妊娠期合理用药

2020/6/1，1，第8章妊娠期合理用药，2020/6/1，2，妊娠期用药问题引起重视的原因，化学合成用药增加，妊娠期用药已发现畸形作用。 妊娠期药物情况普遍存在，知情同意/知情同意/被动。 对烟草、酒、毒瘾、放射等因素对子代健康影响的认识正在逐渐深化。 妊娠期中药的应用也存在危险。 2020/6/1，3，妊娠期剂量，2020/6/1，4，典型事例()，Thalidomide反应停止：镇静，催化剂。 50年代末开始在西德、英国等地使用，孕妇是药物的对象之一。 澳大利亚首先有肢体短期合并或完全缺损的报告。 德国： 1959年于1960年报道，1961年报道的154例，2020/6/1，5，5例，典型事例()，DiethylstilbestrolDES己烯雌酚，乙底酚，50年代初报道早孕时大量DES流产1953年进行了证明其无效性的研究。 60年代早孕期使用DES的孕妇及其后代妇女，后来发现阴道腺病和阴道透明细胞癌(6-27 )。 1971年FDA禁止使用。 2020/6/1，6，6，药物对妊娠的影响没有“全”或“无”的影响，即自然流产或影响。 许多器官在分化、发育、形成阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。 部分结构和器官尚未完全形成，可引起畸形(腭部和生殖器官)。 主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。 与、2020/6/1、7、第一节妊娠期药动学特征、2020/6/1、8、妊娠期药物吸收、口服药物时的生物利用度及其吸收有关。 妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长，胃肠平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物吸收减慢，峰值下降。 早产时经常呕吐的孕妇，口服药效果更受影响。 2020/6/1，9，妊娠期孕妇血容量增加约35%50%，血浆比红细胞增加，血液稀释，心排放量增加，体液总量平均增加8000ml，孕期药物分布容积明显增加。 妊娠期药物分布，2020/6/1，10，药物与蛋白结合，妊娠期白蛋白减少，药物分布容积增大。 多数蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占，游离型药物的比例增加，提高孕妇的药效。 体外试验非结合型增加的常用药物有地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、利多卡因等。 2020/6/1，11，妊娠期药物代谢、妊娠期肝微粒体酶活性有较大变化。 妊娠期雌激素水平的影响可能引起胆汁郁积，从肝脏去药速度减慢，妊娠期苯妥英钠等药物羟基化加速，与妊娠期胎盘分泌孕酮的影响有关。 2020/6/1，12，妊娠期药物排泄，孕妇心率和肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50%，主要是尿液排出药物，肾排出过程加快。 应重视晚期和妊高征患者肾血流量减少，肾功能受影响，肾排出药物作用减慢，药物排出减慢，反而药物容易积累在体内。 2020/6/1，13，孕全过程中，母胎盘胎儿形成生物学和药代动力学单位，三者中胎盘这一胎儿特殊器官发挥着重要的传导作用。 第二节药物为胎盘转运，2020/6/1，14，2020/6/1，15，药物为胎盘转运部位，胎盘具有代谢和内分泌功能，生物膜特性，相当多的药物通过胎盘屏障进入胎儿体内。 在胎盘的药物转运部位为血管合体膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM )，膜的厚度与药物转运呈负相关，与绒毛膜的表面积呈正相关。 妊娠晚期VSM厚度为妊娠早期的10%左右。 2020/6/1，16，从胎盘转运药物方式，简单扩散葡萄糖。 积极转运消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等胎儿血药浓度高于母血。 胞饮作用蛋白质类、病毒及抗体等以此方式运输。2020/6/1，17，药物通过胎盘的影响因素，药物脂溶性脂溶性高的药物容易通过胎盘扩散到胎儿血循环中。 药物分子大小分子量小的药物容易穿过胎盘。 药物解离度电离度低的经胎盘渗透快。 与蛋白质的结合力药物和蛋白质的结合力与通过胎盘的药量成反比。 胎盘血流量胎盘血流量对胎盘介导的药物转运有明显影响。 2020/6/1，18，第三节胎儿药代动力学特征，胎儿吸收药物分布胎儿药代谢的药物排泄，2020/6/1，19，胎儿吸收药物，胎盘运输是药物的主要吸收方式，药物通过脐V肝胎儿全身、肝脏时也有最初的效果。 羊膜输送药被羊水吸收。 