D-度拉糖肽注射液 说明书

1 核准日期： 修改日期： 度拉糖肽注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。 警告：甲状腺警告：甲状腺 C 细胞肿瘤风险细胞肿瘤风险 完整的黑框警示信息请参见说明书 度拉糖肽导致大鼠甲状腺 C 细胞肿瘤。目前尚不清楚度拉糖 肽是否会引起人类甲状腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌 （MTC） ， 因为关于度拉糖肽诱发啮齿类动物的甲状腺 C 细胞肿 瘤的人类相关性尚未确定（详情请参考【注意事项】部分） 。 度拉糖肽禁用于有 MTC 个人既往病史或家族病史的患者以 及患有 2 型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN 2）的患者，告知患 者关于 MTC 的潜在风险和甲状腺肿瘤的症状（详情请参考【禁 忌】 、 【注意事项】部分） 。 【药品名称】【药品名称】 通用名称：度拉糖肽注射液 商品名称：度易达，TRULICITY 英文名称：Dulaglutide Injection 汉语拼音：Dulatangtai Zhusheye 【成份】【成份】 本品活性成份为：度拉糖肽（通过 DNA 重组技术，利用 CHO 细胞生 产） 。 度拉糖肽结构式为： 2 分子量：59,671Da（非糖基化） 62,561Da（糖基化主要形式） 辅料：柠檬酸三钠二水合物，无水柠檬酸，甘露醇，聚山梨酯 80，注射 用水。 【性状】【性状】 本品为无色澄明溶液。 【适应症】【适应症】 本品适用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制： 单药治疗 仅靠饮食控制和运动血糖控制不佳的患者。 联合治疗 在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍、或磺脲类药物、或二甲双胍联合 磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人 2 型糖尿病患者。 【规格】【规格】 0.75mg : 0.5ml（预填充注射笔） 1.5mg : 0.5ml（预填充注射笔） 【用法用量】【用法用量】 用量 本品的推荐起始剂量为 0.75 mg 每周一次。为进一步改善血糖控制，剂量可 增加至 1.5mg 每周一次。最大推荐剂量为 1.5mg 每周一次。 当在二甲双胍基础上加用度拉糖肽时，可继续二甲双胍的当前剂量。当在磺 3 脲类药物治疗的基础上加用度拉糖肽时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量，以降 低低血糖的风险（参见【不良反应】和【注意事项】 ） 。 使用度拉糖肽时，不需要进行血糖自我监测。可能需要进行血糖自我监测 来调整磺脲类药物的剂量。 肾功能损害患者 轻度、中度或重度肾功能损害患者无需进行剂量调整（eGFR 在 1590 mL/min/1.73m2之间） 。 在终末期肾病患者（15 ml/min/1.73m2）中的治疗经验 非常有限，因此不推荐度拉糖肽用于此类人群（参见【临床试验】和【药代动 力学】 ） 。 肝功能损害患者 肝功能损害患者无需进行剂量调整。 老年患者 无需根据患者年龄进行剂量调整（参见【药代动力学】 ） 。然而，在年龄75 岁患者中的治疗经验非常有限。 儿科人群 目前尚无度拉糖肽在 18 岁以下儿童中的安全性和有效性数据。 给药方法 度拉糖肽经皮下注射给药，部位可选择腹部、大腿或上臂。不能静脉或肌 肉注射。 可在一天中任意时间注射，和进餐与否无关。 若遗漏给药，如果距下一次预定给药至少为 3 天（72 小时） ，应尽快给药。 如果距下一次预定给药少于 3 天（72 小时） ，应放弃这次给药，且定期进行下 一次计划给药。在每一种情况中，患者均可再恢复其常规每周一次的给药方案。 若需要，只要距上一次给药超过 3 天（72 小时） ，可改变每周给药的日期。 【不良反应】【不良反应】 安全性概要 在已完成和进行中的 II 期，III/IIIb 期和 IV 期临床研究中，共有 12654 名患者 暴露于度拉糖肽。临床试验中最常见的不良反应为胃肠道不良反应，包括恶心、 呕吐和腹泻。这些不良反应通常为轻度或中度，呈一过性。 4 不良反应列表 根据对 II 期和 III 期临床研究以及上市后报告的评估确认以下不良反应，并列 于表 1，显示为按 MedDRA 系统器官分类/首选术语且按发生率降序排列（十分常 见：1/10；常见：1/100，1/10；偶见：1/1000，1/100；罕见：1/10000，1/1000； 十分罕见：50 ng/L。 如果测定血清降钙素， 发现升高，患者应进行进一步的评价。体格检查或颈部影像学检查时发现甲状腺 结节的患者也应进行进一步的评价。 急性胰腺炎 GLP-1 受体激动剂的使用与发生急性胰腺炎的风险相关。在临床试验中， 8 曾报告急性胰腺炎与度拉糖肽相关（参见【不良反应】 ） 。 