新药临床试验中的桥接试验

定量药理学 新药临床试验中的桥接试验 辛卫权 ， 荀鹏程 ， 于 浩 ， 陈 峰 南京 医科大学流行病与卫生统计学 系， 南京 2 1 0 0 2 9 ， 江苏 摘要目的： 介绍新药临床试验 中桥接试验的概 念和 实施策略。方法： 本文介绍 了I C H E 5中提 出 的桥接 试验 的 概 念 和 亚洲 桥 接 试 验 的 现 况 ， 结 合 实例介 绍 了桥 接 策略 的具 体 实施。结果 ： 随着 I C H E 5的发布 以及桥接试验在 一些 国家和地 区 的成功实施 ， 桥接试验 已经成为新 药注册 申请的 一 个重要形式。结论 ： 桥接试验对于外推 国外的 临床试验数据 ， 判 断药品种族差异 ， 减 少重复试 验 。 缩短新药审批 时间将有重要的意义。 关键 词桥接试验； 桥接策略 ； 桥接试验评估 ； 种 族因素； 外推性 ； 相似性 中图分类号：R 9 6 9 文献标 识码 ：A 文 章 编 号 ：1 0 0 9 2 5 0 1 ( 2 0 0 8 ) 0 3 0 3 0 9 0 6 很多药品具有种族敏感性 ( e t h n i c s e n s i t i v i t y ) ， 其代谢动力学和药效学在不 同人种间往往表现出 不同的特征。在原地域 ( o ri g i n a l r e g i o n ) 批准上市 的药品 ， 若希望在新地域( n e w re g i o n ) 也获得审批 上市 ， 则必须阐明药品在种族之间的差异 ， 以及这 种差异对药 品的安全性 和有效性 的影响。为此 ， 制药企业需要在新地域重新进行 I 期临床试 验 ， 获得新的临床试验资料 ， 以便通过新地域药品 行政管理部门的审批 。虽然 ， 这样可 以获得与新 地域人群有关的最直接的临床试验资料 ， 但是 ， 这 种重复试验不仅浪费 了大量 的资源， 而且延迟 了 2 O O 7 1 0 2 6收稿2 0 0 8 - 0 2 2 8修 回 辛卫权 男， 硕 士研 究生， 研究方向 ： 新药临床试验统计方法。 T e l ：0 2 5 8 6 8 6 2 7 4 4 E - ma i l ：x i n w ql 1 9 1 6 3 c o m 陈峰 通讯作者 ， 男， 教授 ， 博 导 ， 研 究方向 ： 医学现场研 究 中的统 计 理 论 与 方 法 。 T e l ： 0 2 5 8 6 8 6 2 7 5 4 E- ma i l ：Dr c h e n f e n g 1 6 3 c o m 中国临床药 理学 与治疗学 中国药理学会主办 C N 3 4 _ I 2 O 6 ， R【 s s N l 0 0 9 2 5 o I E ma i l ： c cp t 9 6 21 e n e o m 2 0 0 8 Ma r ； 1 3 ( 3 ) ： 3 0 93 1 4 新药惠及患者的时间。 1 9 9 8 年 I C H出台的 E 5指南 “ 接受 国外 临床 资料 应 考 虑 的 种 族 问题 ”中提 出 了桥 接 试 验 ( b ri d g e s t u d y ) 的概念， 指 出， 新药在原地域已经 通过审批以后 ， 如果要推广到新地域 ， 则可以利用 原地域的临床试验已有的信息( f o r e i g n d a t a ) ， 而按 需在新地域进行 小规模 的附加试验研究 ， 通过这 些试验研究说明该药品对新地域人群具有同样的 安全性 、 有效性 ， 即可有效地 、 快速地将 原地域 的 药品外推到新地域。 本文介绍桥接试验 的相关概念 ， 和在亚洲实 施的现况 ， 通过实例阐明桥接策略 ， 以及实施 中应 考虑的问题。 1 桥接试验 的概念 桥接试验 ， 是指在新地域进行的附加试验 ， 以 提供与新地域人群有关 的药动学或有效性 、 安全 性 、 适宜剂量以及给药方案的信息 ， 允许将原地域 的临床数据外推到新地域 ， 这样的研究可能包括 附加的药效学研究。可见 ， 桥接试验是一个概 念 ， 是为说 明原地域上市 的药品能否在新地域上 市所进行的一系列试验， 不是指某一个具体的试验。 1 1 种族敏感性评估一项药 品可否在新地域 上市 ， 要根据所收集到的桥接 临床数据包 中的内 容， 是否已经符合以下三个问题 ： 资料是否符合新 地域法规要求?原地域资料 至新地域 的外 推性 ( e x t r a p o l a t i o n ) 是否合理?需要 附加做哪些试验便 可接受原地域数据 7 I C H在 E 5中， 将种族上 的 差异分为内在的( 基于遗传学或生理学的差异) 和 外在的( 基于文化或环境特征的差异 ) 。