羊水中蛋白质的含量为母体的1/101/20，游离型药物的比例增大，经皮肤吸收和胎儿吞咽吸收(妊娠12周以后)，后者形成药物的羊水肠道循环。 2020/6/1，20，胎儿药物分布、血循环量对胎儿体内药物分布影响较大的肝、脑等器官血流量，药物浓度高。 约60%80%的脐带静脉血经肝脏，肝脏药物浓度高，形成胎儿肝脏主要效应的胎儿血脑屏障发育不完善，药物易进入中枢神经系统。 2020/6/1，21，部分脐静脉血通过静脉导管绕过肝脏直接进入右心房，药物肝代谢减少，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度增高，应在母体直接快速静脉注射药物时引起关注。 正常情况下母血pH为7.4，胎血pH为7.25，这种差异影响非结合型药物的解离度，影响胎盘转运。 2020/6/1，22，药物与胎儿血浆蛋白结合由于胎儿血浆蛋白含量低于母体，胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游离型药物比例高，易进入组织。 2020/6/1，23，胎儿药物代谢，多种药物代谢发生在肝脏，承担着胎盘和肾上腺某些药物的代谢任务。 肝脏代谢从妊娠3个月开始，富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏具有代谢药物的能力开始成熟。 肝外代谢与成年人相比，胎儿肝外代谢发挥的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。 2020/6/1，24，胎儿药物排泄，孕1114周对胎儿肾有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物和代谢产物排泄慢。 从肾脏排出的药物和代谢物转移到羊水中，被胎儿吞咽吸收。 药物及其代谢产物通过胎盘屏障输送到母体是最终的排泄途径。 代谢后极性和水溶性增大的药物，如水杨胺(反应停止)引起畸形，是因为水溶性代谢产物积累在胎儿体内。 2020/6/1，25，第四节妊娠期合理药物问题，妊娠早期药物中期和晚期妊娠药物问题妊娠期药物原则，2020/6/1，26，胎儿药物治疗学，是治疗孕妇宫内胎儿的新课题胎儿治疗学。 如孕妇间歇性吸入O2治疗胎儿心律失常，应用肾上腺皮质类固醇促进胎儿肺成熟，预防肺玻璃样变。 2020/6/1，27，孕早期给药，着床前期对药物敏感，但药物损害严重，可能引起极早的流产，不必太担心。 受孕后312周左右，胚胎、胎儿各器官高度分化，处于发育迅速的阶段，这一时期的用药可能引起一些系统和器官的畸形。 妊娠12周以内是药物畸形最敏感的时期。 因此，药物要特别谨慎。 2020/6/1，28，药物对胎儿毒性的判断，胎盘对胚胎或胎儿的药物用量包括母亲用量、胎盘、胎儿的药动学影响。 包括药物的分子量、渗透性、分布、代谢和排放。 2020/6/1，29，药物对胎儿毒性的判断，药物暴露于胎儿的正确时间和长度受精后的23周，孕卵着床前后遵循“全”或“无”法则。 “全”的严重影响，胚胎死亡，流产。 “无”没有影响也没有极少量的细胞损伤，其他细胞分裂是代价。受精后3-8 (月经停止后5-10周)主要受时间和主要靶器官的影响，可使特定器官发育停滞，异常为“畸形高敏期”。 2020/6/1，30，药物的胎儿毒性判断，受精第9周后影响各器官的其他器官的持续生长和功能逐渐完成，但神经系统、生殖系统和牙齿，特别是神经系统的发育持续，以二战原子弹损伤为例。 2020/6/1，31，药物胎儿毒性的判断，药物暴露时间长，受害器官多，可进一步诱导严重母亲、胎儿、胎盘生理状态，如母亲发热、营养不良等药物障碍对敏感母亲胎儿个体基本遗传结构的影响，同时受其他化学药物影响协同或逆作用减弱，机制严重2020/6/1，32，药物与畸形的关系，畸形主要发生于器官成形期妊娠4个月后，药物畸形敏感性下降，可能损伤尚未分化的器官(生殖系统等)的神经系统在妊娠期继续分化发育，因此药物的影响一直存在。 药物对胎儿的畸形作用，不是在新生儿期，而是在几年后出现。 孕妇服用乙烯雌酚可得青春期少女阴道腺癌。 2020/6/1，33，畸形物质的定义是，胎儿暴露于某些物质时会引起胎儿永久性身体障碍和功能障碍的物质称为畸形物质。 2020/6/1，34，药物致畸性评定，通过临床实践证明致畸作用的药物：乙醇； 作为抗肿瘤药，可以举出白消安、苯并酪氨酸、芥子、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌灵等。 抗生素青霉胺、四环素、氯霉素等。 性甾体激素，如乙烯雌酚、氯米芬等。 2020/6/1，35，药物对胎儿危害的分类标准，美国FDA于1979年根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为a、b、c、d、x 5类。 2020/6/1，36，a类：动物实验和临床观察均为不损害胎儿、最安全的类，如青霉素钠。 