4-第6章 拟胆碱药

1 第第6章拟胆碱药章拟胆碱药 Cholinergic Drugs 2 拟胆碱药 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 乙酰胆碱乙酰胆碱 完全拟胆碱药完全拟胆碱药 毛果芸香碱毛果芸香碱 毒蕈碱毒蕈碱 槟榔碱槟榔碱 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂 新斯的明新斯的明 有机磷酸酯类有机磷酸酯类 3 主要有尼古丁主要有尼古丁 无实用价值，仅具有毒理学意义无实用价值，仅具有毒理学意义 6.1胆碱受体激动剂 （cholinceptor agonists） 乙酰胆碱乙酰胆碱 作用广泛，仅作工具药作用广泛，仅作工具药 毛果芸香碱毛果芸香碱 临床药物多，具有较好的临床 实用价值 临床药物多，具有较好的临床 实用价值 M、N 胆碱 受体激动药 胆碱 受体激动药 M、N 胆碱 受体激动药 胆碱 受体激动药 M 胆碱受体 激动药 胆碱受体 激动药 M 胆碱受体 激动药 胆碱受体 激动药 N胆碱受体 激动药 胆碱受体 激动药 N胆碱受体 激动药 胆碱受体 激动药 4 乙酰胆碱（乙酰胆碱（acetylcholine，ACh） 季铵，难吸收，不能透过血脑屏障。 化学性质不稳定，极易水解，作用极短。 作用于全部胆碱受体，只作工具药。 季铵，难吸收，不能透过血脑屏障。 化学性质不稳定，极易水解，作用极短。 作用于全部胆碱受体，只作工具药。 药理作用药理作用 M样作用样作用 N样作用样作用 5 M样作用样作用 1、缩瞳，睫状肌收缩、缩瞳，睫状肌收缩,晶状体变凸晶状体变凸 2、腺体分泌、腺体分泌 （泪腺，唾液腺，汗腺） （泪腺，唾液腺，汗腺） 3、平滑肌收缩，括约肌舒张、平滑肌收缩，括约肌舒张 4、心脏：窦性心率、心脏：窦性心率，房室传导（房室传导（M2） 血管：血管：小剂量小剂量：血管扩张（：血管扩张（M3，NO） 大剂量：血管收缩（大剂量：血管收缩（M3） 1、N1受体兴奋（全部神经节兴奋）受体兴奋（全部神经节兴奋） M样作用的样作用的13 心血管轻度兴奋（支配优势）心血管轻度兴奋（支配优势） 2、N2受体兴奋 骨骼肌收缩（肌震颤、麻痹） 受体兴奋 骨骼肌收缩（肌震颤、麻痹） N样作用样作用 6 M2受体：通过Gp蛋白与K通道耦联 卡巴胆碱：滴眼卡巴胆碱：滴眼青光眼青光眼 乙酰甲胆碱：口腔黏膜干燥症乙酰甲胆碱：口腔黏膜干燥症 氨甲酰甲胆碱：术后腹气涨，尿潴留等氨甲酰甲胆碱：术后腹气涨，尿潴留等 禁用：支气管哮喘，冠脉缺血，溃疡病禁用：支气管哮喘，冠脉缺血，溃疡病 7 8 M受体激动药受体激动药 毛果芸香碱（毛果芸香碱（pilocarpine，匹 鲁卡品） 从毛果芸香属植物中提取的生 物碱，叔胺类 选择性激动 ，匹 鲁卡品） 从毛果芸香属植物中提取的生 物碱，叔胺类 选择性激动M受体，受体，M样作用 对眼和腺体的作用明显 样作用 对眼和腺体的作用明显 9 1、眼睛、眼睛（两肌三效）（两肌三效） （1）缩瞳缩瞳：激动：激动瞳孔括约肌瞳孔括约肌的的M受体受体 （2）降低眼内压降低眼内压：通过缩瞳作用：通过缩瞳作用 （3）调节痉挛调节痉挛：激动：激动睫状肌 环状肌纤维睫状肌 环状肌纤维的的M受体受体 兴奋兴奋M受体，睫状肌收缩，悬韧带放松，晶状体 变凸，屈光度增加，远目标影象映在视网膜前，视近 物清楚，视远物模糊，这一作用称为调节痉挛。即： 睫状肌痉挛调节于近视状态。 受体，睫状肌收缩，悬韧带放松，晶状体 变凸，屈光度增加，远目标影象映在视网膜前，视近 物清楚，视远物模糊，这一作用称为调节痉挛。即： 睫状肌痉挛调节于近视状态。 2、腺体分泌增加 【药理作用】 、腺体分泌增加 【药理作用】 10 【临床应用】临床应用】 1 .青光眼青光眼 闭角型 （充血性青光眼 闭角型 （充血性青光眼) 开角型 （单纯性青光眼） 开角型 （单纯性青光眼） 青 光 眼 青 光 眼 前房角间隙狭窄前房角间隙狭窄 巩膜静脉窦血管硬化巩膜静脉窦血管硬化 眼内压 升高 眼内压 升高 缩瞳，前房角扩大， 降低眼压，疗效较好 缩瞳，前房角扩大， 降低眼压，疗效较好 扩大小梁间空隙，降 低眼压 扩大小梁间空隙，降 低眼压 11 2.虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎 与散瞳药交替使用，以散瞳为主（松弛休息）， 防止虹膜与晶状体粘连 与散瞳药交替使用，以散瞳为主（松弛休息）， 防止虹膜与晶状体粘连 3.口腔黏膜干燥症口腔黏膜干燥症 4.阿托品中毒解救阿托品中毒解救 【注意】 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生 【注意】 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生M样作用样作用 12 毒蕈碱 经典 毒蕈碱 经典M样症状 阿托品解救 样症状 阿托品解救 槟榔碱槟榔碱 M受体激动剂，对受体激动剂，对N无作用 细胞毒性 无作用 细胞毒性 6.2 抗胆碱酯酶药6.2 抗胆碱酯酶药 （cholinesterase inhibiting drugs） 真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶-乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶 四聚体四聚体 活性中心：活性中心： 阴离子部位：谷氨酸残基上的羧基阴离子部位：谷氨酸残基上的羧基 酯解部位： 丝氨酸残基的羟基构成的酸性作用点 组氨酸残基上的咪唑基构成的碱性作用点 酯解部位： 丝氨酸残基的羟基构成的酸性作用点 组氨酸残基上的咪唑基构成的碱性作用点 13 AchE 14 乙酰胆碱乙酰胆碱ACh胆碱乙酸胆碱乙酸 AChEAChE Neostigmine organophosphates 15 乙酰胆碱ACh胆碱乙酸乙酰胆碱ACh胆碱乙酸 AChEAChE 副交感神经M 受体兴奋 副交感神经M 受体兴奋 神经肌肉接头 N2受体兴奋 神经肌肉接头 N2受体兴奋 神经节N1 受体兴奋 神经节N1 受体兴奋 胆碱酯酶抑制药 药物分类 易逆性抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药 药物分类 易逆性抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药 16 新斯的明（新斯的明（Neostigmine） 作用机制作用机制 与与Ach竞争竞争AchE的结合的结合 Ach堆积 激动受体 堆积 激动受体 M样作用，样作用，N样作用样作用 17 季铵类，口服不易吸收，不易透过季铵类，口服不易吸收，不易透过BBB和角膜。和角膜。 【药理作用】药理作用】 M样作用，样作用，N样作用样作用 对对骨骼肌骨骼肌作用最强（抑制作用最强（抑制AchE，直接兴奋，直接兴奋N2 受体，促进受体，促进Ach释放）释放） 其次，胃肠道、膀胱平滑肌收缩其次，胃肠道、膀胱平滑肌收缩 对心血管、腺体、眼、支气管平滑肌作用弱对心血管、腺体、眼、支气管平滑肌作用弱 新斯的明（新斯的明（Neostigmine） 18 【临床应用】临床应用】 （1）重症肌无力重症肌无力 （2）术后腹气胀和尿潴留）术后腹气胀和尿潴留 （3） 阿托品中毒解救（外周症状）。） 阿托品中毒解救（外周症状）。 （4） 非去极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒解救） 非去极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒解救 【不良反应】不良反应】 中毒“中毒“胆碱能危象胆碱能危象”：肌无力加重”：肌无力加重 禁忌机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘禁忌机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘 新斯的明（新斯的明（Neostigmine） 19 毒扁豆碱（依色林） 可逆性抗胆碱酯酶可逆性抗胆碱酯酶 为叔胺化合物，易吸收，易进入中枢。