按照药代 种族差异的特点 ， 将药品分类 为种族敏感和不敏 感两种类型 。在 I C H E 5文件 中推荐 了具有药代 维普资讯 31 0 种族差异 的药品可能包括 1 O项 参考特征。但最 后仍要整体考虑这些因素所造成 的差异对临床会 有多大的影响， 来决定外地的数据能否被接受 。 1 2 桥接研究的类型桥接研究的类型 ， 取决 于 新地域和原地域之间药品对种族 的敏感性 、 药 品 的分类 、 外因性种族 因素和种族差 异。根据药 品 表 1 按照种族敏感性对桥接试验分类表 C h i n J C l i n P h a r m a c o l T h e r 2 0 o 8 Ma r ； 1 3 ( 3 对种族的敏感性 ， 判定是否有必要进行本地临床 试验 ， 若有必要 ， 则须看是哪种类型。一项桥接试 验可能是 I 期的药效试验或药代动力学试验( P K P D ) ， 也 可能 是 I I I I I 期 的随机对 照 的临床试 验 ( r a n d o m c l i n i c a l t r i al， R C T ) 。桥接试验的类型可 见表 1 。 因此 ， 桥接试验 的类型可 以分为 ： 无需进行桥 接试验( 仅仅考虑 内因影响) ； 使用药理学终点的 研究( 考虑 内因和可能的外因的影 响) ； 完全随机 化对照 的临床试 验 ( 同时考 虑 内因和外 因的影 响) 。具体来说 ， 若药效学显示有地域差异 ， 则有 必要进行采用临床终点 的随机对照试验。 1 3 桥接策略 原地域临床试验资料能否外推 到新地域 ， 以作为申请上市的依据 ， 通常需进行桥 接试验 ， 实施 和运用 的过程称为桥接策略_ 5 。运 用桥接策略 ， 可以考虑在新地域用较少例数 的患 者进行 P K对照研究或随机对照的临床试验 ， 实 现新地域和原地域临床资料的整合 。对于药理学 临床终点 的桥接试验 ， 通过评价新地域 的 P K数 据与原地域 的 P K数据 的相似性 ， 可以确定针对 新地域人群的相应剂量。但是 ， 仅凭不 同种族之 间的 P K数据 相 似性 ， 尚不 能说 明是 否可 以桥 接 J 。 期有效性随机对照临床试验 ， 通常是 在新地域进行 的， 桥接研究必须和原地域在 以下 两方面保持一致 ： ( 1 ) 在随机化平行对 照的剂量一 反应研究中， 要求治疗组至少有三种不同剂量， 保 证充分的治疗谱 ， 说明量效关系； ( 2 ) 而且 ， 设立同 步的对照组 ， 说明最小剂量组与对照组相比较 ， 是 否具有统计学意义和临床意义。 纵览 日本 1 9 9 9年至 2 0 0 5年新药 申请 中成功 使用桥接试验 的 4 1 项药品， 使用桥接策略可分 四 种模式 。第一种模式 ： 以健康受试者为对象的 ， 独立的 P K研究和剂量一 反应 的临床试验 ； 第二种 模式 ： 以健康受试者和患者为对象的 ， 独立 的 P K 研究和 I I 期剂量一 反应 的临床试验 ； 第三种模式 ： 不进行独立的 P K研究 ， 而在临床试验 中包含 P K 研究 ； 第四种模 式 ： 进行独立 的 P K研 究 ， 而且在 临床试验中也包含 P K研究 。进行 I I 期临床试验 时， 通常有两类试验 ， 一种是 阳性药 品对照试验 ， 验证试验药品是否非劣效于标准治疗 药品， 另一 种是进行双盲 、 安慰剂对照试验 ， 验证试验药品的 优效性或剂量一 反应关系。 2 桥 接 试 验 的应 用 佐 米 曲普 坦 片在 日本的桥接试验 在 日本通过 的治疗 头痛的曲坦类药 品中， 共 有 5 项是进行桥接研究 ， 通过管理部 门的审批_ 9 。 本文介 绍 佐 米 曲普 坦 片 ( z o l mi t r i p t a n ， 商 品 名 ： Z o m i g ) 的桥接试验。Z o l mi t r i p t a n是 由一种新改进 的选择性 5 一 羟色胺受体激动药 ， 最初是由英国捷 利康 ( Z e n e c a ) 研制 ， 1 9 9 7年在英国首次上市 ， 1 9 9 8 年 3月在美国上市 。2 0 0 1 年 3月 1 3日在 日本提 出 申请 ， 2 0 0 1 年6 月2 0日通过 日本管理部门审批 。 Z o l m i t r i p t a n在 日本的桥接试验共包含 3个临 床试验 ， 即： ( 1 ) I 期 的单剂量和重复剂量的 P K研 究 ， ( 2 ) 2 5 m g剂量 的生物等效性研究 ， ( 3 )I I 期 剂量一 反应试验的比较 ， 属于第一种模式 。各组剂 量的设置和头痛缓解率如图 1 所示。 在起初的剂量探索性研究 中， 采取递增剂量 研究。