应告知并观察患者急性胰腺炎的特征性症状包括持续性剧烈腹痛。若怀疑 发生了胰腺炎，应停用度拉糖肽。若确诊胰腺炎，不应再次使用度拉糖肽。若不 存在急性胰腺炎的其他体征和症状，仅胰酶升高不能提示急性胰腺炎（参见【不 良反应】 ） 。 低血糖 度拉糖肽与磺脲类药物联用可能增加低血糖的风险。 可通过减少磺脲类药物 的剂量以降低低血糖的风险（参见【用法用量】和【不良反应】 ） 。 过敏反应 已有接受度拉糖肽治疗的患者发生严重过敏反应 （包括速发过敏反应和血管 性水肿）的上市后报告（参见【不良反应】 ） 。如果发生过敏反应，停用度拉糖肽 治疗；立即给予标准治疗，并进行监测，直至体征和症状消退。既往曾对度拉糖 肽发生过敏反应的患者不应使用本品（参见【禁忌】 ） 。 其他 GLP-1 受体激动剂有引起速发过敏反应和血管性水肿的报告。既往曾 对另一种 GLP-1受体激动剂有血管性水肿或速发过敏反应史的患者应慎用本品， 因为尚不明确此类患者接受度拉糖肽治疗后是否更容易发生速发过敏反应。 急性肾损伤 接受 GLP-1 受体激动剂包括度拉糖肽在内治疗的患者中，已有急性肾损伤 和慢性肾病加重的上市后报告，有时可能需要透析。这些事件中有些不清楚患者 的基础肾病，大部分患者有过恶心、呕吐、腹泻或脱水的经历。因为这些反应可 以使肾功能恶化，所以肾损伤患者在起始度拉糖肽治疗或递增剂量时应谨慎。报 告严重胃肠道反应的肾损伤患者应监测肾功能。 （参见【用法用量】 ） 其他 在充血性心力衰竭患者中的治疗经验有限。每 1.5mg 本品中，钠含量小于 1mmol（23mg） ，基本为“不含钠”。 对驾驶和操作机器能力的影响对驾驶和操作机器能力的影响 度拉糖肽对驾驶和机械操作能力无影响或影响可忽略不计。当度拉糖肽与磺 脲类药物联用时，应该告知患者在驾驶和操作机械时避免低血糖发生。 处置和处理的注意事项处置和处理的注意事项 应按照当地要求处置任何未使用的药品或废弃材料。 9 使用说明 预填充注射笔仅供单次使用。 必须认真遵守包装说明书内的注射笔使用说明。 若出现颗粒，或溶液出现浑浊和/或变色，不得使用度拉糖肽。 不得使用已冻结的度拉糖肽。 【孕妇及哺乳期妇女用药】【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠 尚无度拉糖肽用于孕妇的数据或数据有限。动物研究表明度拉糖肽具有生殖 毒性（参见【药理毒理】 ） 。因此，妊娠期不推荐使用度拉糖肽。 哺乳 尚不清楚度拉糖肽是否在人乳中分泌。 不能排除度拉糖肽对新生儿/婴儿的风 险。度拉糖肽不得在哺乳期使用。 生育 度拉糖肽对人类生育功能的影响未知。 【儿童用药】【儿童用药】 目前尚无度拉糖肽在 18 岁以下儿童中的安全性和有效性数据。 【老年用药】【老年用药】 年龄对度拉糖肽的药代动力学和药效学特性没有临床相关影响。老年用药参 见【用法用量】 。 【药物相互作用】【药物相互作用】 度拉糖肽延迟胃排空可能会影响同时口服的其他药物的吸收率。对于接受需 经胃肠道快速吸收的口服药物的患者，应谨慎使用度拉糖肽。对于一些延长释放 制剂，由于胃部停留时间延长所致的释放增加可能会略增加药物暴露。 扑热息痛 在首次1mg和3mg度拉糖肽给药后 ， 扑热息痛的Cmax分别降低36%和50% ， tmax中位值分别为 3 小时和 4 小时。在达到 3mg 度拉糖肽的稳态后，扑热息痛的 AUC（0-12）、Cmax或 tmax之间无统计学显著差异。当与度拉糖肽联用时，无需调整 扑热息痛的剂量。 阿托伐他汀 度拉糖肽与阿托伐他汀联用时，阿托伐他汀及其主要代谢产物邻羟基阿托伐 10 他汀的 Cmax和 AUC（0-）分别降低了 70%和 21%。度拉糖肽给药后，阿托伐他汀 和邻羟基阿托伐他汀的平均 t1/2分别增加 17%和 41%。这些观察不具有临床相关 性。阿托伐他汀与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。 地高辛 地高辛稳态时连续使用两次度拉糖肽，地高辛的整体暴露（AUC）和 tmax不 变；Cmax降低了 22%。预计该变化不具有临床结果。地高辛与度拉糖肽联用时无 需进行剂量调整。 抗高血压药 赖诺普利稳态时联用多剂量度拉糖肽，赖诺普利 AUC 或 Cmax无临床相关变 化。在研究第 3 天和 24 天，观察到赖诺普利 tmax明显延迟约 1 小时。美托洛尔 与单剂量度拉糖肽联用时，美托洛尔的 AUC 和 Cmax分别增加 19%和 32%。美托 洛尔 tmax延迟 1 小时 ， 该变化不具统计学显著意义 。 这些变化不具有临床相关性 ； 因此，赖诺普利或美托洛尔与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。 华法林 与度拉糖肽联用时，S-和 R-华法林暴露以及 R-华法林 Cmax未受影响，而 S- 华法林 Cmax下降 22%。AUCINR增加 2%，可能无临床显著意义，且不影响最大 国际标准化比值效果反应（INRmax） 。达到最大国际标准化比值反应（tINRmax） 的时间延迟 6 小时，与 S-和 R-华法林 tmax延迟约 4 和 6 小时一致。