SIRS

全身炎症反应综合征（SIRS）与多器官不全综合征（MODS）,武汉协和医院刘亚黎,一.定义,全身炎症反应综合征 （systemic inflammatory response syndrome,SIRS）是指机体遭受各种打击后（包括感染和非感染）所产生的失控性全身炎症反应。常见的原发病的诱因有感染、炎症、创伤、窒息、中毒、低氧血症、低灌注损伤等。,SIRS的诱因,SIRS,炎症,创伤,中毒,缺氧,败血症,细菌,病毒,真菌,其他,SIRS 是的美国胸科医师学会/危重病医学会（ACCP/SCCM）研讨会上提出，是近10年来对于感染-炎症-危重症的病理生理过程深入研究后提出的新概念 1991年在芝加哥联合召开,SIRS在危重患儿中并不少见。国外报道在儿科ICU中其发生率为19.2%-61.8%，病死率高达7%。国内上海儿童医院报告其发生率为82.9%.,发病率,发病率,湖南省儿童医院报道SIRS在PICU的发生情况1988-2002年的15年间SIRS的平均发生率为42%， 2003-2007年为59%。 引起SIRS的原发疾病以感染性疾病为主，占89.4%。 其中肺炎最多（占59.4%）， 其次为败血症（占11.0%）。 非感染性疾病较少，仅占10.6%， 中毒（占3.1%）、 颅内出血（占2%）等。,性别与年龄分布,发生SIRS的患儿中男性多于女性，其中男性占68.9%，女性为31.1%。年龄分布以婴儿为主，1岁以内占70.9%，1- 5岁22.8%，5岁6.3%。,二、SIRS的发病机制,1、SIRS的实质是机体过多释放炎症介质SIRS实质是机体过多释放多种炎症介质与细胞因子使许多生理生化及免疫通路被激活，引起炎症免疫失控和免疫紊乱。其发生和发展决定于： 刺激的大小 机体反应的强弱,2、SIRS是机体对各种刺激失控反应机体在启动炎症反应的同时，抗炎症反应也同时发生。正常炎症反应可防止组织损伤扩大，促进组织修复，对人体有益，但过度炎症反应对人体有害。从炎症反应、SIRS到多器官功能衰竭（MOF）体内发生的5种炎症免疫反应, 局部炎症反应（local response）：炎症反应和抗炎症反应程度对等，仅形成局部反应。 有限的全身反应（initial systemic response）：炎症反应和抗炎症反应程度加重形成全身反应，但仍能保持平衡。 失控的全身反应（massive systemic inflammation）：炎症反应和抗炎症反应不能保持平衡，形成过度炎症反应即SIRS。 过度免疫抑制：形成代偿性抗炎症反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS）导致免疫功能降低对感染易感性增加引起全身感染。 免疫失衡（immunologic dissonance）：即失代偿性炎症反应综合征（mixed antagonist response syndrome, MARS）造成免疫失衡，导致MODS。,3.SIRS是炎症介质增多引发的介质病：,内皮损伤血小板粘附,致病因子,二级介质释放,氧自由基、脂质代谢产物,组织损伤生理紊乱,TNFIL1IL6IL8IFN,机体组织,子释放细胞因,SIRS,DOMS,康复,DOF,细胞因子的风暴 炎症介质的瀑布,肠粘膜屏障结构或功能障碍，严重创伤、失血、休克时肠壁缺血、粘膜上皮受损、糜烂脱落加之营养障碍，使肠壁通透性增高而易发生细菌毒素移位。尸检中约13生前诊断为MODS的病人并无明确的感染灶发现，但病损后24h内却可检测到内毒素血症。,4. 肠道细菌、毒素移位,三.SIRS的临床表现,在原发病症状基础上，可概括为： 二个加快, 二个异常， 二高一低一过度。,1.二个加快和二个异常：即呼吸频率与心率加快，体温与外周白细胞总数或分数异常2.