在欧洲的单剂量研究包含 了安慰剂 ( p l a c e b o ， P ) 、 1 、 3 、 6 、 1 2 、 2 5 、 5 0 m g ， 而在 日本则包含 了 P 、 1 、 2 5 、 5 、 1 0 m g ， 发现 2 5 m g是剂量一 反应 曲线 的 “ 肩区” ， 提示 2 5 m g可能是兼顾有效性和安全性 的优选剂量 ； 并且 ， 在两个地域都进行了重复剂量 维普资讯 中国临床药理学与治疗学 2 0 0 8 M a r ； 1 3 ( 3 的研究 。在欧洲的重复剂量的 P K研究包含 了 P 、 5 、 1 0 m g ， 而在 日本则包含 了 P 、 2 5 、 5 、 1 0 m g 。以 上研究分别在两个地域进行 ， 为 比较两个地域的 同剂量 P K提供了较好 的参考依据。 I期 I I期 ( 剂 量反 应研究) 日本临床 试验 国外临床 试验 l 单 剂 量 l 2 5 ，5 1 0 m 曲 l l 单 剂 量 l ， 3 ，6 ， 12 ,2 5 ，5 0 ra g ) l l 重 复 剂 量 ( P 0 5 ， 5 ， 1 0 ra g ) I l 重 复 剂 量 5 ， 1 0 ra g ) l P K研究 ( 2 5 mg ) 图 1 Z o l mi t r i o t a n 在 日本 的桥接试验 I 期 P K的生物 等 效性 的 比较 采用 开放 的 ( o p e n 1 a b e 1 ) 、 平行组研究 ， 日本人和欧洲人的样本 含量均取 3 O例 ， 男女各 半 ， 年龄在 2 04 5岁之 间。同时服用 2 5 m g 剂量 ， 于 1 5 h后 ， 取血样 ， 测 定 Z o l mi t r i p t a n血药浓度 和主要代 谢产物 1 8 3 C 9 1 作为主要的临床终点指标 。根据以往研究经验 ， 若欧洲人群与 日本人群差异小于 5 0 ， 则可以认 为这种差异无临床意义 ， 即如果 A U C的最I J Z 乘 几何均值( g e o m e t r i c l e a s t s q u a r e m e a n ) 比值落在预 先定义的界限( O 6 7 ， 1 5 0 ) 内， 则可认为 日本人群 与欧洲 人群 具有 等效 性。结 果 ， 日本人 组平 均 A U C=2 5 0 n g m L h ， 欧 洲 人 组 平 均 A U C= 2 1 2 n g m L h ， 比值及 其 9 0 的可信 区间为 ： 1 1 8( 1 0 1 1 3 8) ；日 本 人 组 平 均C = 5 2 3 n I n L ， 欧洲人组 平均 C 一 =4 3 6 n g m L ， 比 值及其 9 0 的可信 区间为 ： 1 2 0( 1 0 21 4 0 ) 。 日本人组和欧洲人 组平均代谢产物 1 8 3 C 9 1 浓度 的比值及其 9 0 可信区间分别为： 1 1 5 ( 1 0 4 ， 1 2 7 ) 和 1 1 8 ( 1 0 5 ，1 3 2 ) 。因此 ， 认为 日本人组 和欧洲 人 组 具 有 生物 等效 性 。并 确 定 剂 量 为 2 5 m g时 ， 日本和欧洲健康受试者 的药代动力学 参数具有相似性 。 I I 期临床试验是在 日本进行的小规模的多 中 心 、 随机 、 双盲 、 多剂量 、 安慰剂平行对照 的试验 ， 31 1 主要 临床终点是 2 h 后头痛的缓解率。参照欧洲 的 I I 期 临床试验 ， 选择了 P 、 1 、 2 5 、 5 m g 4个剂量 组 ， 受试者按等概率分配 到各试验组 。共 2 8 9名 1 8 6 4岁的患者被随机分配到 4个试验组 ， 有 5 8 名受试者 因没有服药被剔除 ， 故实际参与试验 的 病例数为 2 3 1 。在这 2 3 1 例 中有 2例 因不恰 当的 知情同意 、 不符合人组或排除标准 、 严重违背试验 方案等 ， 未被 包 含在 全分 析 集 ( f u l l a n a l y s i s s e t ， F A S ) 中。所有终点指标的剂量 反应关系用 C o e h r a n - A n n i t a g e趋势性检验 ( 单 侧 5 水准 ) ， 2 5 m g 与安慰 剂 的 2 h后头 痛的缓解率 比较直接用 ( 2 检验( 双侧 5 水 准) 。研究结果发现 ： 对所研究 的符合 方 案集 ( p e r p r o t o c o l ， P P ) 的 2 0 2人 ， P 、 1 、 2 5 、 5 m g 4个剂量组 的缓解率及其 9 5 C 1 分别 为 ： 3 7 5 ( 2 3 9 5 2 7 ) 、 5 3 3 ( 3 7 9 6 8 3 ) 、5 5 6 ( 4 1 4 6 9 1 ) 、6 5 4 ( 5 0 9 7 8 O ) ， C o e h r a n A n n i t a g e趋势检验 ： P =0 0 0 3 。