这些变化不 具有临床相关性。华法林与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。 口服避孕药 度拉糖肽与口服避孕药（诺孕酯 0.18mg/炔雌醇 0.025mg）联用时，不影响诺 孕曲明和炔雌醇的整体暴露。诺孕曲明和炔雌醇的 Cmax分别下降 26%和 13%， tmax分别延迟 2 和 0.30 小时，这些变化具有统计学显著意义。这些观察值均不具 有临床相关性。口服避孕药与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。 二甲双胍 二甲双胍（速释制剂IR） 稳态时联用多剂量度拉糖肽，二甲双胍 AUC增幅 高达 15%，Cmax降幅高达 12%，tmax无变化。这些变化符合度拉糖肽导致的胃排 空延迟，且在二甲双胍的药代动力学变异范围内，无临床相关性。与度拉糖肽联 用时，不建议对二甲双胍速释制剂进行剂量调整。 配伍禁忌 11 未进行相关相容性研究，因此不得将本药物与其他药物混合。 【药物过量】【药物过量】 临床研究中，度拉糖肽过量的影响包括胃肠道疾病和低血糖。在药物过量事 件中，应根据患者的临床体征和症状给予适当的支持性治疗。 【临床试验】【临床试验】 药效学作用 在首次给药后，度拉糖肽通过持续降低 2 型糖尿病患者的空腹、餐前和餐后血 糖浓度改善血糖控制，且每周一次给药可维持降糖效果。 度拉糖肽药效学研究证明，在 2 型糖尿病患者中，第一时相胰岛素分泌恢复， 超过用安慰剂的健康受试者的水平，且改善葡萄糖静脉注射后的第二时相胰岛素分 泌。在同一研究中，相比于安慰剂，度拉糖肽 1.5mg 单次给药最大程度的增加 细胞胰岛素分泌且增强 细胞功能。 与药代动力学特征一致， 度拉糖肽的药效学特征支持每周一次给药 （参见 【药 代动力学】 ） 。 血糖控制 单药治疗 在一项为期 52 周的活性对照单药治疗研究中，对度拉糖肽与二甲双胍进行 比较。度拉糖肽 1.5mg 和 0.75mg 降低 HbA1c 效果优于二甲双胍 （1500-2000mg/ 天） ，且在 26 周时相比于二甲双胍，度拉糖肽 1.5mg 和 0.75mg 组更多患者达到 HbA1c 7.0%和6.5%的目标，具有统计学意义。 表表 2：52 周活性对照单药治疗研究，两个剂量度拉糖肽与二甲双胍比较结果周活性对照单药治疗研究，两个剂量度拉糖肽与二甲双胍比较结果 基线基线 HbA1c HbA1c 的平的平 均变化均变化 HbA1c 达标患者比例达标患者比例 FBG 的变化的变化 体重的变化体重的变化 （%） （%） 7.0%(%) 6.5%(%) （mmol/L） （kg） 26 周周 度拉糖肽 1.5mg 每周一次 （n=269） 7.63 -0.78 61.5# 46.0# -1.61 -2.29 度拉糖肽 0.75mg 每周一 次（n=270） 7.58 -0.71 62.6# 40.0# -1.46 -1.36# 二甲双胍 1500-2000mg/ 天（n=268） 7.60 -0.56 53.6 29.8 -1.34 -2.22 12 52 周周 度拉糖肽 1.5mg 每周一次 （n=269） 7.63 -0.70 60.0# 42.3# -1.56# -1.93 度拉糖肽 0.75mg 每周一 次（n=270） 7.58 -0.55 53.2 34.7 -1.00 -1.09# 二甲双胍 1500-2000mg/ 天（n=268） 7.60 -0.51 48.3 28.3 -1.15 -2.20 多因素校正单侧 p 值0.025，非劣效性检验；多因素校正单侧 p 值0.025，度拉糖肽与二甲双胍的优效性检验，仅对 HbA1c 水平进行评估 # p0.05，# p0.001，度拉糖肽治疗组与二甲双胍治疗组相比 一项为期 26 周的随机双盲活性对照研究，在经过饮食和运动或口服降糖药 单药治疗后血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者中，对度拉糖肽与格列美脲进行比 较。度拉糖肽 1.5mg 和 0.75mg 降低 HbA1c 效果优于格列美脲（1-3 mg/天） ，且 相比于格列美脲，度拉糖肽 1.5mg 组有更多的患者达到 HbA1c7.0%和6.5%目 标，具有统计学意义。 表表 3： 26 周活性对照研究，两个剂量度拉糖肽与格列美脲的比较周活性对照研究，两个剂量度拉糖肽与格列美脲的比较 基线基线 HbA1c HbA1c 的平的平 均变化均变化 HbA1c 达标患者比例达标患者比例 FBG 的变化的变化 体重变化体重变化 (%) (%) 7.0%(%) 6.5%(%) （mmol/L） （kg） 26 周周 度拉糖肽 1.5 mg 每周一 次（n=239） 7.97 -1.48*,* 74.1# 59.4# -2.71# -1.46# 度拉糖肽 0.75 mg 每周一 次（n=239） 8.01 -1.22+, 63.6 47.7 -2.26# -0.77# 格 列 美 脲1-3mg/ 天 （n=242） 7.87 -0.90 57.4 41.3 -1.89 0.89 #p0.05; #p0.001 度拉糖肽治疗组与格列美脲相比 * 度拉糖肽 1.5mg 非劣效于格列美脲. 