二高： 机体呈高代谢状态：高耗氧量，通气量增加，高血糖，蛋白质分解增加，呈负氮平衡 高动力循环状态：高心输出量和低外周阻力3.一低一过度： 一低：脏器低灌注-患儿出现低氧血症、急性神志改变如兴奋、烦躁不安或嗜睡、少尿、高乳酸血症； 一过度：即过度炎症反应使血种多种炎症介质和细胞因子如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8的含量及内源性一氧化氮浓度与C反应蛋白的测定数值明显高于正常。,四.SIRS的临床分期,分以下6期 1.全身感染或脓毒症：为SIRS早期，T异常过高或过低；P增快，R加快；WBC异常增高或减少。2.败血症综合征（sepsis syndrome）：全身感染或脓毒症加以下任意一项： 精神状态异常 低氧血症 高乳酸血症 少尿,3.早期败血症休克（early septic shock）：败血症综合征+血压下降、微循环充盈差，对输液和（或）药物治疗反应良好4.难治性败血症休克（refuactory septic shock）：败血症性休克+血压下降、微循环充盈差持续1h，需用正性血管活性药物5.MODS 发生DIC、ARDS、肝、肾及脑功能障碍及其中的任何组合6.死亡,SIRS的临床分期,1996年世界第二届儿科大会上Hayden提出了小儿SIRS的诊断标准,五. SIRS的诊断,体温38或36； 心率各年龄组正常均值加两个标准差； 呼吸各年龄组正常均值加两个标准差或PaCO24.3kPa(32mmHg)； 白细胞12.0109/L或4.0109/L，或杆状核细胞0.10。 具备上述4项中的2项即可诊断。,SIRS的诊断,多器官功能障碍综合征 multiple organ dysfunction syndrome（MODS）目前认为是机体受到严重侵袭因素（创伤, 休克, 感染等） 形成失控的炎症反应和组织代谢障碍所引起的2个或2个以上器官功能障碍的综合征。它最后导致多脏器功能衰竭直至死亡的一组症候群。由于其病因多,机制复杂,发展迅速，预防与治疗困难, 病死率高达80%以上。MODS是临床常见的危重病。,提出SIRS概念的重大意义在于 提示临床早期注意MODS的发生,MODS的诊断标准,由严重感染、创伤等原因引起多个器官功能损害后产生机体内环境不平衡，并出现下述一器官（系统）不全： 急性肺功能不全 急性肾功能不全 急性肝功能不全 DIC 急性脑功能不全 胃肠功能不全 心功能不全等,急性肺功能不全（respratory insufficiency),发生急性呼吸窘迫综合征 ( acute respiratory distress syndrome,ARDS)进行性呼吸困难和紫绀PaO2 50mmHg或需要吸入50%以上氧气才能维持在PaO245mmHg以上,急性肾功能不全（renal insufficiency),尿量减少或无尿血清肌酐88.84umol/L(1mg/dl)血清尿素氮14.28mmol/L(40mg/dl),急性肝功能不全hepatic insufficiency,出现黄疸、进行性肝损害肝性脑病血清总胆红素171umol/L（10mg/dl),每日增长17.1umol/L(1mg/dl)直胆为主ALT, AST, LDH, AKP在正常值上限的两倍以上或胆酶分离,急性脑功能不全,蛋白质分解产生氨基酸中，支链氨基酸较少，芳香族及含硫氨基酸较多神智改变颅内高压征神经系统病理反射阳性,DIC,出血、栓塞、溶血、休克症状血小板减少50x109/L凝血酶原时间延长为正常值的两倍以上纤维蛋白原200mg/dl血中出现FDP,胃肠道功能不全,发生应激性溃疡溃疡出血 心功能不全突然发生低血压对正性肌力药物不起反应,MODS诊断标准,器官与系统 诊断标准循环 SBP90mmHg1小时，或需要药物维持才能使循环稳定呼吸 低氧血症，PaO2/FiO2200mmHg(无论是否应用PEEP）， X线出现双肺浸润，PCWP18mmHg肾脏 Cr177umol/L(2mg/dl)伴少尿或多尿或需血液净化治疗肝脏 BIL34.2umol/L(2mg/dl),转氨酶大于正常值的2倍以上， 或出现肝昏迷胃肠 上消化道出血，便血,腹胀，不能耐受进食，或出现消化道坏 死或穿孔，胃镜检查可见病变 。