而对全分析集 2 2 9人 ， 3个剂量组和安 慰剂 组 的缓 解 率 分 别 是 5 2 、 5 4 2 、 6 6 7 、 3 4 5 。同时还发现 ， 2 5 m g剂量组与安慰剂组 的缓解率 比较 ， 符合方案集 ( P= 0 0 6 8 ， 而全分析 集 P=0 0 3 2 。 然后 ， 按照排除标准选择合适 的桥接分析数 据集 。纳入 1 9 1名 E t 本患者和 7 5 1 名欧洲 患者 ， 将西方的已经完成 的 I I 期 临床试验 看做 以往 的 研究 ， 直接 对两个 地域 的 I I 期 临床试 验进 行 比 较 。在估计 日本人群 2 h后 的头痛缓解率时 ， 调 整了人 口学特征 ( 年龄 、 性别 、 病程等) 。一种方法 是在将剂量视作 哑变量 ， 进行 l o g i s t i c回归分 析， 结果显示 ： 1 m g剂量组与安慰剂组 比较差异无统 计学意义( P=0 1 0 2 ) ， 而 2 5 n a g 、 5 m g剂量组与 安慰剂组 比较均有统计学差异 ( P分别为 0 0 1 7 和 0 0 0 1 ) ； 而欧洲人群 ， 三种剂量与安慰剂 比较 ， 均显示有统计学差异 。另一种方法是将剂量视作 连续性变 量， 进行 l o g i s t i c回归分析结果 显示 ， 日 本人 与欧洲人 的剂量 反应曲线具有 明显 的相似 性 。对于 E t 本人 ， 安慰剂和三种剂量 的模型估 计 的缓解率分别为 3 4 3 、 4 5 2 、 5 7 5 、 6 6 2 ， 而对欧洲人 ， 模型估计 的缓解 率分别为 3 9 9 、 4 9 6 、 6 1 2 、 7 1 7 ， 如图 2所示。可见 ， 日本 人群和西方人群的剂量 反应 曲线具有 明显的相 似性 ， 而且这些结果亦在次要临床终点中得 以佐 维普资讯 31 2 证 。 i 卜 琏 懊 硝 0 1 0 2 5 5 0 剂量水平 ( mg ) 图 2 剂量为分类变量的 L o g e模型估 计 2 h头痛 反应 缓解率( s ) 安全性方面 ， 在 2 4 h内 Z o l m i t r i p t a n所有剂量 复发率都 比安慰剂要低 ， 安慰剂 和 3 种剂量的复 发率分别是 4 1 、 1 6 、 1 3 和 1 7 ； 欧洲人 的复 发率分别是 4 6 、 3 6 、 3 7 和 3 2 ， 均显示 3种 剂量组的复发率低于安慰剂组。 日本人的不 良事 件发生率是 2 4 ， 而欧洲人为 3 9 ， 均未发现有 较严重 的不良事件。 综上所述 ， Z o l m i t r i p t a n治疗头痛的有效性 和 安全性 ， 在 13 本人群与欧洲人群中具有相似性 ， 并 做为桥接分析报告提交管理 当局 ， 建议将 国外的 I I I 期临床数据直接外推至 13本 ， 获得批准上市。 其实 ， 起初 13本进行的剂量一 反应研究并没有 作为桥接研究 ， 当 I C H E 5出台 以后 ， 申请者调整 了设计方案 ， 设立对照组与国外剂量一 反应研究相 比较 引。 3 亚洲桥 接试 验现况 亚洲 的桥接试 验 始于 日本 ， 1 9 9 9年 1月 一 2 0 0 5 年 4月 的 2 7 8项新 药 申请 中， 有 4 1项 ( 占 1 4 7 8 ) 在成 功桥接试验下 通过审批。在这 4 1 项新药 申请 中， 都引用了国外的I 临床研究数据 ， 平 均审批时间比同类药品缩短了 2 4个月， 积累了丰 富的桥接试验经验。 日本 的第一例桥接试验 的药 品是美 国辉瑞公 司 ( P fi z e r ) 研 发 的 S i l d e n a fi l C i t r a t e ， 该药于 1 9 9 8年 3月在美 国上市 ， 同年夏季辉 瑞公司在 日本进行桥接试验 ， 于 1 9 9 9年在 日本获 得审批 。 。 目前 ， 除 日本以外 ， 亚洲的诸多国家和地区尚 未加入 I C H成员 国之 中。然而 ， I C H E 5关于接受 c h i n J C 1 i n P h a mmc o l rn 1 e r 2 o 0 8 Ma r ； 1 3 ( 3 国外临床试验资料 、 减少重复试验的桥接理念 ， 已 经引起 了广泛的关注。由台湾地区行政卫生署倡 议 ， 第 1 7次亚太经 合工业科技 工作小 组会议 于 1 9 9 9年 8月 率 先提 出此议 题 。