冠心病抗血小板策略之抵抗

抗血小板药物的抵抗现象 问题与对策,抗血小板药物抵抗现象一直存在争议,普遍理解的抗血小板药物抵抗定义：服用常规剂量的抗血小板药物患者，未能达到预期的生物学效应(如抑制血小板聚集、抑制血栓素的生物合成、使出血时间延长)或未能预防动脉硬化血栓事件的现象。分为：实验室抵抗/临床抵抗,目前对于抵抗的定义/名称均未达成共识,临床上：更愿意用血小板的低反应性来描述2013年抗血小板药物治疗中国专家共识：血小板反应多样性,临床最受重视的抗血小板药物抵抗,阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR)氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR),有研究证实：阿司匹林抵抗约有10-15% 氯吡格雷抵抗约有29% 兼有两者抵抗约有9%,Musallam KM, et al. Int J Lab Hematol.2011;33(1):1-18.,抗血小板药物抵抗的临床意义,Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965,AR病人临床心血管事件发生率增高,CR发生率及临床意义,Meta分析,25项研究3688例冠脉支架术后病人 CR发生率21% (95% CI:17%25%)亚急性血栓 OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1) P=0.11临床缺血事件 OR=12.02 (95%CI: 5.91-24.42) P0.00001心肌坏死 OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22) P=0.05所有事件 OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05) P0.00001,Am Heart J 2007;154:221231,常用血小板功能检测方法的比较,抗血小板药物抵抗的可能机制,依从性差/剂量不足,药物相互作用,基础血小板高反应,基因多态性,临床危险因素,药物吸收的个体差异,布洛芬与阿司匹林,NEJM 2001; 345:1809-17Lancet 2003;361:573-4,ASA与COX-1不可逆结合，阻断AA生成TXA2；布洛芬与COX-1可逆结合，减弱ASA的作用,ASA+布洛芬(存活率下降),ASA,药物相互作用与抗血小板药物抵抗,主要机制分为两类：1. 由于PPI可以抑制胃酸分泌，使胃内pH发生改变，因而影响药物吸收；2. 由于PPI主要通过肝药酶CYP450代谢，因而能影响经CYP450代谢药物的代谢。,PPI对阿司匹林作用的影响主要是与第1种情况有关,/detail/22817.html朱珠，等.药物不良反应杂志.2005;7(2):81-90.,与PPI相互作用,氯吡格雷,CYP2C19,活性代谢产物,奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑,CYP2C19,代谢,竞争性抑制,PPI与氯吡格雷,氯吡格雷,CYP3A4,活性代谢产物,阿托伐他汀辛伐他汀,CYP3A4,代谢,竞争性抑制,他汀与氯吡格雷,基因多态性与抗血小板药物抵抗,COX-1,GPIIb,-,IIIa,信号传导通路,TXA2,阿司匹林,AA,COX-2,CYP2C19 P3A4,氯吡格雷,代谢产物,研究靶点多多为单基因研究目前仍无确切证据,ADP受体P2Y12,ADP受体P2Y1,临床危险因素,女性糖尿病吸烟代谢综合征急性冠脉综合征既往心血管事件肝肾功能异常血液系统疾病,抗血小板药物抵抗,炎症介质细胞因子血管反应性血小板数量血小板功能,临床危险因素与抗血小板药物抵抗,通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？,面对抗血小板药物的抵抗现象 我们的应对措施是什么？