为叔胺化合物，易吸收，易进入中枢。 特点：完全拟胆碱作用，中毒呼吸麻痹特点：完全拟胆碱作用，中毒呼吸麻痹 应用：应用： 1. 青光眼青光眼 2. 中药麻醉催醒（毒扁豆碱小剂量兴奋，大剂 量抑制）和阿托品中毒解救 中药麻醉催醒（毒扁豆碱小剂量兴奋，大剂 量抑制）和阿托品中毒解救 多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲。 抑制胆碱酯酶活性，阻止乙酰胆碱水解，提高脑 内乙酰胆碱含量。 应用：轻、中度 多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲。 抑制胆碱酯酶活性，阻止乙酰胆碱水解，提高脑 内乙酰胆碱含量。 应用：轻、中度老年期痴呆老年期痴呆症状。症状。 改善患者的认知功能，但不能阻止病情发展。改善患者的认知功能，但不能阻止病情发展。 帕金森病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、脑卒中 后的认知障碍：海马功能萎缩，胆碱能受体兴奋 传递障碍，乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少 帕金森病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、脑卒中 后的认知障碍：海马功能萎缩，胆碱能受体兴奋 传递障碍，乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少 20 21 6.3 有机磷酸酯类中毒及 胆碱酯酶复活药 有机磷酸酯类中毒及 胆碱酯酶复活药 1995年3月20日， “奥姆真理教” 成员在日本东京 地铁施放了一种 毒气，共使12人 丧生，5000多人 受伤 。 1995年3月20日， “奥姆真理教” 成员在日本东京 地铁施放了一种 毒气，共使12人 丧生，5000多人 受伤 。 乐果，敌百虫，敌敌畏，马拉硫磷乐果，敌百虫，敌敌畏，马拉硫磷 24 24 AchEAchE 有机磷磷酰化有机磷磷酰化AchE 老化老化 单烷氧基磷酰化单烷氧基磷酰化AchE AchE 有机磷酸酯类中毒有机磷酸酯类中毒 25 【中毒表现】中毒表现】 急性中毒急性中毒 慢性中毒慢性中毒 轻度：轻度：M样症状 中度： 样症状 中度：M+N样症状 重度： 样症状 重度：MNCNS症状症状 血中血中AchE活性持续明 显下降 活性持续明 显下降 26 清除毒物，避免继续吸收（脱离现场， 肥皂水清洗皮肤，催吐洗胃） 清除毒物，避免继续吸收（脱离现场， 肥皂水清洗皮肤，催吐洗胃） 支持疗法（吸氧，输液，维持血压）支持疗法（吸氧，输液，维持血压） M受体阻断药阿托品受体阻断药阿托品 胆碱酯酶复活药解磷定胆碱酯酶复活药解磷定 26 急性中毒治疗原则急性中毒治疗原则 急性中毒治疗原则 及时，足量，反复 维持轻度阿托品化：颜面 潮红、瞳孔稍大、口干、 心率稍快，意识好转 及时，足量，反复 维持轻度阿托品化：颜面 潮红、瞳孔稍大、口干、 心率稍快，意识好转 27 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 碘解磷定（碘解磷定（PAM） 氯解磷定 ） 氯解磷定 AchE PAMPPAM AchE PAchE + PAMAchE + PPAM 单烷氧基磷酰化单烷氧基磷酰化AchE + PAM 28 【药理作用】药理作用】 1. PAMPAchE PPAMAchE 2. PAM游离游离P PPAM 【临床应用】 静脉注射与 临床应用】 静脉注射与Atropine合用，也要早、足、反复用。 碘解磷定（ 合用，也要早、足、反复用。 碘解磷定（PAM）静脉给药； 氯解磷定（ ）静脉给药； 氯解磷定（PAMCl）水溶性高，稳定，不良反应 少，可肌注，可静注，逐渐取代 ）水溶性高，稳定，不良反应 少，可肌注，可静注，逐渐取代PAM。 29 End of Chap.6 30 31 31 瞳孔括约肌， 动眼神经，M受