胆固醇代谢和动脉粥样硬化LPPT课件

,胆固醇代谢与动脉粥样硬化深圳市人民医院心内科石丹,1,.,血中LDL-C增高是动脉粥样硬化的重要因素血脂的正常水平调整血脂的方法他丁类药物的应用中的问题,2,.,构成人体的必需物质,细胞的基本成分葡萄糖：能量的供给物质。蛋白质：构成细胞的基本成分。脂类:储存能量保护机体构成细胞促进脂溶性维生素吸收,3,.,【脂类组成成分】,脂类,中性脂肪,类脂,甘油三酯,胆固醇,磷脂、糖脂、固醇、类固醇,参与能量代谢,参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸,4,.,人体内的胆固醇太重要了,胆固醇：细胞膜的基本成分：尤其对于大脑，身体25%的胆固醇在大脑中。胆汁酸：是胆汁的主要原料，用于消化脂肪。类固醇激素：雌激素、孕激素、肾上腺皮质激素维生素D,5,.,胆固醇的来源,胆固醇主要来自人体自身的合成，占人体总胆固醇的70%以上。食物中的胆固醇是次要补充，仅占25%、相当于一个完全被吸收的鸡蛋的量。,6,.,【脂蛋白和载脂蛋白】,脂蛋白：主要是由脂类（胆固醇、甘油三酯、磷脂)和蛋白质组成,是在血液中运输脂类的主要方式。绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成,并主要经肝脏进行分解代谢。载脂蛋白：位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白(Apo).载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并使脂类被摄入细胞内进行分解代谢。,7,.,LDL,HDL,56%,2226%,3545%,615%,2225%,7%,1020%,25%,5%,45%,2025nm,813nm,【富含胆固醇的脂蛋白】,TG,CE,FC,Apo,PL,8,.,【脂蛋白的生理功能】,LDL低密度脂蛋白转运胆固醇到肝外组织细胞,HDL高密度脂蛋白将胆固醇从周围组织转运到肝脏,CM乳糜微粒将食物中的TG从小肠转运到肝脏,VLDL极低密度脂蛋白转运内源性TG到脂肪及肌肉组织,9,.,血液中的胆固醇-不一样的烟火,甘油三酯乳糜微粒运输外源性甘油三酯胆固醇总胆固醇（TC）低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)主要作用是将肝脏中胆固醇通过血液转运送到外周组织。氧化的LDL-C是动脉粥样硬化的危险因素之一。高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)主要作用是将肝脏以外组织中的胆固醇通过血液转运到肝脏进行分解代谢。,10,.,脂蛋白的家族成员,总胆固醇,甘油三酯乳糜微粒,与心脑血管疾病有一定关系,血浆中所含胆固醇的总和,HDL-C,天使“好”胆固醇，可阻止血管阻塞,高密度脂蛋白胆固醇,AHA./HEARTORG/Conditions/Cholesterol/AboutCholesterol/Good-vs-Bad-Cholesterol_UCM_305561_Article.jsp,11,.,12,.,13,.,14,.,O2-O2-,多不饱和脂肪酸双链断裂,ApoB,氧化,共轭双烯,修改LDL表面结构,交联,LDL不再被LDL-R识别转而被SR-AI受体识别,Witztum,J.L.etal.J.Clin.Invest.1991.88,1785-1792,【什么是ox-LDL?】,15,.,“坏”胆固醇是如何引起动脉粥样硬化的？