,抗血小板药物间的联用/替换,三联抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑,双联,三联,三联,双联,降低P2Y12反应单位,增加血小板抑制率,p=0.011,(%),Han YL. TCT 2007,三联抗血小板：1年主要终点事件（减少）,新型抗血小板药物:替格瑞洛比氯吡格雷起效快,Gurbel PA, et al. Circulation.2009;120(25):2577-85.,替格瑞洛比氯吡格雷显著降低ACS患者心血管死亡/心肌梗死/卒中组成的复合终点,Wallentin L, et al. N Engl J Med.2009;361(11):1045-57.,研究结果表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗12个月后主要终点事件发生率显著降低（9.8%vs.11.7%，P0.001),对于阿司匹林抵抗的患者，加用氯吡格雷，未见任何心血管事件获益,Krasopoulos G, et al. BMJ.2008;336(7637):195-8.,改善抵抗，增加服药剂量或次数？,增加药物剂量/次数,增加阿司匹林剂量，减少抵抗发生,多项研究证实增加阿司匹林剂量：减少抵抗发生心血管不良事件风险显著低于低剂量给予阿司匹林,Fitzgerald R, et al. Pharmacol Ther.2011;130(2):213-25.,对于糖尿病伴CAD患者，300mg阿司匹林显著减少抵抗发生,P=0.001,血小板聚集率（%）,阿司匹林抵抗的ADP通路定义为：平均血小板聚集率69% （3 mol/L ADP）阿司匹林抵抗的胶原蛋白通路定义为：平均血小板聚集率70%（2mol/L collagen),入组151例常规服用100mg阿司匹林的2型糖尿病伴CAD门诊患者，增加服用剂量至300mg/天显示，显著抑制血小板聚集，减少抵抗发生,Duzenli MA, et al. Am J Cardiol.2008;102(4):396-400.,Linden MD, et al. Crit Rev Clin Lab Sci.2012;49(5-6):183-98.,增加服用次数是否同样减少抵抗发生？,几项研究证实：改善糖尿病患者的阿司匹林抵抗，增加服药次数优于增加单次剂量,加强依从性降低抗血小板药物抵抗,加强依从性和增加剂量降低阿司匹林抵抗,对急性心肌梗死的患者加强依从性和增加阿司匹林剂量（从100mg增至200-300mg），通过PFA-100血小板功能分析发现阿司匹林抵抗从18.4%降至1.4%,Normal range: non-responders,von Pape KW, et al. Thromb Haemost.2005;94(4):889-91.,心肌梗死患者停用阿司匹林，增加死亡风险,一项入组1521例急性心肌梗死患者的研究，出院时联合给予阿司匹林、他汀和-受体阻断剂。多因素分析显示，停用任何一种药物，与发生较高死亡风险独立相关（HR 3.81；95%CI 1.88-7.72），独立分析显示停用阿司匹林HR1.82（95% CI 1.09-3.03）,Ho PM, et al. Arch Intern Med.2006;166(17):1842-7.,最新研究证实：PPI可提高患者应用阿司匹林治疗的依从性,Martn Merino E, et al. Am J Cardiol.2013;112(8):1075-82.,研究共纳入35604例新近服用低剂量（75-300mg）阿司匹林的缺血性心脏病或心血管疾病患者数据，以末次开具阿司匹林处方后至少90天内未再开具定义阿司匹林停药，评估PPI和基线胃肠道风险对阿司匹林停药的影响,结果显示：低剂量阿司匹林停药率为26.8/100人年。对年龄、性别和适应证进行校正之后，PPI持续应用者的阿司匹林停药风险较PPI非应用者低15%（危险比HR0.85）。,PPI与氯吡格雷的“是非恩怨”,研究证实急性心梗患者在氯吡格雷基础上加用PPI显著增加再梗死风险。另有研究证实ACS患者联用氯吡格雷与PPI可能增加心血管事件风险,美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）对PPI与氯吡格雷联用问题发出安全警报,美国心血管造影和介入学会（SCAI）推荐有胃肠道症状的置入支架者改用H-2受体抑制剂，如必须服用PPI需在医生指导下,TRITON-TIMI38、COGENT研究表明，联用氯吡格雷与PPI未显著增加临床事件。FDA和EMA对其警告做了更新,ESC也在非ST段抬高ACS指南、急性ST段抬高心梗指南中推荐，有消化道出血风险者可考虑联用PPI但最好除外奥美拉唑,美国急性ST段抬高心梗指南指出，由于对消化道出血的顾虑远高于对药物相互作用的担忧，从临床净效益出发，可考虑联用氯吡格雷与PPI,/all/info-news/show-52839_97.html,在体内代谢的抗血小板药物由于其受相关基因表型的影响而表现出不同的抗血小板效应。 通过检测其基因表型预测抗血小板药物抵抗，是未来研究发展的方向。,基因型筛查,抗血小板