞受体蛋白组检测可用的特定信号组(数百种信号分子)细胞按细胞内的装置对接收的信息在细胞内进行不同的整合和译解,（二）、靶细胞,信号分子作用的效应细胞,专一识别信号,反应差异,细胞按发育编程，在不同的分化阶段，分别与不同的专一性信号分子结合,靶细胞中的受体,一类特殊蛋白，同信号分子（配体）专一结合，启动靶细胞反应,第1节信号细胞与靶细胞,细胞受体（）,概念：是一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。受体与配体的结合具有三个主要的特征：特异性；饱和性；高度的亲和力。分类：细胞内受体(intracellularreceptor)细胞表面受体(cellsurfacereceptor)。前者于脂溶性信号分子结合，后者与水溶性信号分子结合。,信号分子可直接穿越质膜脂双层进入靶细胞内部，与细胞内受体结合，激活受体，同专一DNA序列结合，调控基因表达,1、胞内受体:,于细胞质溶质或核中,在30min内直接诱导少数专一基因转录,初级反应的转录产物又激活其它基因,2、表面受体,同信号配体结合后，将细胞外信号转变成细胞内信号，引起靶细胞的反应,离子通道关联受体(ion-channel-linkedreceptors),G-蛋白关联受体(G-protein-linkedreceptors),间接调节结合在质膜上靶蛋白(酶或离子通道)的活性,G-蛋白(trimericGTP-bindingregulatoryprotein),酶关联受体(enzyme-linkedreceptors),一次穿膜的蛋白质，外端有配体结合部位，内端为催化部位,多为蛋白质激酶或与蛋白质激酶结合在一起，被激活后，可使靶细胞中专一的蛋白质发生磷酸化,多次穿膜蛋白，信号传递由少量神经递质介导,递质门离子通道(transmitter-gatedionchannels),第1节信号细胞与靶细胞,信号转换器(signaltransducer),第1节信号细胞与靶细胞,质膜,（三）信号分子和分子开关,信号分子（signalmolecule）：细胞的信息载体，包括化学信号和物理信号。化学信号包括：亲脂性信号分子亲水性信号分子气体性信号分子(NO)第二信使学说：胞外化学物质不能进入细胞，作用于细胞表面，产生细胞内第二信使，从而激发一系列生化反应。第二信使：细胞内的小分子，等。,因阐明的功能并提出第二信使学说获得年诺贝尔医学和生理学奖,分子开关（molecularswitches）,年，和因为发现蛋白磷酸化和去磷酸化作为生物学调节机制而获得医学和生理学奖。年和因发现蛋白及其在细胞信号转到中作用而获得诺贝尔医学和生理学奖。,（一）、信号转到系统的基本组成与信号蛋白,一个哺乳动物细胞：约含有100余种蛋白质激酶，人类基因组中有1的基因为蛋白质激酶编码!,信号分子受体,细胞反应,细胞反应,第二节细胞内受体介导的信号转导,皮质醇受体,雌激素受体,黄体酮受体,维D受体,甲状腺素受体,视黄酸受体,（二）亲脂性信号分子介导的信号通路,亲脂性信号分子,受体蛋白结构域,两步反应,（三）一氧化氮介导的信号通路,哺乳动物:20余种,活化后激活蛋白酶,活化后抑制腺苷酸环化酶,G蛋白的结构和活化,第三节蛋白耦联受体介导的信号转导,活化型调节蛋白（Gs）,抑制型调节蛋白（Gi）,GTP,受体,配体,G-蛋白,细胞质溶质,细胞外,三体G-蛋白的激活途径,Gs蛋白的激活机制,Gs蛋白激活靶蛋白的作用机制,G蛋白在信号转导中的活性变化过程,激活,胞内信号传递与第二信使,细胞内的信号传递小分子,第二信使(secondmessengers)or细胞内介导物(intracellularmediators),1、cAMP信号传递途径,高cAMP浓度引起靶细胞的反应:,引起糖原降解，应付细胞对能量的急需,激活特定基因的转录，合成所需的新蛋白,正常浓度不大于,高浓度的降解：,环腺苷酸二酯酶（）可降解,cAMP的降解,腺苷酸环化酶特性,激活性蛋白（Gs）调节模型:激素配体与激活性受体（Rs）结合，导致Rs构象改变，使激素-受体复合物与Gs结合，Gs的亚基构象改变，排斥GDP，结合GTP而活化，Gs蛋白解离出亚基和基复合物。亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的亚基上，致使亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。,抑制性蛋白（Gi）调节模型抑制性激素与相应抑制性受体（），耦联抑制性蛋白（），结果抑制腺苷酸环化酶的活性，降低水平。通过亚基复合物与游离Gs的亚基结合，阻断Gs的亚基对腺苷酸环化酶的活化。百日咳毒素：催化Gi的亚基ADP核糖基化，降低了GTP与Gi的亚基结合的水平。