乙类动物实验显示胎儿有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。 许多临床常用药物属于此类，如红霉素、氨基磺酸类、地高辛、氯苯酚等。 药物胎儿危害的分类标准，2020/6/1，37，药物胎儿危害的分类标准，c类：仅动物实验证明胎儿有致畸和杀胎作用，但人类没有研究资料。 例如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸丙嗪等。 d类：临床上有资料显示对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病疗效确切，无替代药，比较利害后应用，如抗痉挛药苯妥英钠、链霉素等。 x类：证实有危害胎儿、孕期无效药物。 (如治疗痤疮异维甲酸，可使胎儿发生中枢神经系统、颜面和心血管多种异常。 2020/6/1，38，避免妊娠期用药原则、单剂有效联用。 如果避免使用疗效确切的老药，很难确定对胎儿没有不良影响的新药。 少量有效地避免大量给药。 早产期间避免使用c类、d类药物。 在病情紧急的情况下，如果使用对胎儿有危害的药物，就必须中止妊娠。 2020/6/1，39，第五节妊娠期常用药，抗感染药强心和抗心律失常药抗高血压药抗痉挛药平喘药降血糖药止吐药肾上腺皮质激素性激素剂，2020/6/1，40，2020/6/1，41，抗生素，大部分抗生素属a级或b级，对胚胎、胎儿危害小，安全应用青霉素族PenicillinsB头孢菌素族CephalosporinsB红霉素ErythromycinB (取代青霉素抗性)甲硝唑metrinoazoleb呋喃糖nitravontoinb (泌尿)，2020/6/1 庆大霉素、卡那霉素是听神经障碍氯霉素引起“灰儿综合征”的四环素，引起乳牙色素沉积和骨骼发育延迟的氟沙星可能引起溶血的磺胺类药物引起核黄疸。 这些药物的妊娠期不应该应用。以下抗生素应予以充分重视，2020/6/1，43、碳青霉烯、益生菌的应用对胎儿无影响。 草甘膦作为结合双胞胎的酮康唑能使动物产生畸形，孕妇确有应用指标，因此需要进行利害测定。 酮康唑分泌母乳，提高新生儿核黄疸的概率。 抗真菌药物2020/6/1，44，滴虫性阴道炎替硝唑、甲硝唑的应用存在争议。 甲硝唑对动物有畸形作用，但在临床上尚未证实，不宜在妊娠初期使用，可以在妊娠中、晚期进行选择。 奎宁对疟原虫的畸形作用必须无效的氯喹安全性相对较大，在疟疾多发地区使用，利益大于弊端。 抗寄生虫病药物，2020/6/1，45，强心和抗心律失常药物，多为胎儿安全，常用洋地黄制剂可通过胎盘进入胎儿体内，未报道对胎儿有不良影响。 近年来应用地高辛和抗心律失常药如奎宁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，取得了疗效。 2020/6/1，46、抗高血压药物、普萘洛尔治疗妊娠期心动过速是迄今无畸形的中枢性抗高血压药物，如甲基多巴、可乐定等为c种药物，妊娠期慎重使用硝苯地平和肼也是c类药物，是不含巯基的血管紧张素变2020/6/1，47，抗痉挛药物，常用氢氯醛，应用适量无不良反应的硫酸镁治疗妊娠高征临床最常用的抗痉挛药物是苯妥英钠，使用时应比较利害：一方的实验室和临床资料，长期另一方面，使用该药的抗痉挛可取得显着的疗效。 2020/6/1，48，平喘药、氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但需注意剂量和用药时间，c类药物近年来应用拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿较安全，b类药物。 急性发作哮喘可皮下注射肾上腺素，但必须及时停药，不能长期应用。 2020/6/1，49，降糖药、胰岛素可将妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率从60%降至3%。 据报道，在药物治疗时甲苯磺酰脲有畸形作用，苯胍能加重新生儿黄疸，均为d类药物，第二代磺酰脲类口服降糖药孕妇无效。 胰岛素为b类药物，安全性高，不能通过胎盘，动物试验无畸形，是目前最常用的降血糖药物。2020/6/1，50、止吐药、早产妊娠呕吐严重者在需要治疗时短期应用危害较小，但需选药的d种药无效，c种药应慎用，可选b种药甲氯地平和西替利嗪。 2020/6/1，51，肾上腺皮质激素，孕妇可选择b类药物泼尼松龙、泼尼松龙的地塞米松列在c级。 2020/6/1，52，性激素类药物，孕期男性激素和女性激素不宜使用，可引起女童男性化、男孩女性化。 妊娠初期应用乙烯雌酚可导致女童青春期后阴道腺癌、透明细胞癌的发生。 习惯性流产是孕酮不足的原因之一，应用天然孕酮。 大量，不能长时间使用。 2020/6/1，53，抗感染药细菌感染PG真菌感染碳青霉烯，孕酮寄生虫感染甲硝唑(？ 氯喹强