阿奇霉素在儿童上呼吸道感染治疗中的应用.ppt

再认识阿奇霉素在儿童上呼吸道感染治疗中的应用,首都儿科研究所黄荣妍,主要内容,不断变化的抗生素治疗环境-肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药问题大环内酯类药物对儿童上呼吸道感染（URI）持续有效的价值阿奇霉素在呼吸道感染指南中的位置,肺炎链球菌对大环内酯类的耐药问题亚特兰大肺炎链球菌对大环内酯类耐药的情况(4148个例),Gayetal:JID2000;182;1417-1424,2001-2007肺炎链球菌对常用抗生素敏感性变化（%）,实验室：根据NCCLS折点判定标准，SP对大环内酯类高度耐药临床：治疗常有效（有报道用阿奇霉素治疗75%以上有效）困惑：体外药敏与临床治疗结局的不一致性,如何评价SP对大环内酯类抗生素的耐药现象是一个需要思考的问题。,20002002年三地区SP对青霉素耐药率,20002002年三地区SP对红霉素耐药率,体外药敏结果和临床治疗结局不一致-大环内酯类（阿奇霉素)药物动力学特征感染组织高浓度,细胞内大环内酯类药物浓度高，阿奇霉素峰值浓度80mg/L阿奇霉素的组织穿透力受血清浓度驱动，更受白细胞趋化驱动阿奇霉素在有炎症和白细胞存在时阿奇霉素浓度即会戏剧性升高白细胞趋化达感染部位，释放药物同时吞噬病原菌，在白细胞内清除细菌,阿奇霉素在吞噬细胞中浓集,吞噬细胞携带阿奇霉素并向感染,在感染部位释放出阿奇霉素,浓度(g/mL),197.0,19.72.7,0.1,泰利霉素,0.16,1.60.2,10.0,青霉素G,12.0,5410.5,4.5,莫西沙星,4.8,28.84.8,6.0,左氟沙星,6.2,24.84.8,4.0,环丙沙星,517.0,51.74.3,0.1,阿奇霉素,I/E比值*,细胞内,细胞外,药物,*孵育1h,多形核细胞对阿奇霉素（希舒美）的摄取,1MandellGL,ColemanE.AAC.2001;45:1794-8,阿奇霉素浓度(g/mL),化脓性链球菌(皮下),肺炎链球菌(肺),攻击的细菌(感染部位),32.0,24.0,16.0,8.0,2.0,1.0,0.0,非感染感染,RetsemaJA,Bergeron,JM,GirardD,etal.JAC.1993;31(supplE):5-16.,金黄色葡萄球菌(大腿),中性粒细胞将阿奇霉素（希舒美）输送到感染部位,希舒美高浓度、长时间持续存在于呼吸道组织及肺泡巨嗜细胞中1,阿奇霉素（希舒美）具有卓越的组织穿透性,FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(SupplA):73-82.,阿奇霉素（希舒美）在靶组织中具有高而持久的有效药物浓度，确保病原菌的清除,扁桃体前列腺子宫颈血清,2,5,10,20,50,0,0.01,0.05,0.1,0.2,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10(天),1.0,浓度(mg/kg或mg/l),化脓性链球菌(A组)肺炎链球菌卡他莫拉菌沙眼衣原体肺炎支原体,流感嗜血杆菌,嗜肺军团菌,MIC90,希舒美500mg,每日一次，连服3天,TheAmericanJournalofMedicineVolume91(suppl3A),60,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,0.03,0.06,0.12,0.25,0.5,1,2,4,8,16,32,64,64,MIC(ug/mL),百分比,敏感,耐药,治疗成功(外泵机制),治疗失败?(针对修饰机制),是否应该以治疗结果来判定耐药性?,体外药敏结果和临床治疗结局不一致-怎样定义大环内酯类的耐药性?,大环内酯类的耐药判定点是否该移到这里?,？,阿奇霉素,体外药敏结果和临床治疗结局不一致临床疗效的重要性,现在的观点：chest1999，体外药敏的局限性及临床疗效的重要性青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)和多重耐药肺炎链球菌(MDRP)引起的社区获得性肺炎患者用大环内酯类抗生素治疗取成功，表明对这些患者的治疗建议不应当仅仅根据体外实验室结果，而应当根据临床实践的结果。NCCLS每年修订折奌判定标准主要就是根据临床实践-疗效的总结和反馈Chest1999;116:535-538,ZuckermanJMetal.InfectDisClinNorthAm.2000;14:449-462.,阿奇霉素可有效覆盖,典型菌,非典型菌,阿奇霉素不仅能覆盖非典型菌对于某些革兰氏阴性菌具有较高的抗菌活性,阿奇霉素对革兰阳性、阴性菌具有广谱的抗菌活性,体外研究证实阿奇霉素对呼吸道常见病原体有抗菌活性对引起皮肤软组织感染、性传播疾病的常见病原体如沙眼衣原体、淋球菌及解脲脲原体阿奇霉素也具有抗菌活性,RoteemaJ,GirardA,SchodyW,etal.spectrumandmodeofactionofazithromych(CP62993),anew15-membered-ringmacrolidswithimprovedpotencyagainstgram-negztiveorganisms.Amtimicrob.Agentschemother1987;31:1939-47.BytanderM.HallanderHO.Invitrocomparisonoftheactivityofdoxycyline.tetracycline,erythromycinandanewmacrolide,CP-62,993againstMycoplasmapneumonize,Mycoplasmahominisandureaplasmaureaslyticum.ScandJinfectDis1988;53(Suppl):12-7.,流感嗜血杆菌(含产酶株）、肺炎链球菌（PSSP）、卡他莫拉菌、化脓性链球菌、和金黄色葡萄球菌（MSSA）嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、沙眼衣原体,1990至20003/21文献资料急性中耳炎19个对照研究3421例急性鼻窦炎11个对照研究1742例急性扁桃体咽炎16个对照研究2447例,阿奇霉素在上呼吸道感染的疗效和安全性-与其它抗生素随机对照研究的Meta分析IoannidisJ.P.A，etalJAntimicroChemotherapyBSAC杂志，2001，48（4）：677-689,临床失败率各抗生素类似，相互间差异2.0急性中耳炎odds率1.12，95%CI0.81-1.54急性鼻窦炎odds率0.91，95%CI0.60-1.39急性扁桃体咽炎odds率1.07，95%CI0.59-1.94中耳分离出细菌399株，细菌学清除率相互间无差异odds率1.74，95%CI0.71-4.31阿奇霉素因副反应中断治疗37/4870（0.8%）,儿童呼吸道感染的治疗策略,经验选择抗生素的依据?,儿童呼吸道感染的抗生素治疗往往是经验性的或习惯性的，正确诊断，尽可能确立病原学是合理选用抗生素的基础除个人经验外，更重要的是文献资料的经验总结，选择依据是可能病原、严重度、病程、患儿年龄、原先抗生素使用情况、患儿肝肾功能、当地细菌耐药情况等等,抗生素机体致病菌三者关系,中华儿科杂志2007年2、3月:儿童社区获得性肺炎管理指南,阿奇霉素治疗扁桃体咽炎（tonsillopharyngitis）,单纯根据症状、体征，不足以区分不同病原，强调在使用抗生素前作咽拭培养（取材于扁桃体、隐窝、咽后壁处）病原学病毒仍是主要病原，尤3岁以下，病毒性咽炎咽外症状明显细菌：GAS，GCS，GGS，MC，白喉杆菌肺炎支原体、衣原体，常合并气管支气管炎,(中华儿科杂志1999年37卷12期748750页),阿奇霉素治疗A组链球菌咽炎扁桃体炎PediatrInfectDisJ2002,前瞻性、随机、对照的多中心研究入选标准：501例年龄2-12岁急性咽炎扁桃体炎，病原GAS随机分组：希舒美10mg/kg组(n=169)：每天1次，连续3天希舒美20mg/kg组(n=165)：每天1次，连续3天青霉素V组(n=167)：45mg/kg/天，分3次服用，连续10天疗效评估在治疗开始后第14天和第30天进行临床疗效和细菌学疗效评估依从性评估每日记录的卡片和所剩余的药物重量,PediatrInfectDisJ2002;21:297-303,阿奇霉素治疗儿童急性A群链球菌咽炎扁桃体炎结果：治愈率,第14天希舒美20mg/kg组的疗效高于希舒美10mg/kg(P=0.0035),临床治愈率（%）,PediatrInfectDisJ2002;21:297-303,*,n=135,n=139,n=146,阿奇霉素治疗儿童急性A群链球菌咽炎扁桃体炎结果：依从性,希舒美10mg/kg和20mg/kg组的依从性显著高于青霉素V组(P0.001),患者比例（%）,PediatrInfectDisJ2002;21:297-303,*,*,n=169,n=165,n=167,希舒美10mg/kg和20mg/kg组的不良反应发生率相似，分别为18.3%和23%，且多为轻中度的胃肠道反应，不过高于青霉素组的不良反应发生率（3%）（P0.0001）结论3天短疗程希舒美治疗儿童急性咽炎、扁桃体炎的疗效与10天疗程的青霉素V组疗效相当希舒美组的依从性显著高于青霉素V组(P0.001),PediatrInfectDisJ2002;21:297-303,阿奇霉素治疗儿童急性A群链球菌咽炎扁桃体炎结果：安全性,阿奇霉素治疗中耳炎（otitismedia）,急性中耳炎患病的年龄高峰期615个月龄，儿童急性中耳炎占5岁内小儿门诊患者的3040儿童急性中耳炎的细菌病原体主要为：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌属、克雷伯菌属和绿脓杆菌；肺炎支原体,沙眼衣原体从中耳分离到的细菌中，产内酰胺酶的菌株在不断增加，包括35%的流感杆菌，近乎80%的卡他莫拉菌和大多数的金黄色葡萄球菌和厌氧菌耐青霉素的肺炎链球菌也逐年增多达20%25%(其中5%7%高度耐药),Pfizer提供，2005,阿奇霉素（希舒美）治疗儿童急性细菌性