所有 p 值是基于双侧检验，仅对 HbA1c 水平进行评估 *度拉糖肽 1.5mg 优效于格列美脲. 所有 p 值是基于双侧检验，仅对 HbA1c 水平进行评估 +度拉糖肽 0.75mg 非劣效于格列美脲. 所有 p 值是基于双侧检验，仅对 HbA1c 水平进行评估 度拉糖肽 0.75mg 优效于格列美脲. 所有 p 值是基于双侧检验，仅对 HbA1c 水平进行评估 与二甲双胍联用 在一项持续 104 周的安慰剂和活性对照（西格列汀每日 100mg）研究中， 13 在与二甲双胍联用的情况下，评估度拉糖肽的安全性和有效性。52 周时，度拉 糖肽 1.5mg 和 0.75mg 降低 HbA1c 的效果优于西格列汀，且更多的患者达到 HbA1c7.0%和6.5%目标，具有统计学意义。降糖效果持续到研究结束 （104 周） 。 表表 4：104 周安慰剂和活性对照研究，两个剂量度拉糖肽与西格列汀比较结果周安慰剂和活性对照研究，两个剂量度拉糖肽与西格列汀比较结果 基线基线 HbA1c HbA1c 的平的平 均变化均变化 HbA1c 达标患者比例达标患者比例 FBG 的变化的变化 体重的变化体重的变化 （%） （%） 7.0%(%) 6.5%(%) （mmol/L） （kg） 26 周周 度拉糖肽 1.5mg 每周一 次（n=304） 8.12 -1.22 ,# 60.9*,# 46.7*,# -2.38*,# -3.18*,# 度拉糖肽 0.75mg 每周 一次（n=302） 8.19 -1.01 ,# 55.2*,# 31.0*,# -1.97*,# -2.63*,# 安慰剂（n=177） 8.10 0.03 21.0 12.5 -0.49 -1.47 西格列汀100mg每日一 次（n=315） 8.09 -0.61 37.8 21.8 -0.97 -1.46 52 周周 度拉糖肽 1.5mg 每周一 次（n=304） 8.12 -1.10 57.6# 41.7# -2.38# -3.03# 度拉糖肽 0.75mg 每周 一次（n=302） 8.19 -0.87 48.8# 29.0# -1.63# -2.60# 西格列汀100mg每日一 次（n=315） 8.09 -0.39 33.0 19.2 -0.90 -1.53 104 周周 度拉糖肽 1.5mg 每周一 次（n=304） 8.12 -0.99 54.3# 39.1# -1.99# -2.88# 度拉糖肽 0.75mg 每周 一次（n=302） 8.19 -0.71 44.8# 24.2# -1.39# -2.39 西格列汀100mg每日一 次（n=315） 8.09 -0.32 31.1 14.1 -0.47 -1.75 多因素校正单侧 p 值0.025，度拉糖肽与西格列汀的优效性检验，仅对第 52 周和 104 周的 HbA1c 水平进行评估 多因素校正单侧 p 值0.001，度拉糖肽与安慰剂的优效性检验，仅对 HbA1c 水平进行评估 * p0.001，度拉糖肽治疗组与安慰剂治疗组相比 # p0.001，度拉糖肽治疗组与西格列汀治疗组相比 14 在一项 26 周的活性对照（利拉鲁肽 1.8mg，每日一次）研究中，在与二甲 双胍联用的情况下，评估度拉糖肽的安全性和有效性。度拉糖肽 1.5mg 降低 HbA1c 和 HbA1c7.0%和6.5%的达标患者比例与利拉鲁肽相似。 表表 5：26 周活性对照研究，一个剂量度拉糖肽与利拉鲁肽比较结果周活性对照研究，一个剂量度拉糖肽与利拉鲁肽比较结果 基线基线 HbA1c HbA1c 的平的平 均变化均变化 HbA1c 达标患者比例达标患者比例 FBG 的变化的变化 体重的变化体重的变化 （%） （%） 7.0%(%) 6.5%(%) （mmol/L） （kg） 26 周周 度拉糖肽 1.5mg 每周一 次（n=299） 8.06 -1.42 68.3 54.6 -1.93 -2.90# 利拉鲁肽+每日 1.8mg （n=300） 8.05 -1.36 67.9 50.9 -1.90 -3.61 单侧 p 值 p0.001，度拉糖肽与利拉鲁肽的非劣效性检验，仅对 HbA1c 水平进行评估 # p0.05，度拉糖肽治疗组与利拉鲁肽治疗组相比 + 随机分配至利拉鲁肽组的患者以 0.6mg/天的剂量起始。1 周后，将剂量上调至 1.2mg/天，2 周后，上调至 1.8mg/天 与二甲双胍和磺脲类联用 一项 78 周的活性对照研究中，在二甲双胍和磺脲类药物治疗的基础上，进行 度拉糖肽与甘精胰岛素的比较。52 周时，度拉糖肽 1.5mg 降低HbA1c 的效果优于 甘精胰岛素，且该效果一直持续到 78 周；而度拉糖肽 0.75mg 降低 HbA1c 的效果 非劣效于甘精胰岛素。与甘精胰岛素相比，度拉糖肽 1.5mg 治疗时，在 52 周和 78 周有更多的患者达到 HbA1c7.0%和6.5%的目标，具有统计学意义。 