2 0 0 0年 召 开 的 A P E C国际研讨会 ， 探讨种群 因素对药品安全I生及 有效性 的影响。同时 ， 对亚太地区执行桥接试验 之现况 、 国际间药 品相互认证 及达成 国际信息交 换及技术性数据标 准化发 展趋势等议题 进行讨 论。以后每年召开 国际研讨会议 ， 起初 的议题是 商讨关于桥接试 验 的指 导原则和相关 疑问 的解 答。从 A P E C 2 0 0 3年开 始 ， 将议题从 “ 桥接研 究” 拓宽到“ 管理法规 间的交流” ， 即在亚太地 区执行 I C H指导原则 ， 与西方发达 国家的管理规范接轨。 台湾地 区在 2 0 0 0年 1 2月的公 告中 ， 将本地 域的临床试验修订为“ 桥接性试验” ， 并 自 2 0 0 1年 1 月 1日起 实施。在 申请新 药审批时 ， 除了依现 行规定提交数据外 ， 应另提交桥接性试验计划书 或报告书送审 ， 或提交药品完整临床数据 ， 其中应 包含亚洲人种资料 ， 以及 申请 桥接试验评估 的分 析报告 。2 0 0 4年起 ， 台湾地 区行政卫生署规定新 药上市 至少要 做 4 0例 本地 的 临床试 验 。从 2 0 0 1 年 1 月 1日起 至 2 0 0 6年 1 2月 3 1日， 共 申请 2 6 7件 ， 完成 2 3 4件 ， 历年本地试验 的平均免除率 为 6 2 4 。韩国已有 5年多经验 ， 韩 国卫生部 和 韩 国食物和药品管理局 ( V D A ) 在 2 0 0 2年修订其 G C P时 ， 明确提出， 可 以在新药审批时接受或部分 接受国外的I 临床数据 ， 以适当的桥接数据作为审 批的依据 ， 并规定桥接试验的数据 必须是来 自于 国内外的本 国人种的数据 。另外 ， 除了珍稀或延 长寿命的药品， 必须包括 国外和 国内的I 临床试验 的结果 。其它东南亚 国家， 如泰 国亦在 2 0 0 2年提 出进行桥接性试验审核 ， 新加坡 、 马来西亚 、 菲律 宾等国， 亦皆表示出兴趣与关注。 4 桥接试验 中的统计学评价方法 桥接试验必须建立在科学论证的基础上 ， 在 策划和评价桥接试验时 ， 必须进行桥接试验评估 ( b r i d g i n g i u s t i fi c a t i o n ) 。但桥接试验的评 估并不是 借助国外的I 临床数据来验证 总体治疗的有效性 ， 而是说明新地域进行的小规模试验与原地域的研 究具有相似性 ， 从 而实现将原地域的临床数据外 推到新地域的 目的。根据 对 I C H E 5中相似性的 柏 加 m O 维普资讯 中国临床药理学与治疗学 2 O 0 8 Ma r ； 1 3 ( 3 理解的不 同， 出现 了诸多桥接试验评价 的方法。 主要 有 ： ( 1 )桥接试验的必要性 的评价。计算再现性 或重现性概率 ( r e p r o d u c i b i l i t y g e n e r a l i z a b i l i ty) ， 进行 种族敏感性的度量 ， 以划分桥接试验的类型n 。 ( 2 )相似性评 价。以药 理学 终点 为研究 指 标 ， 评价不同种族的 P K数据的相似性 ， 通常使用 图形法和模型法。图形法是研究两个种族资料分 布的差异， 可采用重叠系数 ( o v e r l a p p i n g c o e f fi c i e n t ) 考察分布的相似性_ l ， 而模型法则是借鉴 F D A群 体等效性思路 ， 用 K u l l b a c k L e i b l e r 距离度量 P K数 据 的差异性 。 ( 3 )等效性 非劣效性评价 。在 I I I I I 期随机 对照试验研究 中， 以l 临床终点为研究指标 ， 借用疗 效等效性 乍 劣效性试验的思想和贝叶斯方法进 行桥接试验。主要有 ， 等效性 非劣效性检验 l 、 群体相似性检验 ( p o p u l a t i o n s i m i l a r i ty) n 、 一致性 检验( c o n s i s t e n c y a m o n g s t u d i e s ) 1 6 3 以及贝叶斯方法 ( B a y e s i a n a p p ro a c h ) - 引。 虽然以上评价方法是基于对相似性的不 同理 解而进行 ， 但都 同时利用 了原地域和新地域的临 床试验数据 。因此 ， 桥接试验 的相关研究其实是 组间的比较性研究。 2 0 0 3年 A P E C关于评价桥接试验 的研讨会上 提出多中心临床试验的思路和多中心临床试验的 桥接策略 ： ( 1 ) 成组序贯设计_ l 。在药 品研发中进行 同 步研究 ， 将桥接研究看做整个试验的亚组研究 ， 在 新地域招募一定量的患者作为一个组 ， 桥接研究 应按原地域方案进行。 ( 2 ) 加权折中方案 。即基 于传统 的加权 z检 验方法 加 。将一项完整的试验视作两阶段研究 ， 包括以往试验和桥接试验 ， 这样 z值可表示 为两 个独立试验 z值之和。因两个地域条件不 同， 故 必须对 z值重新调 整或进行加权 ， 以获得可靠 的 结果 。 ( 3 ) 多中心层次模型。通过适当的观察数据 ， 获得先验信息和诱导先验 ， 在实现不同地域数据 的整合时 ， 并赋予先 验信息和新地域数据一定 的 权重 ， 调整新地域 的样本含量 。 31 3 而不是指某一个具体的试验。桥接试验是指利用 原地域的l临 床试验已有的信息( f o re i g n d a ta ) ， 按需 在新地域进行 的相 关 的一 系列 小规模 的附加试 验 ， 通过这些试验说明该药 品对新地域人群具有 同样的安全性 、 有效性 ， 从而有效地 、 快速地将原 地域的药品外推到新地域。 桥接策略应该包含在企业的全球研发计划之 中， 如， 若种族敏感性是值得关注的 ， 则建议制药 企业和药品管理部 门共同讨论 ， 将其纳入研究设 计方案 ， 在原地域的 I 、 I I 、 I I I 期l 临床试验中加 以考 虑。这样 ， 将来在新地域 申请新药注册时 ， 所需要 的附加试验工作量就会减少 ， 从而缩短在新地域 的上市 时 间 。 试验设计的作用不可忽视。在桥接策略的实 施 中， 试验设计是非常重要 的， 尤其是剂量 反应 关系研究 中， 剂量组 的设置 ， 是否设置安慰剂组 ， 以及如何选择恰 当的阳性 对照， 是研究设计 的关 键。国际上已进行 的桥接试验 并非都是成功 的。 在 日本也有 一些 使用桥 接策略但未 获审批 的药 品 ， 究其 原因， 除种族差异外， 主要是缺乏对剂量 的正确认知 ， 不合理的设计和剂量设置 。 我 国早 E t 接受并实施桥接试验意义重大而深 远 。我国对进 口药 品的注册有专 门要求 ， 虽然没 有提及“ 桥接” ， 但事实上 已经包 含了部分桥接 的 理念 ， 原地域的药理和毒理学研 究资料也可 以作 为直接 申请上市的资料之一。希望通过学术界的 讨论 ， 推动我 国进 口药 品的注册早 日实施桥接策 略， 使得确有疗效且安全的药品及时进入我 国， 为 国内的患者提供服务。同时， 增加我 国临床试 验 单位参加全球研发的机会 ， 在管理规 范上与发达 国家合作互动， 加强交流 ， 形成一个全球网络。这 对促进我 国医药产业进步 ， 提高l 临床试 验的水平 ， 健全并完善医药法规和技术 ， 提高 国际声誉具有 十分重要的意义。 5 讨论与结论 2 “ 桥接” 是一个概念 ， 一个计划 ， 或一个策略 ， 3 参 考 文 献 I CHI n t e r n a ti o n a l Co n f e r e n c e o n Ha r mo n i z a t i o n T r i p a t i t e Gu i d e n c e E 5 E t h n i c f a c t o r s i n t h e a c c e p t a b i l i t y o f f o r e i g n c l i n i c a l d a t a C T h e US F e d R e g ，1 9 9 8 ， 8 3 ： 3 1 7 9 0 3 1 7 9 6 桑国卫 新药临床研究中的“ 桥接” 试验 J 中国处 方药 ， 2 0 0 3 ， 2 ( 2 ) ： 5 0 5 3 N a i t o ，C h i k a y u k i E t h n i c f a c t o rs i n the a c c e p t a b i li ty o f 维普资讯 31 4 f o r e i g n e fi n i e al d a ta J D r u g I I 1f J ，1 9 9 8 ， 3 2 ： 1 2 8 3 1 2 92 4 L i u J P ，C h o w S C B r i d g i n g s t u d i e s i n c l i n i c al t s J J B i o p h a r m S ta t ， 2 0 0 2 ， 1 2 ( 3 ) ： 2 3 1 2 3 9 1 5 U y a m a Y， S h i b a ta T ， N a g a i N， e t a1 S u c c e s s f u l b r i d | 1 g s t r a t e g y b a s e d o n I C H E 5 g u i d e l i n e f o r d r