血液 PLT 50109/LPT、APTT延长，凝血试验异常 代谢 高血糖需用RI,或出现骨骼肌萎缩，无力表现中枢 意识障碍，对语言、疼痛刺激等反应减弱 急性疾病过程中，出现2个或2个以上的器官或系统同时或序贯性的功能障碍或功能衰竭, 低血压与氧利用障碍在过度炎症状态下，内源性扩血管物质PGI2、腺苷、组胺、缓激肽、NO（内皮松驰因子，EDRF）明显增加，造成血管对缩血管物质失去反应性而陷于麻痹和瘫痪. 心肌抑制：TNFa、PAF、白三烯C4、D4、E4均有抑制心肌收缩的负性作用，降低冠状动脉血流量，致心脏射血分数和做功指数均明显降低，出现急性心衰. 内皮细胞炎症及血管通透性增加，组织和器官水肿，氧弥散距离增加，加重细胞缺氧。,全身炎症反应失控后MODS的病理改变, 血液高凝及微血栓形成，在过度炎症状态下，抗凝机制受到损害，使病人的血液系统普遍处于高凝状态，加之血管内皮炎症和损伤使内膜下胶原裸露，极易导致微血栓形成 持续高代谢和营养不良，全身性感染和MODS的代谢具有“自噬”性和强制性特点，机体可由于短期内大量蛋白被消耗而陷入重度营养不良，组织器官以及各种酶的结构和功能全面受损。,MODS是非常严重的危重症，它的发生可以在SIRS发病早期或随着病程进展逐渐发生。 MODS是由全身炎症反应失控后造成，也可以是在炎症反应后，抗炎介质释放过多，机体炎症反应和抗炎反应失去平衡而发生. 机体炎症反应和抗炎反应作为矛盾的对立面，如能保持平衡则可维持内环境稳定，而在危重症常常是不平衡的。,六.SIRS治疗,一)对SIRS的加强监护措施,SIRS在临床上呈连续恶化、动态进展及相互交杂的进程；为及时判断SIRS的各期和脏器功能，对SIRS病例应遵循以器官-系统为基础的全面监测。,1.生命体征的监护 连续监测心律、心率、呼吸（节律、频率） 监测BP、微循环充盈时间（甲床毛细血管充盈法）、体温、脉氧饱和度（SPO2）或血氧分压和血气分析。上述指标在正常范围时可每隔2-6小时测定1次；在临界值时应不超过1-2小时1次，正常值以下不超过30分钟测定1次。 监测中心静脉压（CVP），尤其在BP出现下降且对扩容治疗反应不佳时。,2.重要脏器功能的监测 阶段性（数小时、每天）监测：监测凝血功能和DIC指标、血尿素氮和肌酐； 记录每次尿量； 必要时监测脑电图（床边） 每日检查眼底以早期发现脑水肿。 如出现呼吸窘迫，应连续摄片以确定急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)。监测项目中以血压及尿量最重要；可反映是否到达休克期及可能出现了MODS。,二).期（败血症期）的治疗在诊断SIRS后期处理的基础是：炎症已经发生，大量感染因子、炎症介质和细胞因子处在作用于响应靶细胞组织的初始阶段，部分甚至还游离循环于血流中。循环功能只受初步损害，脏器功能一般还未受损。,1.抗感染 全身应用抗生素：以第三代头孢菌素为主如头孢噻肟100mg/kg.d分2次静脉推注合并大剂量青霉素40-60万U/kg.d+氨苄青霉素200mg/kg.d或万古霉素40mg/kg.d+氨苄青霉素200mg/kg.d或第三代头孢菌素。,2. 