表表 6：78 周活性对照研究，两个剂量度拉糖肽与甘精胰岛素的比较结果周活性对照研究，两个剂量度拉糖肽与甘精胰岛素的比较结果 基线基线 HbA1c HbA1c 的平均的平均 变化变化 HbA1c 达标患者比例达标患者比例 FBG 的变化的变化 体重的变化体重的变化 （%） （%） 7.0%(%) 6.5%(%) （mmol/L） （kg） 52 周周 度拉糖肽 1.5mg 每周 一次（n=273） 8.18 -1.08 53.2# 27.0# -1.50 -1.87# 度拉糖肽0.75mg每周 一次（n=272） 8.13 -0.76 37.1 22.5# -0.87# -1.33# 15 甘精胰岛素+每日一 次（n=262） 8.10 -0.63 30.9 13.5 -1.76 1.44 78 周周 度拉糖肽 1.5mg 每周 一次（n=273） 8.18 -0.90 49.0# 28.1# -1.10# -1.96# 度拉糖肽0.75mg每周 一次（n=272） 8.13 -0.62 34.1 22.1 -0.58# -1.54# 甘精胰岛素+每日一 次（n=262） 8.10 -0.59 30.5 16.6 -1.58 1.28 多因素校正单侧 p 值0.025，非劣效性检验；多因素校正单侧 p 值0.025，度拉糖肽与甘精胰岛素的优效性检验，仅 对 HbA1c 水平进行评估。 # p0.05，#p0.001，度拉糖肽治疗组与甘精胰岛素治疗组相比 + 采用5.6mmol/L 的空腹血糖目标算法调整甘精胰岛素的剂量 与二甲双胍和/或磺脲类联用 一项 52 周的活性对照研究，在二甲双胍和/或磺脲类药物治疗的基础上，对 度拉糖肽与甘精胰岛素进行比较。 26周时， 度拉糖肽 1.5mg 和0.75mg 降低HbA1c 效果优于甘精胰岛素，且持续到 52 周。与甘精胰岛素相比，度拉糖肽 1.5mg 和 0.75mg 治疗时，在 26 周和 52 周有更多的患者达到 HbA1c7.0%和6.5%目标， 具有统计学意义。 表表 7：52 周活性对照研究，周活性对照研究， 两个剂量度拉糖肽与甘精胰岛素的比较两个剂量度拉糖肽与甘精胰岛素的比较 16 基线基线 HbA1c HbA1c 的的 平均变化平均变化 HbA1c 达标患者比例达标患者比例 FBG 的变化的变化 体重变化体重变化 (%) (%) 7.0%(%) 6.5%(%) （mmol/L） （kg） 26 周周 度拉糖肽 1.5 mg 每周一 次（n=253） 8.46 -1.73*,* 64.8# 51.4# -2.35 -1.47# 度拉糖肽 0.75 m 每周一 次（n=252）g 8.30 -1.33+, 52.8# 38.9# -1.71# -0.88# 甘精胰岛素 +每日 一 次 （n=250） 8.32 -1.16 40.0 21.6 -2.59 0.97 52 周周 度拉糖肽 1.5 mg 每周一 次（n=253） 8.46 -1.47*,* 51.8# 37.2# -2.23 -1.08# 度拉糖肽 0.75 mg 每周一 次（n=252） 8.30 -1.03+ 45.6# 31.3# -1.53# -0.76# 甘精胰岛素 +每日 一 次 （n=250） 8.32 -0.89 32.0 17.2 -2.35 1.35 #p0.05; #p0.001 度拉糖肽治疗组与活性对照药物相比 * 度拉糖肽 1.5mg 非劣效于甘精胰岛素. 所有 p 值是基于双侧检验，仅对 HbA1c 水平进行评估 *度拉糖肽 1.5mg 优效于甘精胰岛素. 所有 p 值是基于双侧检验，仅对 HbA1c 水平进行评估 +度拉糖肽 0.75mg 非劣效于甘精胰岛素. 所有 p 值是基于双侧检验，仅对 HbA1c 水平进行评估 度拉糖肽 0.75mg 优效于甘精胰岛素. 所有 p 值是基于双侧检验，仅对 HbA1c 水平进行评估 +采用5.6mmol/L 的空腹血糖目标算法调整甘精胰岛素的剂量 与磺脲类联用 一项 24 周的安慰剂对照研究中，在磺脲类药物治疗的基础上，评估度拉糖肽 的安全性和有效性。24 周时，度拉糖肽 1.5mg 联合格列美脲治疗的降低 HbA1c 效 果优于安慰剂联合格列美脲。与安慰剂相比，度拉糖肽 1.5mg 治疗时，在 24 周有 更多的患者达到 HbA1c7.0%和6.5%的目标。 表表 8：24 周周度拉糖肽联合格列美脲度拉糖肽联合格列美脲安慰剂对照研究的比较结果安慰剂对照研究的比较结果 基线基线 HbA1c HbA1c 的平均的平均 变化变化 HbA1c 达标患者比例达标患者比例 FBG 的变化的变化 体重的变化体重的变化 （%） （%） 7.0%(%) 6.5%(%) （mmol/L） （kg） 24 周周 17 度拉糖肽 1.5mg 每周 一次（n=239） 8.39 -1.38 55.3 40.00* -1.70 -0.91 安慰剂（n=60） 8.39 -0.11 18.9 9.4 0.16 -0.24 P0.001 表示度拉糖肽相比安慰剂的优效性，总体第一类错误的概率受控。 * P0.001 表示度拉糖肽治疗组相比安慰剂 空腹血糖 度拉糖肽治疗显著降低空腹血糖。对空腹血糖的影响主要发生在前 2 周。 空腹血糖的改善持续至 104 周。 餐后血糖 度拉糖肽治疗显著降低平均餐后血糖（从基线至主要时间点的变化- 1.95mmol/L 至-4.23mmol/L） 。 细胞功能 临床研究显示，度拉糖肽增强胰岛 细胞功能，由稳态模型评估 （HOMA2-%B）测得。对 细胞功能的影响持续至 104 周。 体重 研究期间，度拉糖肽 1.5mg 与持续体重减轻有关（从基线至最终时间点的 变化-0.35kg 至-2.90kg） 。度拉糖肽 0.75mg 治疗时，体重变化范围为 0.86kg 至 -2.63kg。度拉糖肽治疗患者的体重减轻与恶心无关，然而伴有恶心患者的体重 下降更多。 患者报告结果 与艾塞那肽每日两次相比，度拉糖肽显著提高总体治疗满意度。此外，高血 糖和低血糖的频率显著较低。 血压 在一项 755 例 2 型糖尿病患者的研究中，采用动态血压监测评估度拉糖肽对 血压的影响。16 周时，度拉糖肽降低收缩压 （SBP） （与安慰剂相比，-2.8mmHg） 。 舒张压（DBP）没有差异。最终 26 周时显示了类似的收缩压和舒张压结果。 心血管评估 在一项 II 期和 III 期临床研究的荟萃分析中，共有 51 名患者（度拉糖肽： 26N=3885；所有对照组：25N=2125）发生至少一例心血管（CV）事件（心血 18 管所致的死亡 、 非致死性心梗 、 非致死性卒中或因不稳定心绞痛住院） 。 结果表明 ， 与对照治疗相比，度拉糖肽不增加心血管风险（HR：0.57；CI：0.30，1.10） 。 特殊人群 肾功能损害患者用药 在一项 52 周的临床试验中，在伴有中度到重度慢性肾脏疾病（eGFR 根据 CKD-EPI 60 且15 mL/min/1.73 m2）患者中评价了度拉糖肽 1.5 mg 和 0.75 mg 相比于使用滴定剂量的甘精胰岛素的血糖控制效应和安全性。 基线时的总体平均 eGFR 是 38 mL/min/1.73 m2，30%的患者的 eGFR 30 mL/min/1.73 m2。 在第 26 周时，度拉糖肽 1.5 mg 和 0.75 mg 在降低 HbA1c 方面非劣于甘精 胰岛素，且在第 52 周时仍保持该效应。在第 26 周和第 52 周时，两个度拉糖肽 剂量组和甘精胰岛素组达到 HbA1c 目标值 8.0%的患者比例相似。 表表 9：52 周阳性对照研究，两种剂量度拉糖肽与甘精胰岛素的比较结果（中度至重度慢性肾脏疾病患者）周阳性对照研究，两种剂量度拉糖肽与甘精胰岛素的比较结果（中度至重度慢性肾脏疾病患者） 基线基线 HbA1c HbA1c 平均变化平均变化 HbA1c 达标患者比例达标患者比例 FBG 变化变化 体重变化体重变化 (%) (%) 8.0% (%) (mmol/L) (kg) 26 周周 度拉糖肽 1.5 mg每周 一次(n=192) 8.60 -1.19 78.3 1.28# -2.81# 度拉糖肽 0.75 mg 每周一次(n=190) 8.58 -1.12 72.6 0.98# -2.02# 甘精胰岛素+每日一 次(n=194) 8.56 -1.13 75.3 -1.06 1.11 52 周周 度拉糖肽 1.5 mg每周 一次(n=192) 8.60 -1.10 69.1 1.57# -2.66# 度拉糖肽 0.75 mg 每 周一次(n=190) 8.58 -1.10 69.5 1.15# -1.71# 甘精胰岛素+每日一 次(n=194) 8.56 -1.00 70.3 -0.35 1.57 度拉糖肽与甘精胰岛素非劣效性比较的单侧 p 值 0.025； # 度拉糖肽治疗组与甘精胰岛素相比的 p 值 0.001； + 采用以空腹血糖8.3mmol/L 为目标的算法调整甘精胰岛素剂量。 【药理毒理】【药理毒理】 药效学特性药效学特性 19 作用机制 度拉糖肽是一种长效胰高血糖素样肽-1 （GLP-1） 受体激动剂。该分子包含 2 个 相同的二硫键连接链，各含有一个修饰的人 GLP-1 类似物序列，由一个小连接肽共 价连接于修饰的人免疫球蛋白 G4（IgG4）重链片段（Fc） 。度拉糖肽的 GLP-1 类似 物与天然人 GLP-1（7-37）大约具有 90%的同源性。天然 GLP-1 被DPP-4 降解和肾 脏清除，半衰期为 1.5-2 分钟。与天然 GLP-1 不同，度拉糖肽不易被 DPP-4 降解且 分子量较大，能够减缓吸收和降低肾脏清除。这些结构特征使得度拉糖肽为可溶性 制剂且半衰期长达 4.7 天，支持度拉糖肽每周一次皮下给药。此外，度拉糖肽分子 结构旨在防止 Fc 受体-依赖性免疫应答，并潜在降低其免疫原性。 度拉糖肽呈现出 GLP-1 的几个降糖作用。在葡萄糖浓度升高时，度拉糖肽增加 胰腺 细胞的细胞内环磷酸腺苷（cAMP） ，促进胰岛素释放。度拉糖肽抑制胰高血 糖素分泌，已知在 2 型糖尿病患者中胰高血糖素不适当的升高。较低的胰高血糖素 浓度导致肝糖输出减少。度拉糖肽也能够延缓胃排空。 