胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识(版)郭艺芳.ppt

胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2011版）,主要内容,降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性依折麦布单独用于降胆固醇治疗依折麦布与他汀类药物联合应用依折麦布与贝特类药物联合应用依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响临床应用建议,冠心病发病因素,多因素所致的慢性进展性疾病冠心病危险因素包括两大类：不可控制性：家族史、性别、年龄可控制性：高胆固醇、吸烟、高血压、糖尿病、肥胖,GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性,血清胆固醇(mg/dl),总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%,血清胆固醇(mg/dl),Framingham研究(n=5209),多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662),总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%,2009年他汀荟萃分析明确降LDL-C在冠心病防治中的重要作用,ClinTher.2009;31:236-244,LDL-C每降低1.0mmol/L主要血管事件风险降低20%主要冠脉事件风险降低23%,2010CTT:Effectsonmajorvasculareventsper10mmol/LreductioninLDLcholesterol,bybaselineLDLcholesterolconcentrationonthelessintensiveorcontrolregimen,Inthesetrialsofmorevs.lessstatin,theRRper10mmol/LfurtherreductioninLDL-CdidnotdependonthebaselineLDL-Cconcentration,withsignificantreductionsof23%(99%CI636;p=00005)inparticipantswhohadLDLcholesterolof2025mmol/Lreducedfurtherandof29%(99%CI248;p=0007)inthosewhohadLDLcholesterollowerthan20mmol/L(mean171mmol/L)reducedfurther.,TheLancet.PublishedOnlineNovember9,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)61350-5,中国第二次血脂治疗现状调研结果中国大部分高危/极高危患者未能达标,（采用2004年ATP的危险分层）,N=1632,N=756,N=637,N=112,N=127,LDL70mg/dl,LDL100mg/dl,LDL130mg/dl,LDL18mg/dL的%,LDL-C达标率低的原因,重视程度不足，未积极合理的应用他汀患者不能耐受他汀治疗患者不能耐受较大剂量他汀治疗应用较大剂量他汀后LDL-C仍不能达标,他汀类的“6规则”,LeitersdorfE.Eur.HeartJ.2001(Suppl)3:E17-E23,阿托伐他汀,洛伐他汀,20mg,40mg,80mg,20mg,40mg,80mg,辛伐他汀,40mg,80mg,40mg,80mg,1.7x,2.3x,LDL-C降幅%,10mg,20mg,40mg,80mg,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10mg,20mg,40mg,80mg,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,转氨酶升高(患者%),4x,他汀剂量加倍的风险/获益比,主要内容,降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性依折麦布单独用于降胆固醇治疗依折麦布与他汀类药物联合应用依折麦布与贝特类药物联合应用依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响临床应用建议,胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用,数字（mg/天）反映了典型的西式饮食*和肝外组织引自ChampePC,HarveyRA.In:Biochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven；1994:163170,205228；GlewRH.In:DevlinTM,ed.TextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728777；RaderDJ,HobbsHH.In:KasperDL,etal,eds.HarrisonsPrinciplesofInternalMedicine.16thed.NewYork:McGraw-Hill,2005:22862298；ShepherdJ.EurHeartJSuppl.2001;3（supplE）:E2E5；BaysH.ExpertOpinInvestigDrugs.2002;11:15871604；HopferU.In:DevlinTM,ed.TextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:10821115.,他汀类抑制合成,肝外组织,饮食胆固醇,肝脏合成*,排泄,1000mg/天,300mg/天700mg/天,小肠,吸收,胆内胆固醇,1000mg/天,依折麦布抑制吸收,肠道吸收的胆固醇有：饮食摄入的(1/3)，由肝脏分泌经胆汁排入肠道的(2/3),13,Atheroma,Blood,Liver,Intestine,LDL及其他血浆脂蛋白与肝脏和肠道的胆固醇池之间的相互联系,CholesterolPool(Micelles),33%Dietarychol,NPC1L1,BileAcids,FreeChol,Fecalsterols,Chol,AcetylCoA,Remnantreceptors,HepaticApoB100,IntestinalApoB48,AdaptedfromGoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:13101312;ShepherdJ.EurHeartJSuppl.2001;3(supplE):E2E5;DietschyJM,etal.JLipidRes.1993;34:16371659;AlrefaiWA,GillRK.PharmRes.2007;24(10):18031823;HuffMW,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2002;22:18841891;CohenDE,ArmstrongEJ.In:PrinciplesofPharmacology:ThePathophysiologicBasisofDrugTherapy.2nded.Philadelphia,PA:Lippincott,Williams106:31433421.,LDLR,67%Biliarychol,CholesterolPool,CMR,CM,VLDL,lDL,LDL,PeripheralTissues,胆固醇的生物合成与肠道吸收-代偿平衡,-54%*p0.001,Ezetimibe,Placebo,CholesterolIntestinalAbsorption(%),依折麦布对肠道胆固醇吸收及胆固醇合成的影响,49.8%,22.7%,+89%*p0.001,CholesterolSynthesis(mg/L),931,1763,-22.3%*p0.001,ChangeinLDL-C(%),+1,9%,-20.4%,*vsplacebo,Sudhopetal.Circulation2002;106:1943-8,男性，18例，LDL-C130-180mg/l,阿托伐他汀降低胆固醇合成并增加胆固醇吸收,%Change,Atv20mg,Atv80mg,-69%,-76%,+48%,+71%,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,胆固醇合成(7-烯胆甾醇),胆固醇吸收(菜油甾醇),LamonFavaetalJLipidRes2007;48:1746-53,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1）依折麦布可使肠内胆固醇吸收减少54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收,照片提供者HarryR.Davis,PhD.,同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,依折麦布：独特作用机制,依折麦布的主要药物代谢与临床药理特性,快速吸收；肠内与葡萄糖醛酸广泛结合；主要通过粪便排泄（90%）葡萄糖醛酸代谢物占据总血药浓度的88%肠肝循环，反复将药物带回至作用位点，进入体循环量较少较长的半衰期（22小时）允许一日一次给药，上午或下午均可未见有临床意义的年龄、性别或食物影响无CYP450药物相互作用,主要内容,降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性依折麦布单独用于降胆固醇治疗依折麦布与他汀类药物联合应用依折麦布与贝特类药物联合应用依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响临床应用建议,单药治疗依折麦布强效安全,本研究共入选892例原发性高胆固醇血症患者，其中男性434例，女性458例，年龄18-85岁。