加强肠道保护 使用抗生素应注意对肠道厌氧菌的保护:肠道厌氧菌是一道生物学屏障 尽可能早地经胃肠道进食 肠内无食物时粘膜萎缩，肠屏障功能障碍，易发生细菌移位。 防治应激性溃疡使用制酸剂或H2受体阻滞剂，不宜使胃内过度碱化，PH值控制在45之间为宜，以避免细菌过度生长。硫糖铝是粘膜保护剂，不抑制胃酸分泌，故不会改变胃内酸度，是比较好的防治应激性溃疡的药物，用法：口服，1g/6h。, 肠道局部灭菌：肠道去污染方案（SDD)可有效防止肠道细菌的驱动作用。 庆大霉素: 0.2-0.5万U/kg.d分2次， 甲硝唑: 7.5-15mg/kg.d每8h1次，口 服或鼻饲。 制霉菌素: 以上抗生素分别制成薄膜粘合剂贴于口腔 粘膜表面，制成软膏涂抹在肛门周围，一般连续使用7d。,加强肠道保护,3.免疫保护治疗大剂量静脉丙种球蛋白（IVIG）可减少MODS的发生，降低SIRS的病死率。IVIG，200-400mg/kg.d连用5天。,4.清除炎性介质和细胞因子 连续肾替代疗法 持续静脉血过滤 持续静脉血渗析 需运转24-48h以上。 血浆置换： 新鲜血浆10-50ml/kg.d分2次； 第2天可置换半量。 换出的全血可用等量红细胞及其他成分血补充。,5.抑制炎性介质和细胞因子 非甾体类药物：可降温，也能部分抑制炎性因子.布洛芬(美林):每次0.5ml/kg，每天4次阿司匹林: 每日3050mg/kg 肾上腺皮质激素：选用小剂量地塞米松0.2-0.5mg/kg.d分1-2次应用。, 炎性介质单克隆抗体：较成熟的是TNF-a抗体和抗内毒素脂多糖（LPS）抗体的应用，目前也有白细胞介素（IL）1、2、4、8以及血小板活化因子（PAF）等单抗可以应用。但疗效不确定 自由基清除剂的应用：维生素C 2-5g 静脉推注或静脉滴注每天2次；维生素E 200-300mg 每天1次口服或肌肉注射。西米替丁丹参、川芎对氧自由基和txa2的生成和释放具有抑制作用；大黄对胃肠粘膜屏障具有保护作用 氧疗：鼻导管、面罩或头罩吸氧，从低流量开始。,抑制炎性介质和细胞因子,三)期（败血综合征）和期（休克早期）的治疗1. 大剂量肾上腺皮质激素 在血压不能维持正常或脉压差缩小50%，尿量明显减少（1ml/kg.h）持续2h后应积极应用大剂量肾上腺皮质激素。 首选地塞米松210mg/kg.d分2-4次应用 甲基泼尼松龙1530mg/kg.d,2. 维持有效循环和灌注 扩容：在期血压变化初始，扩容可以保证循环灌注。首选晶体溶液（尤其对血浆置换过的病人），用2：1的基础钠等张液体或2/3张10-20ml/kg在1-2h内输入。部分学者发现在休克期毛细血管渗漏出现以后，应用晶体溶液扩容效果较胶体溶液更好。其次可用部分胶体溶液，如再次输血浆（1-2ml/kg.h时应补充钠离子1-2mmol/kg.d。 补充硒元素可阻止炎症进展和MODS的发生 补充维生素C、E、A和B 多种氨基酸（包括支链氨基酸）在肾功能正常的情况下应正常补充。可用20%小儿专用氨基酸（含18种氨基酸）0.5-2g/kg.d。 含-3和-6不饱和脂肪酸的脂肪乳剂有利于清除TNF-a和其它炎性介质，防止MODS，尤其是-3不饱和脂肪酸的作用较明显 由于炎症反应和细胞破坏，一般不需补充钾离子其它微量元素酌情补给，包括钙离子。出现肝损伤时用中长链脂肪乳剂可减少肺栓塞和肝损害，且能提供热能，防治代谢衰竭。,四)期（难治性休克期）的治疗 关键措施与目标是逆转休克，提升与保持血压，保持重要脏器灌注与组织氧供，防止出现DIC和MODS。,1. 血管活性药物的应用 在、期处理的基础上，可按序选用血管活性药物。 多巴胺：在容量负荷充足即CVP正常，有一定尿量时可选用多巴胺5-10ug/kg.min持续滴注，此剂量使重要脏器（心、肾、脑、肝）的中小动脉维持扩张，保持这些脏器的灌注。 