临床前安全性数据临床前安全性数据 基于传统安全性药理学或重复给药毒性研究，非临床数据显示对人体没有特 殊危害。 在一项转基因小鼠为期 6 个月的致癌性研究中未观察到致癌性反应。在一项 大鼠为期 2 年的致癌性研究中，在7 倍的人类临床暴露 （度拉糖肽 1.5mg 每周一 次）时，度拉糖肽明显增加剂量相关的甲状腺 C-细胞肿瘤（结合腺瘤和癌）的发 生。目前尚不清楚这些研究结果是否具有临床意义。 在生育研究中，在导致母体动物摄食减少和体重下降的相关剂量水平，观察 到黄体数量减少和发情周期延长；然而，未见对生育和受孕或胚胎发育指标的影 响。在生殖毒理学研究中，在大鼠和家兔中，当度拉糖肽高于临床暴露水平 11 至 44 倍时，观察到对骨骼的影响和胎仔生长缓慢，但未见胎仔畸形。当度拉糖肽高 于临床暴露水平 16 倍时，导致妊娠和哺乳期大鼠的雌性后代出现记忆障碍。按 91 倍人体暴露量给予度拉糖肽，雄性和雌性幼鼠未出现记忆障碍。 【药代动力学】【药代动力学】 吸收 20 在 2 型糖尿病患者中，度拉糖肽经皮下注射后，在 48 小时内达到血浆浓度 峰值。2 型糖尿病患者多次皮下注射度拉糖肽 1.5mg 后，平均峰值（Cmax）和总 （AUC）暴露分别约为 114ng/ml 和 14000ngh/ml。度拉糖肽（1.5mg）每周一次给 药 2 至 4 周达到稳态血浆浓度。度拉糖肽（1.5mg）单次给药，经腹部、大腿或上 臂皮下注射后，其暴露相似。度拉糖肽 1.5mg 和 0.75mg 单次皮下给药后，平均 绝对生物利用度分别为 47%和 65%。 分布 2 型糖尿病患者度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 皮下给药达稳态后， 平均分布容积 为 19.2L 和 17.4L。 生物转化 目前认为度拉糖肽通过蛋白质分解代谢途径降解为其组成成分氨基酸。 消除 稳态时度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 的平均表观清除率分别为 0.111L/h 和 0.107L/h，清除半衰期分别为 4.5 和 4.7 天。 特殊人群 老年患者 年龄对度拉糖肽的药代动力学和药效学特性没有临床相关影响。 性别和种族 性别和种族对度拉糖肽的药代动力学没有临床意义的影响。 体重或体重指数 药代动力学分析显示，虽然体重或 BMI 对血糖控制不具有临床相关影响，体 重或体重指数（BMI）和度拉糖肽暴露之间存在反比关系，具有统计学意义。 肾功能损害患者 在一项临床药理学研究中评估度拉糖肽的药代动力学特性，结果显示健康受 试者和轻度至重度肾功能损害患者 （肌酐清除率30ml/min） ，包括终末期肾病 （需 要透析）患者之间药代动力学大致相似。与肾功能正常的受试者相比，轻度、中 度、重度和 ESRD 肾功能损害亚组患者的度拉糖肽全身暴露量分别增加 20%、 28%、14%和 12%。相应的 Cmax值分别增加 13%、23%、20%和 11%。此外，在 一项在 2 型糖尿病和中度至重度肾功能损害患者中开展的为期 52 周的 III 期研 21 究中，每周一次 0.75 mg 和 1.5 mg 本品的 PK 特征与前期临床研究中的 PK 特征 相似。 肝功能损害患者 在一项临床药理学研究中评估度拉糖肽的药代动力学特性，与健康对照组相 比，肝功能损害患者度拉糖肽平均 Cmax和 AUC 分别下降了 30%至 33%，具有统 计学意义。随着肝功能损害增加，度拉糖肽 tmax普遍增加。然而，未见度拉糖肽 暴露与肝功能损害程度之间的变化趋势。认为这些效果不具临床相关性。 儿科人群 未在儿科人群中进行度拉糖肽药代动力学的相关研究。 【贮藏】【贮藏】 存放于冰箱内（2C-8C） 。 不可冷冻。 存放于原包装内，以避光保存。 使用时： 本品可在不超过 30C 的温度下非冷藏存储长达 14 天。 【包装】【包装】 本品装于一次性使用注射笔内的玻璃注射器（I 型） 。 每支预填充注射笔内含有 0.5ml 溶液。 2 支/盒，4 支/盒。 【有效期】【有效期】 24 个月 【执行标准】【执行标准】 进口药品注册标准 JSXXXXXXXX 【批准文号】【批准文号】 进口药品注册证号 【生产企业】【生产企业】 生产厂 22 企业名称：Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG 生产地址：Schutzenstrasse 87, 99-101, 88212 Ravensburg, Germany 包装厂 企业名称：Eli Lilly Italia S.p.A. 生产地址：Via Gramsci, 731-733, 50019, Sesto Fiorentino, (FI), Italy 中国联系电话：4008205078 Dulaglutide-UM-Ver.2.0-(proposed 20180829) (SmPC 23May2018/IDL) 1 使用说明使用说明 度拉糖肽注射液度拉糖肽注射液（0.75mg:0.5ml，预填充注射笔预填充注射笔） 关于关于度拉糖肽度拉糖肽注射液注射液预填充注射笔预填充注射笔 使用预填充注射笔前，请先认真并完整地阅读这些使用说明和使用预填充注射笔前，请先认真并完整地阅读这些使用说明和度拉糖肽度拉糖肽注射液注射液 说明书。