其基线LDL-C水平为130-250mg/dL，甘油三酯350mg/dL。受试者按照3:1比例随机分组，分别接受依折麦布（10mg/d）与安慰剂治疗，共观察12周。,LDLCholesterol,HDLCholesterol,Triglycerides,+0.4,-16.9*,+5.7,-5.7*,+1.3*,-1.6,Placebo(n=226),Ezetimibe10mg(n=666),Mean%ChangeFromBaseline,DujovneCA,etal.AmJCardiol2002;90:10921097,依折麦布单药治疗的作用,依折麦布是一种有效的降胆固醇药物除显著降低LDL-C和总胆固醇外，此药还对HDL-C、甘油三酯以及其他血脂参数发挥有益影响。依折麦布具有良好的安全性和耐受性，为其广泛临床应用提供了重要保障。,主要内容,降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性依折麦布单独用于降胆固醇治疗依折麦布与他汀类药物联合应用依折麦布与贝特类药物联合应用依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响临床应用建议,PearsonTA,etal.MayoClinProc,2005,80:587595.,联合治疗(依折麦布+他汀)(n=2020),他汀+安慰剂(n=1010),0天6周,2:1随机化,(N=3030),稳定剂量的他汀,EzetimibeAdd-OntoStatinforEffectiveness(EASE)Trial随机,、安慰剂对照、在他汀治疗基础上联用依折麦布治疗高胆固醇血症（根据NCEPATPIII危险分层）的临床研究,EASESTUDY,LDL-C:总体变化及按照NCEP冠心病危险分层的变化,LS=leastsquaresp0.001forallbetween-treatmentdifferencesPearsonTA,etal.MayoClinProc,2005,80:587595.,从基线的LDL-C变化,0,5,10,15,20,30,25,25.8,2.7,25.1,1.1,23.8,4.1,25.7,5.8,他汀安慰剂依折麦布他汀,所有病人,冠心病和冠心病等危症,无冠心病但有2危险因素,无冠心病但有2危险因素,(n=763),(n=1496),(n=968),(n=1940),(n=164),(n=354),(n=41),(n=90),EASESTUDY,帮助更多患者达标根据NCEPATPIII危险分层的达标,病人达标,所有病人,冠心病或冠心病等危症,*患者在基线时未达标各治疗组之间的差异具统计学意义，p0.001PearsonTA,etal.MayoClinProc,2005,80:587595.,他汀安慰剂依折麦布他汀,71.0,20.6,69.5,17.3,75.1,32.2,90.7,52.4,(n=1584),(n=783),(n=1276),(n=641),(n=265),(n=121),(n=43),(n=21),非CHD但有2危险因素,非CHD但有2危险因素,EASESTUDY,其它生化参数的变化,*除CRP外，表示中位百分比变化*与辛伐他汀1080mg相比，p0.001,从基线到12周的平均*变化%,20,40,60,0,29%,42%*,9%,33%*,载脂蛋白B,CRP,34%,49%*,非HDL-C,依折麦布/辛伐他汀10/1010/80mg汇总剂量辛伐他汀1080mg汇总剂量,(n=340),(n=328),(n=353),(n=345),(n=209),(n=204),依折麦布联合辛伐他汀长期应用安全性好,观察了依折麦布(10mg/d)与辛伐他汀(80mg/d)联合应用的安全性与有效性。共纳入433例原发性高胆固醇血症患者，在辛伐他汀治疗基础上按照4:1比例随机分配至依折麦布治疗组（355例）或安慰剂组（78例），随访54周。依折麦布组患者LDL-C降低24%，安慰剂组升高3%(P130,LDL100,常规治疗目标LDL-C100;SBP130non-HDL-C130N=247,强化治疗目标LDL-C70;SBP115non-HDL-C100,N=252(依折麦布69，无依折麦布154),治疗前、治疗后18个月、3年监测颈动脉和心脏超声参数主要终点：治疗前后CIMT的变化,SANDS:IMT的变化,意向治疗(ITT)分析(N=499)：36个月时，强化治疗组的IMT显著降低，与标准治疗组相比，进展得更缓慢（P.001）敏感性分析(N=129)：参与者在干预治疗最后12个月期间维持LDL-C1.8mmol/L，与标准治疗组相比，IMT下降得更多。(P.001),mm,强化治疗显著减小cIMT,SANDS研究,FlegJLetal.JAmCollCardiol2008;availableat:.,SANDS和替代终点,相比标准治疗亚组，两个强化治疗亚组在36个月时的LDL-C/非HDL-C显著降低：脂质降低程度似乎比治疗类型更为重要（即他汀类单药治疗比他汀类+依折麦布）依折麦布加他汀的联合治疗与他汀类单药治疗对cIMT的有益疗效实质上是一样的，因为LDL-C和非HDL-C变化相似。