多巴酚丁胺：多巴酚丁胺在2.5-10ug/kg.min时主要增强心脏收缩力、增加心输出量，并可降低肺毛细血管楔压。 其它血管活性药物：异丙肾上腺素可扩张动脉血管，但可造成心率和心肌氧耗增加，并可能诱发异位节律点兴奋性增高，一般不宜选用。, 东莨菪碱类与阿托品类药物： 东莨菪碱为每次0.5-2mg/kg 阿托品每次0.03-0.05mg/kg，均为每15-30分钟1 次，可连续应用4-6次，如无效则不必重复。 缩血管药物 间羟胺（阿拉明）每次0.1-0.2mg/kg静脉推注， 或2-5ug/kg.min，与多巴胺同用。 在SIRS的难治性休克期一般不主张应用，仅在上 述错误无效，且容量充足（有CVP）监测），心排 量接近正常、心收缩良好时可以一试。选用血管 活性药物对循环和组织灌注改善的标志是血压提 升、脉压差扩大，尿量增多，恢复或接近正常以 及毛细血管充盈时间缩短。,血管活性药物的应用,2. 纠正酸中毒 SIRS的酸中毒特点是反复出现甚至持续存在的特点。因此可根据血气分析BE的负值直接计算用NaHCO3纠正。PH7.15不用,3. 肾上腺皮质激素 在期可如前所述应用大剂量地塞米松或甲基泼尼松龙。,4. 继续补充液体 在、期补液的基础上，可按100-150ml/kg.d补给用1/3-1/2张力的含钠晶体溶液，同时继续补给血浆或低分子右旋糖酐。,5. 防止与治疗DIC 多数期病例会出现DIC，因此应监测DIC指标并采取相应措施。 低分子肝素的应用：（dalteparin）首剂20U/kg静脉推注后，用10U/kg.min静脉滴注维持；保持凝血时间（试管法）位于正常值的2倍之内，或部分活化凝血酶原时间（APTT）至67-70s。 或用肝素 每次50-100U/kg；现更主张在早期用超小剂量即每次3-5U/kg；4-6h1次。在进入消耗性低凝血期 纤溶期时应用肝素争议较大，一般可先补充新鲜凝血因子，再试用上述低分子肝素或肝素的一半以下剂量，并严格控制凝血时间。,五)期及重要脏器功能障碍的干预SIRS病人中出现MODS的病例约占1/3-1/2。一般发生在休克期，但也有部分在早期即出现（原发性MODS）。,1. ALI/ARDS的处理 急性肺损伤（ALI）为最常见的损害，最严重的表现为ARDS，在小婴儿也可导致持续性肺动脉高压（PPHN）、肺出血等致死性病变。 正压通气 明确发生了ALI/ARDS，最有效手段是正压通气。在吸入氧FiO2 0.5仍不能维持血氧分压7.8kPa以上或SpO2 0.90以上，PCO28kPa以上时应行机械通气治疗。通气模式以CAPP/PEEP为主，如通气量不足应辅以压力支持通气（PSV；6-10cmH2O），出现呼吸困难应予以控制通气，以减轻病人氧耗与酸中毒。, NO吸入及NO供体的应用 ALI直接导致肺顺应性严重下降，引起肺血管阻力上升。NO吸入或应用NO供体（NO scavengers）可直接扩张血管、改善肺顺应性。NO吸入可从低浓度610-62010-6（5-20ppm）至极低浓度10010-9200010-9（100-2000ppb）之间选用，主要治疗ARDS时后者的效果比较肯定，停用后反跳现象不明显，而前者对PPHN效果肯定。吸入疗法的持续时间依病情而定，一般为1-3周。,ALI/ARDS的处理, 肺表面活性物质（PS）的应用 PS可直接降低肺表面张力，ALI/ARDS或预防ARDS均可应用。首选天然PS为主(固尔苏)，每次100-200mg/kg，每8-12h1次，气管内滴入。,ALI/ARDS的处理,部分MODS有心脏的功能损害，包括心脏收缩功能与负荷增高，对心脏损害的处理除上述应用血管活性药物以外还包括以下方面。 心肌营养 主要是ATP和辅酶类药物；每日应用大剂量维生素C，谨慎给钾。 正性肌力药物的应