中耳炎研究对象和方法,随机、双盲研究患者入选标准：年龄为6个月-12岁，有典型的急性中耳炎症状和体征的患者入选373名患者，随机分组：希舒美组（n=188）：10mg/kg，每日1次，共3天阿莫西林/克拉维酸（n=185）组：45mg/kg/天，分两次服用，共10天在治疗开始后第10天和24-28天进行临床疗效评价临床治愈所有急性中耳炎的症状或体征完全缓解改善症状或体征部分缓解,JAntimicrobChemother2003;52:469-472,阿奇霉素（希舒美）治疗儿童急性细菌性中耳炎结果及结论：有效率,第10天时希舒美组的有效率为83%，与阿莫西林/克拉维酸组相似(P=0.186),P=0.186,有效率*（%）,*包括临床治愈率和改善率,JAntimicrobChemother2003;52:469-472,n=185,n=181,阿奇霉素（希舒美）治疗儿童急性细菌性中耳炎结果及结论：安全性,研究过程中希舒美组患者不良反应发生率显著低于阿莫西林/克拉维酸组(P=0.014),P=0.014,不良反应发生率（%）,JAntimicrobChemother2003;52:469-472,n=188,n=185,阿奇霉素在下呼吸道感染的疗效和安全性-与其它抗生素随机对照研究的Meta分析JAntimicroChemotherapy2001，48（5）：691-703,1990-1999年，18个对照研究，1664例美国、欧洲、澳洲、阿根廷、日本阿奇霉素vs.阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、头孢克洛、克拉霉素、罗红霉素等Meta分析显示在减少治疗失败率方面,阿奇霉素在指南中的位置,对于所有下呼吸道感染患者：作为替代阿莫西林和四环素的推荐用药对轻中度COPD和CAP住院患者：与内酰胺类药物联合的推荐药物,Sanford抗微生物治疗指南(2006)3,美国ASCAP专家组共识报告(2005)2,CAP门诊患者：一线治疗药物对于非ICU和ICU的CAP住院患者：联合头孢曲松作为一线治疗药物,美国胸科协会/美国感染病学会(ATS/IDSA2007)1,CAP门诊患者：一线治疗（强烈推荐，证据级别I级）对于非ICU和ICU的CAP住院患者：联合内酰胺类药物（强烈推荐，证据级别分别为I、II级）,1ClinInfectDis.2007;44:S27-S72；2ASCAP.2005:1-86；3TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy.2006:29-30；4EurRespirJ2005;26:11381180;5WHO/PSM/PAR/2006;6MMWR.2006;55(RR-11):15,欧洲呼吸学会(ERS2005)4,2006年性传播疾病治疗指南的推荐用药,美国疾病预防和控制中心(CDC2006)5,CAP门诊患者：一线治疗药物对于非ICU和ICU的CAP住院患者：联合头孢曲松作为一线治疗药物,2006年生殖健康基本药物目录中泌尿生殖系统感染/性传播疾病的推荐用药中基本用药,世界卫生组织（WHO）、联合国人口基金会等联合颁布2006年生殖健康基本药物目录6,阿奇霉素在儿童上呼吸道感染指南中的地位,1Pediatrics.2004;113(5):1451-14652AmFamPhysician2007;76:1650-8,1659-603Pediatrics.2001;108(3):798-8084W.J.Fokkens,V.J.Lund,J.Mulloletal.Rhinology2007;45(suppl20):1-139.5Pediatrics2006;117;1871-1878,王爱霞主编。抗菌药物临床合理应用。人民卫生出版社。2008；P116-117,我国抗菌药物临床合理使用小儿急性上呼吸道感染的推荐用药,小结-阿奇霉素在儿童CARTIs中的应用,SP,HI,MC,SA等和非典型微生物均是儿童CARTIs最常见病原,混合感染已引起注意。CAP病原学无法确诊率可高达50，从临床症状确定病原有其局限性。不失时机的经验治疗（尤门诊）至关重要，抗生素疗法必须覆盖所有最常见病原菌。阿奇霉素被考虑为对儿童CARTIs最常见病原微生物均有效。阿奇霉素独特的组织药物动力学特征是其体内有效抗菌活性的保证。阿奇霉素每日一次，三天疗程,简便有效；耐受性佳；依从性强。对小儿轻-中度CARTIs(CAP)可以单一使用阿奇霉素治疗。SP高耐地区和国家，小儿CARTIs(CAP)不宜单一选用大环内酯类治疗，可以选择新大环内酯类内酰胺类。,Espositoetal.ClinInfectDis，2002，35:1345-1352,PetersDHetal.Drugs.1992;44:750-799.,大环内酯环9a位置上插入了一个甲基化的氮原子。这样的化学修饰，显著地改变了物理化学、微生物学及药物动力学特性,阿奇霉素（希舒美）治疗的突破-源于化学结构的改变,氮环内酯类含有的二盐基结构提高了它在胃酸中的稳定性，因而生物利用度增加1胃肠道副反应减轻。在胃内PH范围内，比红霉素的稳定性高300倍传统大环内酯类