向您的医生、药剂师或护士咨询如。向您的医生、药剂师或护士咨询如何正确注射度拉糖肽注射液。何正确注射度拉糖肽注射液。 本注射笔为一次性、预填充输送装置，可直接使用。每支注射笔内含度拉糖肽 0.75mg（每周一次的剂量）。每支笔仅提供一次给药。 度拉糖肽注射液度拉糖肽注射液每周一次给药每周一次给药。您可能需要在日历上作出标记，以提醒您下次 注射的时间。 当您按下绿色注射按钮，注射笔会将针头自动插入您的皮肤插入您的皮肤，注射药物，且注注 射完毕后射完毕后针头自动撤回（缩回）。 启封 启封 展开并铺平 阅读两面完整说明 Dulaglutide-UM-Ver.2.0-(proposed 20180829) (SmPC 23May2018/IDL) 2 在您开始前在您开始前 取出 取出 检查 检查 核对 核对 准备 准备 从冰箱中取出。 未准备好注射前请 勿取下底帽。 检查标签以确保药 物正确且未过期 核对注射笔。若您 发现笔已损坏，或 药物混浊、变色或 有颗粒，请不要使 用。 注射前洗手。 选择注射部位选择注射部位 前 后 您的医生、药剂师或护士可帮 助您选择最适合您的注射部位。 您可将药物注射在腹部或大腿。 他人可帮助您注射在您的上臂。 每周更换（旋转）注射部位。您 可选择在身体的同一区域，但一 定要选择该区域的不同注射部 位。 Dulaglutide-UM-Ver.2.0-(proposed 20180829) (SmPC 23May2018/IDL) 3 1.取下底帽取下底帽 2.定位和解锁定位和解锁 3.按压并按住按压并按住 顶部 药物 透明基底 底部/针 头末端 指示器 锁定/解锁 注射按钮 锁环 Dulaglutide-UM-Ver.2.0-(proposed 20180829) (SmPC 23May2018/IDL) 4 1 取下底帽取下底帽 确保笔是锁定的锁定的。 拔出并丢弃灰色底帽。 不要再将底帽套上不要再将底帽套上否则可能会损害针否则可能会损害针 头。头。不要触碰针头。不要触碰针头。 2 定位和解锁定位和解锁 将透明基底放平，紧贴注射部位的皮 肤。 通过转动锁环解锁解锁。 3 按压并按住按压并按住 按压并按住绿色注射按钮；您会听到一 声响亮的咔哒声。 持续将透明基底紧贴您的皮肤 ， 直到 您听到第二声咔哒声。约在 5-10 秒内针 头开始缩回。 从注射部位皮肤取下笔。 看见灰 色 部 分 时 表 明 注 射 完 成。 秒 Dulaglutide-UM-Ver.2.0-(proposed 20180829) (SmPC 23May2018/IDL) 5 重要信息重要信息 存储和处理 笔的处置 常见问题 其他信息 如何了解更多信息 存储和处理存储和处理 注射笔包含玻璃部件。请小心处理。若笔掉落于硬物表面，不要再使用。使用 一支新笔进行注射。 将笔存放于冰箱内。 若没有制冷条件，可将笔置于室温（低于 30 C）最多 14 天。 不要将笔冷冻。若笔已被冻结，请不要使用。 将笔存放于原包装内以避光保存。 将笔放置在儿童看不到且接触不到的位置。 有关正确保存的完整信息，请阅读度拉糖肽注射液说明书。 笔的处置笔的处置 将笔弃置于锐器容器内或按照您的医 生、药剂师或护士的指示将笔弃置。 不要回收已满的锐器容器。 有关如何处置不再使用的药品，请咨 询您的医生、药剂师或护士。 常见问题常见问题 若在笔内发现气泡，该怎么办？若在笔内发现气泡，该怎么办？ 气泡是正常的。他们不会对您造成伤害或影响您的给药。 若在拔出底帽前将笔解锁且按下绿色注射按钮，该怎么办？若在拔出底帽前将笔解锁且按下绿色注射按钮，该怎么办？ 不要取下底帽且不要使用该笔。根据您医生、药剂师或护士的指示处置该笔。使 用另外一支笔进行注射。 若在取下底帽时针尖具有液滴，该怎么办？若在取下底帽时针尖具有液滴，该怎么办？ 针尖上具有液滴为正常的，不会影响您的给药。 需要按住注射按钮直到注射完毕吗？需要按住注射按钮直到注射完毕吗？ Dulaglutide-UM-Ver.2.0-(proposed 20180829) (SmPC 23May2018/IDL) 6 没有必要，但按住注射按钮有助于保持笔稳定贴住皮肤。 在注射过程中听见两次以上咔哒声在注射过程中听见两次以上咔哒声-两次较响亮，一次较柔和。注射是否完整？两次较响亮，一次较柔和。注射是否完整？ 有些患者在第二声响亮的咔哒声之前可能会听到一声柔和的咔哒声。这属于笔的 正常运行。不要将笔从皮肤处移走，直到听见第二声响亮的咔哒声。 若注射后皮肤上留有液滴或血液，该怎么办？若注射后皮肤上留有液滴或血液，该怎么办？ 这是正常的，不会影响您的给药。 不确定笔是否正常工作。不确定笔是否正常工作。 检查您是否已注射药物。若看见灰色部分，表明您的药物注射完成 （见第 3 步） 。 需要更多的说明请联系度拉糖肽注射液说明书所列的 Lilly 当地办事处。将笔安 全存储，以避免意外的针刺伤害。 其他信息其他信息 若您存在视力问题，