,FlegJL,etal.JAmCollCardiol.2008;52:1-8.,SEAS研究,辛伐他汀强效降脂治疗主动脉瓣狭窄新英格兰医学杂志(NEJM)2008,研究设计,随机双盲安慰剂对照多中心4周安慰剂/饮食导入期辛伐他汀40mg+依折麦布10mg或安慰剂中位疗程:4.5年(至少随访4年),主要终点,主要心血管事件:心血管死亡主动脉瓣置换术(AVR)主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭非致死性心肌梗死CABGPCI因不稳定型心绞痛住院非出血性卒中,次要复合终点,主动脉瓣事件主动脉瓣置换术主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭心血管死亡缺血性心血管事件心血管死亡非致死性心肌梗死CABGPCI因不稳定型心绞痛住院非出血性卒中,治疗随访期间LDL-胆固醇的变化,意向治疗人群,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,年,0,25,50,75,100,125,150,均值(mg/dL)标准差,依折麦布/辛伐他汀10/40mg,安慰剂,主要终点,次要终点:缺血性心血管事件,Placebo,EZ/Simva10/40mg,No.atrisk,917,898,867,838,823,788,769,729,76,76,至少出现1次事件的患者百分比,SEAS研究结论,辛伐他汀/依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄并不能减少研究设置的首要复合终点事件发生率。这种联合治疗可减少缺血相关的事件发生率，但不能减少主动脉瓣狭窄相关的事件。SALTIRE与ASTRONOMER均显示应用他汀不能延缓AS病情发展AS病因复杂，降脂治疗不能改变其病理生理进程,现有研究所提供的信息,依折麦布是一种有效的降胆固醇药物，单独或与他汀联合应用可显著降低总胆固醇与LDL-C水平依折麦布单用或与他汀联用均具有良好的安全性和耐受性在有效降胆固醇的同时，依折麦布可能有助于降低心血管事件危险性，但现有证据仍不够充分为充分论证胆固醇吸收抑制剂在动脉硬化性心血管疾病一级预防与二级预防中的地位，尚需进行更多、更具一般代表性的以临床事件为终点的随机化临床试验,SHARP研究,研究全称：SHARP：心脏和肾脏保护研究（StudyofHeartAndRenalProtection）研究药物：依折麦布10mg/天+辛伐他汀20mg/天vs.安慰剂研究人群：预计纳入9,000例慢性肾脏疾病患者主要终点：降低LDL-C对慢性肾脏疾病患者首次发生主要血管事件的影响研究疗程：随访4年预期结果：2010年发表,SHARP：入组标准,有慢性肾病病史-非透析治疗：肌酐升高见以下2种情况男性：1.7mg/dL(150mol/L)女性：1.5mg/dL(130mol/L)-透析治疗：血液透析或腹膜透析年龄40岁无心肌梗死或冠状动脉血运重建病史不确定性：低密度脂蛋白胆固醇降低治疗无明确适应症或禁忌症,SHARP：降LDL-C的评价,中位随访4.9年,随机分组（9438）,随机分组（886）,依折麦布/辛伐他汀（4193),辛伐他汀（1054),安慰剂（4191）,未再次随机分组（168）,依折麦布/辛伐他汀（4650),安慰剂（4620）,SHARP：基线特征,SHARP：基础文献和数据分析计划,辛伐他汀20mg单药治疗1年的LDL降幅为30mg/dL，而依折麦布/辛伐他汀10/20mg为43mg/dL证实了依折麦布联合辛伐他汀的安全性在主要结果解盲之前，数据分析的修订计划已作为附录发表,心肾保护研究（SHARP）：随机临床研究以评估9,438名慢性肾病患者的降低密度脂蛋白胆固醇的效果SHARP协作组AmHeartJ2010;0:1-10.e10,SHARP：研究中期的依从性和LDL-C降幅,32mg/dL的LDL-C降幅，2/3的依从性，等同于50mg/dL，100%的依从性,SHARP：主要终点,关键终点主要动脉粥样硬化事件（冠心病死亡，心肌梗死，非出血性卒中，或任何血运重建术）次要终点主要血管事件（心源性死亡，心肌梗死，任何脑卒中，或任何血运重建术）主要动脉粥样硬化事件的各个组份主要肾脏终点终末期肾脏疾病（透析或移植）,0,1,2,3,4,5,随访年数,0,5,10,15,20,25,事件发生率（%）,安慰剂,依折麦布/辛伐他汀,SHARP：主要动脉粥样硬化事件,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,SHARP32mg/dL,0,20,40,10,30,CTT:EffectsonMajorAtheroscleroticEvents,动脉粥样硬化事件发生率的降低比例（98%置信区间）,治疗组间的平均LDL-C差异（mg/dL）,SHARP研究的提示意义,依折麦布联合辛伐他汀治疗具有良好的安全性和耐受性胆固醇理论再一次被验证：LDL-C的下降带来心血管事件风险的降低进一步认识胆固醇吸收抑制剂的临床应用价值，为血脂异常及