,cAMP的产生过程：,A激酶：cAMP依赖性蛋白质激酶(cAMP-dependentproteinkinase),骨骼肌细胞中cAMP刺激糖原降解过程图解,cAMP浓度提高后激活特定基因转录的途径,激酶A的活化,2、磷脂酰肌醇双信使信号通路,磷脂酰肌醇(PI)磷酸化产生PIP和PIP2两种多磷酸肌醇,PI4-磷酸(PI-phosphate,PIP),磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI),PI4,5-二磷酸(PI-biphosphate,PIP2),质膜,肌醇,PIP激酶,PIP激酶,PIP2水解成两种细胞内介体分子：IP3和二脂酰甘油,蛋白质激酶C激活的信号传递途径的图示,激活的C-激酶激活专一基因转录的两条途径SRF,血清反应因子;SRE,血清反应成分；,细胞内的钙信号,钙调蛋白(calmodulin),钙调素,150个氨基酸残基,4个Ca2+结合位点,结构模式图及其激活机制,动物细胞:107个;1,(A),钙调蛋白,Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白质激酶,Ca2+-ATPase,、蛋白耦联受体介导离子通道的调控,（）离子通道耦联受体及其信号转导是一类自身为离子通道的受体，即配体门通道(ligandgatedchannel)。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。分为：阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；阴离子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受体。,（）蛋白耦联受体介导的离子通道及其调控,（）蛋白耦联的光受体的活化诱发门控阳离子通道的关闭,黑暗条件下视杆细胞中cGMP浓度较高，cGMP门控钠离子通道开放，钠离子内流，引起膜去极化，突触持续向次级神经元释放递质。视紫红质(rhodopsin,Rh)为7次跨膜蛋白，是视杆细胞蛋白耦联的光受体，其介导的信号转换可表述为：光信号Rh激活Gt活化cGMP磷酸二酯酶激活胞内cGMP减少Na+离子通道关闭离子浓度下降膜超极化神经递质释放减少视觉反应。胞内cGMP水平下降的负效应信号起传递光刺激的作用。,（二）、丝氨酸/苏氨酸激酶性受体,（三）、酪氨酸磷酸酶性受体,（五）、酪氨酸激酶关联性受体,（四）、鸟苷酸环化酶性受体,（一）、酪氨酸激酶性受体,第四节酶连受体介导的信号,（一)、酪氨酸蛋白激酶性受体,大多数生长因子的细胞表面受体,配体为可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素,受体酪氨酸激酶被激活后形成胞内信号传递复合物的过程图解,SH2结构域（SrcHomology2结构域）：约100个氨基酸组成，介导信号分子与含磷酸酪氨酸的蛋白分子结合。SH3结构域（SrcHomology3结构域）：约50100个氨基酸组成，介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子结合。,信号分子间的识别结构域,二体型信号分子,Ras蛋白在受体酪氨酸激酶所激起的磷酸化级联反应中的作用图解,受体酪氨酸激酶（RPTK）结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化而活化，活化的RPTK激活RAS，由活化的RAS引起蛋白激酶的磷酸化级联反应RAS蛋白由ras基因编码，有190个氨基酸。,Ras蛋白活化结合GTP的前提是释放GDP，借助鸟苷酸交换因子（GEF，如Sos）；Sos需要接头蛋白（如Grb2）通过SH2与受体的磷酸酪氨酸残基结合，再通过SH3与Sos结合。Ras本身的GTP酶活性不强，需要GTP酶活化蛋白（GAP）的参与，使Ras结合的GTP水解而失活，GAP具有SH2结构域可直接与活化的受体结合。,RTK-Ras信号通路：配体RTKadaptorGRF(GEF)RasRaf（MAPKKK）MAPKKMAPK进入细胞核其它激酶或基因调控蛋白转录因子）的磷酸化修钸。,Ras蛋白激活细胞增殖的信号传递途径,（二）、鸟苷酸环化酶性受体,GTP,(cGMP依赖蛋白质激酶),配体为肽类激素-心房排钠肽（ANPs）,（五）、丝氨酸/苏氨酸激酶性受体,被激活后使细胞内某些靶蛋白的特定Ser或Thr磷酸化，而激活靶蛋白,（四）、酪氨酸磷酸酯酶性受体,具有Tyr磷酸酶活性，能把特定的靶蛋白的磷酸Tyr脱磷酸，从而使Tyr磷酸化作用持时较短，也可使静息细胞中的Tyr磷酸化保持在极低水平,（三）、酪氨酸激酶关联性受体,如细胞因子、某些激素和T、B抗原的专一性受体,结合上配体后，可激活相关联的酪氨酸激酶，后者再催化各种靶蛋白磷酸化,如WBC表面的CD45蛋白,如TGF-超家族的表面受体,胞质酪氨酸蛋白激酶（JAK）的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子，具有SH2结构域和核定位信号。STAT被JAK磷酸化后发生二聚化，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，这条信号通路称为JAK-STAT途径,六由细胞表面整合蛋白介导的信号传递,整合蛋白与粘着斑粘着斑的功能：一是机械结构功能；二是信号传递功能通过粘着斑由整合蛋白介导的信号传递通路：由细胞表面到细胞核的信号通路由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路,第五节信号的整合与控制,细胞信号传递的基本特征：具有收敛（convergence）或发散（divergence）的特点细胞的信号传导既具有专一性又有作用机制的相似性信号的放大作用和信号所启动的作用的终止并存细胞以不同