李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝 终稿

.,膜性肾病血栓栓塞并发症及抗凝治疗,南京军区南京总医院全军肾脏病研究所,.,内容提要,膜性肾病血栓栓塞并发症的流行病学抗凝治疗的主要药物抗凝治疗的方法,.,静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE）在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，致死性PE在死亡前确诊不到50%是继急性冠脉综合征与脑卒中之后的第三大心血管疾病,静脉血栓栓塞症,.,高凝状态,恶性肿瘤妊娠和围产期雌激素治疗创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术炎性肠道疾病肾病综合征脓毒血症易栓症,血管壁损伤,创伤或手术静脉穿刺术化学刺激心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症留置导管,循环淤滞,房颤左心室功能障碍活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞,维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中的作用,VTE发生的危险因素,.,膜性肾病与静脉血栓栓塞症,静脉血栓栓塞症是膜性肾病常见的并发症主要累及肾静脉和肺动脉肾静脉29%60%下肢深静脉1020%肺动脉15%25%,膜性肾病静脉血栓栓塞症的发生率,Singhaletal,ThrombosisResearch(2006)118,397407,.,回顾分析898例患者65例（7.2%）有血栓事件血清白蛋白水平低于2.8g/dl为独立危险因素,ClinJAmSocNephrol7:4351,2012,.,多数血栓事件发生在起病后前3个月,ClinJAmSocNephrol7:4351,2012,.,血清白蛋白水平是独立危险因素,ClinJAmSocNephrol7:4351,2012,.,回顾分析1313例患者395例MN，370例FSGS，548例IgA肾病结果发现MN是静脉血栓栓塞症的独立危险因素,KidneyInternational(2012)81,190195,.,不同病理类型肾病VTE发生率,KidneyInternational(2012)81,190195,.,随访中不同病理类型肾病VTE发生,KidneyInternational(2012)81,190195,.,前瞻性研究,S.-J.Lietal./ThrombosisResearch，2012,.,膜性肾病静脉血栓前瞻性研究,100例膜性肾病临床表现为肾病综合征CT血管成像,.,膜性肾病血栓栓塞发生率及部位,15,.,16,双侧肾静脉+下腔静脉血栓,双侧肺动脉栓塞,两组患者临床特征比较,17,凝血相关指标比较,18,.,D-二聚体诊断价值,阳性预测值(PPV)69.4%阴性预测值(NPV)96.1%,19,.,膜性肾病血栓栓塞高危因素,肾病综合征8周不缓解,持续大量蛋白尿严重低蛋白血症,血清白蛋白20g/L。D-二聚体阳性,.,膜性肾病血栓栓塞症的诊断,D-二聚体下肢静脉压迫性超声检查CT肾静脉与肺动脉成像,低危,D-二聚体检测,正常,高度怀疑,CT肾静脉肺动脉造影血管超声,明确诊断,升高,继续评估,休克低血压,治疗,否,是,临床可疑血栓栓塞,高危,危险度评估,血流动力学稳定,心脏超声右心功能障碍,.,抗凝药物,.,抗凝药物的发展简史,有效、安全、方便,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素:多个作用靶点，注射,VKAs:多个作用靶点，口服,LMWHs:多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射,间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射,直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服,现在,肝素,肝素是一种硫酸化的糖胺聚糖混合物；分子量为315kD通过增加AT与凝血酶的亲和力而发挥抗凝作用对Xa因子和IIa因子的作用强度比为1：1静脉使用，起效快，可完全被鱼精蛋白中和目前它仍是体外循环抗凝的首选通过非肾脏途径代谢，肾功能不全相对安全,普通肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,肝素,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,.,27,普通肝素,.,华法令,华法令是香豆素的衍生物，通过干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子(II，VII，IX，X)从而抑制血液凝固目前仍是VTE一级和二级预防的标准治疗药物，是临床应用最多的口服抗凝药治疗窗窄，剂量反应关系无法预测；与多种食物及药物存在相互作用；明显影响其疗效及不良反应需频繁监测凝血功能；造成患者依从性差；并增加了患者的经济负担,.,Warfarin,AntagonismofVitaminK,华法令作用机制,VitaminK,VII,IX,X,II,华法令抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,组织因子,华法令,内源性凝血途径,.,华法林,.,低分子肝素,低分子肝素(LMWH)是肝素裂解出来的小片段，平均分子量为45kD抗凝效果相对稳定，且对抗Xa选择性增高，而对IIa作用降低,分子量大，对IIa活性越强（达肝素为100：40）治疗时一般不需实验室监控,低分子肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,LMWH,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,.,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=24:1),抗凝机制,.,肾功能不全患者LMWH的剂量调整,个体化地平衡抗凝与出血eGFR:90正常60-90严密观察30-6075%3050%年龄大于75岁75%,.,36,低分子肝素,.,新型抗凝药物,IIa因子及抑制剂水蛭素类阿加曲班达比加群Xa因子及其抑制剂磺达肝癸钠利伐沙班阿哌沙班,.,直接IIa抑制剂,达比加群Dabigatran,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,阿加曲班Argatroban,.,阿加曲班,可逆的凝血酶直接抑制剂静脉注射肝脏代谢适用于肾功能不全和肝素诱导的血小板减少症,.,达比加群与依诺肝素相比预防VTE的疗效及安全性均相似,ThrombHaemost2009;101:7785.,.,Xa因子理想的作用靶点,Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗,直接Xa抑制剂更易控制在合适的剂量范围内。,磺达肝癸钠抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,戊糖,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗IIa活性,磺达肝癸钠分子量1728d只有抗Xa活性,磺达肝癸钠作用机制示意图,.,磺达肝癸钠,借助抗凝血酶间接抑制Xa因子仅抑制游离的Xa因子皮下注射,无需进行凝血功能监测与依诺肝素相比：磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当可能增加出血风险在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组,.Drugs2004;64(14):1575-1596.,利伐沙班,特异性、竞争性直接抑制Xa因子以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程,Xa因子与利伐沙班的复合物,.,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班直接Xa因子抑制剂,利伐沙班Rivaroxaban,.,治疗研究,.,研究方案,.,结果,.,研究方案,.,结果,.,结论,急性DVT治疗研究：利伐沙班疗效不低于依诺肝素华法令继续治疗研究：利伐沙班明显优于安慰剂利伐沙班为静脉血栓形成的短期和持续治疗提供了一种简便的单一药物治疗方法，并可能改善抗凝治疗的获益/风险比,.,无需注射，口服,不受食物影响,无需常规凝血功能监测,起效快（给药2-4小时血药浓度达峰）,特点,利伐沙班,无需调整剂量10mg，一日一次,生物利用度高（10mg,80-100%),预防TKR或THR术后VTE的疗效显著优于依诺肝素,安全性与依诺肝素相当,.,理想抗凝药物的特点,口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小,.,抗凝治疗,.,膜性肾病预防性抗凝治疗,方案：LMWH/Q24h，使用37天后，改用华法令继续维持治疗华法令疗程：36个月，或更长用药期间监测PT，要求延长1.52倍.INR1.5-2.0.利伐沙班?,.,膜性肾病合并血栓栓塞症的抗凝治疗,方案：LMWH/Q12h，连续使用30天，或改用华法令继续维持治疗华法令疗程：36个月或长达1年。用药期间监测PT，要求延长2-3倍.INR2.0-3.0.利伐沙班？,.,治疗效果,33例患者采用低分子肝素和