B真空冷冻干燥技术.ppt

真空冷冻干燥技术,冷冻干燥,无菌技术,无菌技术按照现行的药品生产管理法规，对整个药品生产过程进行控制，以防止制品在生产过程中不被污染。,冻干技术,设计制造技术,冻干技术利用冻干的微观机理，使用冻干曲线来最大程度做出好的产品，并且不断的优化曲线，来节约生产运行成本。,制造,控制,真空,设计,循环,冷冻,设计制造技术通过合理的利用冻干原理，并且结合其他现代技术，生产制造一台能够符合现代药品生产的冻干设备。,GMP,FDA,优化曲线,冻干工艺,冻干原理,冻干（冷冻干燥）是将含水物质，先冻结成固态，而后使其中的水分从固态升华成气态，以除去水分而保存物质的方法。,冷冻干燥的应用,医药行业如：生物工程、生物制品（疫苗、血制品）、中药西制、抗菌素、兽药、保健品等；食品的干燥如：咖啡、茶叶、水果、蔬菜、方便食品；他领域的应用如：化工、文物、以及在宇航、军队、登山、航海、探险等。,冷冻干燥的发展,古代北欧的海盗利用干寒的空气的自然条件来保存食品。1909年谢盖尔（Shackell）将冻干引入细菌学和血清学领域。1912年卡瑞尔（Carrel）首先提出用冻干技术为外科移植保存组织。1935年第一台商用冻干机问世。19301940年冻干人血浆开始投入市场，应用于第二次世界大战，而且需求量巨大。第二次世界大战之后冻干法又迅速扩展到各种疫苗、药品领域。1949年弗洛斯道夫出版了世界上第一本有关冻干技术及理论的专著。1951、1958年先后在英国伦敦召开了第一、第二届以冻干为主题的专题讨论会。之后：国际制冷学会将冷冻干燥列为C1委员会的学术内容之一。1953年卫生部所属北京、武汉两生物制品研究所先后安装了大型冻干设备，迈开了我国生物制品冻干工业化的第一步。60年代在北京、上海、大连等地相继建立了一些实验性冻干设备的生产厂家。70年代在上海、天津、北京建立等地开始出现了生产型冻干机的生产厂家。80年代在上海开始批量生产了中型冻干设备，同时，国外有7家冻干设备生产厂家进入中国冻干设备市场。90年代冻干设备设计、生产有了长足的发展，开始规模化生产冻干机，并且开始仿制国外的冻干设备，开始出现了具有SIP功能的冻干设备。2000年冻干机开始具有国外设备同等的性能，并且功能日趋完善。,水和溶液的一些性质,物质有固、液、汽三态。物质的状态与其温度和压力有关。如图所示，水（H2O）的状态平衡图。图中OA、OB、OC三条曲线分别表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽两相共存时其压力和温度之间的关系。分别称为溶化线、沸腾线、升华线。此三条曲线将图面分成I、II、III三个区域，分别称为固相区、液相区和气相区。箭头1、2、3分别表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升华成水蒸汽的过程。曲线OB的顶端有一点K，其温度为374，称为临界点。若水蒸汽的温度高于其临界温度374时，无论怎样加大压力，水蒸汽也不能变成水。三曲线的交点O，为固、液、汽三相共存的状态，称为三相点，其温度为0.01，压力为610Pa。在三相点以下，不存在液相。若将冰面的压力保持低于610Pa，且给冰加热，冰就会不经液相直接变成气相，这一过程称为升华。,不同温度时的蒸汽压力,P=P1-P2-流动阻力,Temp:-50,P2=0.0296Torr,流动阻力,Temp:-20,P1=0.7760Torr,P：冻干的推动力,P1：升华界面压强,P2：冰表面的水蒸汽压强,无菌技术,SIP(Sterilizationinplace)在位灭菌.CIP(Cleaninplace)在位清洗.过滤器完整性试验.液压波纹套无菌性确认.泄漏试验.异物污染防止对策.培养基试验.放气速度与粒子飞扬的试验.,SIP在线灭菌,蒸汽灭菌,SIP,气体灭菌,121F08,VHP,VOP,EO,气化双氧水灭菌,臭氧消毒,环氧乙烷灭菌,目前国际、国内的GMP标准主要推荐使用蒸汽灭菌的方法,CIP在线清洗,复压过滤器的灭菌与完整性试验,冻干结束后,为了向药瓶内导入包括不活性气体的无菌气体,必须在复压回路设置无菌过滤器。这一无菌过滤器要求第一要能够灭菌,第二要能够作完整性实验。为实施在位灭菌与完整性实验,如图4那样在机械室内设置的例子不少。该图例串联2个过滤器,这是为了不每次实施过滤器的完整性,回避其间的危险性。与冻干箱蒸气灭菌同样,将复压过滤器回路安装在系内,进行蒸汽灭菌及干燥。并且作复压过滤器完整性试验。,复压过滤器的inline灭菌与完整性试验,压塞工程,关于液压活塞杆表面的无菌性确认,作为一种方法,采用波纹管隔离法,即在活塞杆上套一可伸缩的不锈钢波纹管,将杆与干燥箱内腔隔离。,泄漏试验,对于冻干装置的完全性,必须做泄漏试验,并进行过程验证。其容许基准为0.05mbarL/sec,作为制药厂与FD制造厂家之间的交货时的制作基准。在生产一批产品,蒸汽灭菌SIP之后,进行泄漏试验。将冷凝器温度控制在一定值可以保持水蒸汽压力一定,将主阀打开,将连接真空泵组的阀门关闭,可测试系内空气泄漏率,并将一批内泄漏率记录下来。,异物污染防止对策,作为外因性异物的污染对策,1)对冻干箱内材料的真空气体放出特性的严格选择;2)对液压活塞油的严格选择;3)对真空泵油的逆扩散,安装扩散防止环或采用干式真空泵。,洁净区空气洁净度级别表,粉剂分装流程,一般区,冷冻干燥,出盘,粉碎,分装,百级区,万级区,西林瓶冻干流程,一般区,半加塞,进箱,冷冻干燥,压塞,百级区,万级区,瓶塞(洗净灭菌),东富龙冻