u g s a p p rov e d i n J a p a n J C l i n P h a r m a c o l T h e r ， 2 0 0 5 ， 7 8 ( 2 ) ： 1 0 2 一l 1 3 1 6 J T a k e y u k i S 1 1 1 e c u r r e n t s ta t u s o f c l i n i c al t r a i l s i n J a p a n l J J D r u g I I 1 f J ，2 0 0 3 ， 3 7 ： 1 8 3 1 8 8 1 7 T a n a k a M，N a g a ta T C h a r a c t e r i z a ti o n o f e fi n i e al data p a c k a g e s u s i n gf o rei g ndata i n n e w d r u g a p p h e a ti o n si n J a p a n J C l i n P h a r m a c o l T h e r ， 2 O 0 7 ， 5 ， S e p E p u b a h e a d o f p ri n t l 8 R u m i k o S ， Y u l d A，S h i n j i HD e v e l o p m e m o f t r i p t a ns i n J a p a n ：b r i d g i n g s t r a t e gy b a s e d o n t h e I C H- E 5 g u i d e l i n e J J H e a l t I s c i ， 2 O O 6 ， 5 2 ( 4 ) ： 4 4 3 449 1 9 S a k a i F ， 1 w a ta M， T a s h i m K ， e t a1 Z o l m i t r i p t a n i s e ff e c ti v e a n dwe l l t o rel a t e di n J a p a n e s epat i e n t swi th m i g r a i n e ： a d o s e - rep o n s e s t u d y J C e p h a l al g i a ，2 O 0 2 ， 2 2 ( 5 ) ： 3 7 6 3 8 3 1 1 0 S t e p h e n D e b r i d g i n g j ust i f i e a ti o n A P E C w o r k s h o p o n b r i d g i n g s n J d y T o k y o U n i v e r s i ty l E B O L J h u p ： w w w p h a r mk i ta s a t o - u a e j p b i o s t a fi s p resen t a t i o n 2 0 0 2 S e s s i o n 3 1 1 S h a o J ，C h o w S CR e p r o d u c i b i l i ty p ro b a b i li ty i n c li ni c a l tr i a l s J S ta t Me d ， 2 0 0 2 ， 2 1 ( 1 2 ) ： 1 7 2 71 7 4 2 1 1 2 C h o wS C， S h a o J ， H u O Y A s s e s s i ng sen s i t i v it y a n d s i m i l a x i t y i n b ri d g i n g s tu die s J J J B i o p h a r m S ta t ，2 O 0 2 ， 1 2 C h i n J C A i n P h a r m a c o l e r 2 0 o 8 M a r ； 1 3 ( 3 ( 3 ) ：3 8 54 O O 1 1 3 J M ln o S ，Y a m ngu e hi T，F u k u s h i n m A ，e t a1O v e d a p c o e ffic i e nt for a s s e s s i ng the s i mi l a r i t y o f p h a r ma c o k i n e t i c data b e t w e e n e t h n i c a l l y d i ff e re n t p o p u l a t i o n s J C l i n T fi al s ， 2 0 0 5 ， 2 ( 2 ) ： 1 7 4 1 8 1 1 1 4 J S c o t t D P ， B y r o n J P h a r m a e o k i n e t i e b r i d g i n g a n d I C H- E 5 ： R e t r o s p e c t i v e a n d s i mu l a t i o n a s s e ssme n t o f p rop o s a l s for p h a n n a e o k i n e t i e e q u i v a l e n c e a s s e s s me n t betw een i n d e p e n d e n t p o p u l a ti o n s J B i o m S c i T e c h P o li D o e ， 2 O O 2 ， 4 ， De c 1 5 J n u J P S a mp l e s i z e r e q u i rem e n t s f o r e v al u a ti o n o f b r i d g i n g e vi d e n e e J B i o ta J 2 O 0 2 44( 8 ) ： 9 6 9 9 8 1 【 1 6 J h wJ C l i n i c al t r i al s f o r d r u g re g i s t r a t i o n s i n A s i an P a c i fi c c o u n m e s ：P r o p o s a l for a n e w p a r a dig m f r o m a s tat i s ti c al p e r s p e c ti v e l J J C o n t r C li n T ri al s ， 2 0 0 1 ， 2 2 ( 4 ) ： 3 5 7 3 6 6 1 7 J“u J P ， H s i a o C F ， H s u e h H B a y e s i an a p p r o a c h t o e v al u a t i o n o f b r i d g i n g s tudi e s J J B i o p h a r m S ta t ，2 0 0 2 ， 1 2 ( 3 ) ： 4 0 1 4 0 8 1 1 8 J“ u J P ，H s u e h H，H s i a o C F A B a y e s i an n o ni n f e fi o fi ty a p p r o a c h t o e v al u a ti o n o f b ri d g i n g s t u di e s J J B i o p h a r m S ta t ， 2 0 0 4 ， 1 4 ( 2 ) ： 2 9 1 3 o 0 1 9 J H s i a o C F ，x u J S h ， “u J 1 ) A g r o u p s e q u e n ti al a p p m a e h t o e v al uati o n o f b ri d g i n g s tu die s J J B i o p h a r m S ta t ， 2 0 o 3 1 3 ( 4 ) ： 7 9 3 8 0 1 2 0 I_ a n K K ，S o o Y ，S i u C， e t a1 T h e u se o f w e i g h t e d Z - t e s t s i n m e d i c al r e s e a r c h J J B i o p h a r m S ta t ，2 0 0 5 ， 1 5 ( 4 ) ： 6 2 56 3 9 Br i d g i n g s t u d i e s i n c l i n i c a l t r i a l s f o r n e w d r u g a p pl i c a t i o n XI N We i q u a n，XUN P e n g - c h e n g ， YU Ha o， CHEN F e n g D e p a r t m e n t o fE p i d e m i o l o g y a n d H e a l t h S t a t i s t i c s ， N a n j i n g Me d ic a l U n i v e r s h y， N a n g 2 1 0 0 2 9 ， J i a n g s u， C h i n a ABSTRACt AI M ： To i n t r o d