,动脉粥样硬化是一种累及全身大、中动脉的、慢性进展的过程，长期管理胆固醇，可以延缓其进展，降低动脉粥样硬化性心血管病的风险,动脉粥样硬化斑块,“坏”胆固醇LDL-C沉积,斑块破裂，血栓阻塞血管,心肌梗死,AmJcardiol.1998;82(suppl10A):23S-27S.AHA./HEARTORG/Conditions/Cholesterol/AboutCholesterol/Good-vs-Bad-Cholesterol_UCM_305561_Article.jsp,16,.,17,.,纤维帽脂质内核,【动脉粥样硬化斑块的结构】,18,.,【动脉粥样硬化的形成】,19,.,【胆固醇是CHD发病的最重要危险因素】,20,.,【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究】,美国弗莱明汉心脏研究（FraminghamHeartStudy,FHS）,FHS对弗莱明汉全镇28000居民中的3060岁的5209名男女对象，每年对有关心血管病的相关检测项目复查一次。旨在探讨遗传与环境因素对冠心病的影响以及它们之间的作用。通过30年的追踪观察证实，血浆总胆固醇高于7.8mmol/L(300mg/dL)者中，90的患者可发生冠心病，有心肌梗死史的男性平均血浆总胆固醇达6.3mmol/L(244mg/dL)，绝大多数患者血浆总胆固醇为5.27.0mmol/L(200270mg/dL)。,KannelWB,etal.AnnInternMed,1979,90:85,21,.,【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究】多危险因素干预试验(MRFIT),(MRFIT)对356222名男性进行为期6年的研究,结果表明冠心病死亡的危险随年龄与血总胆固醇两者增高而进行性增高。血浆胆固醇水平与发生冠心病的危险构成一条连续的曲线。即使血总胆固醇水平低于5.2mmol/L(200mg/dL)者，冠心病的危险仍随血总胆固醇水平上升而轻度增高；只是血总胆固醇超过5.2mmol/L(200mg/dL)以后，冠心病发生的危险随总胆固醇的增高而更为明显。,StamlerJD,etal.JAMA,1986,256:2823,22,.,23,.,目标值,24,.,我的血脂应该降到多少合适呢？,让我给您做解答,危险程度不同，血脂目标值也不同,不能仅凭化验单上的箭头判断血脂是否达标,25,.,26,.,27,.,危险程度不同，血脂目标值也不同2016年中国成人血脂防控指南,极高危1.8mmol/L(70mg/dL),高危2.6mmol/L(100mg/dL),中危3.4mmol/L(130mg/dL),低危3.4mmol/L(130mg/dL),注：血脂目标值是LDL-C需要达到的理想水平LDL-C达标是降低动脉粥样硬化心血管病（ASCVD）的重要靶点.同时关注非HDL的水平.(非HDL=TC-LDL-C).因为没有临床获益终点支持，不建议应用药物升高HDL-C.,28,.,极高危患者的LDL-C目标值应小于1.80mmol/L,不稳定心绞痛或者急性心肌梗死患者,冠心病或者卒中患者同时还患有糖尿病,29,.,高危患者的LDL-C目标值应小于2.6mmol/L,冠心病,卒中/TIA,糖尿病,高血压合并3个心血管危险因素,慢性肾病,注：TIA为短暂性脑缺血发作,30,.,中低危患者也需要积极控制血脂,危险因素3个且TC240mg/dL,LDL-C160mg/dL，您的LDL-C高血压或其他危险目标值应小于3.4mmol/L(130mg/dL),中危患者,低危患者,无高血压且其他危险因素3个，您的LDL-C目标值应小于3.4mmol/L(130mg/dL),31,.,判定危险程度时需要考虑的心血管危险因素,年龄（男45岁，女55岁）,吸烟,肥胖（BMI28kg/m2）,低HDL-C（40mg/dL）,早发缺血性心血管病家族史,其他心血管危险因素,判定您的危险程度时，需要考虑这些危险因素,32,.,不能仅凭化验单上的箭头判断血脂是否达标,判断您的血脂水平是否达标，不能仅凭化验单上的箭头，还需要综合考虑您的年龄、有无冠心病、高血压等其他心血管危险因素,您的血脂化验单上可能会有向上或向下的箭头,33,.,如何降低血脂,34,.,35,.,30%,70%,仅仅依靠控制饮食来降低胆固醇是不够的,人体中的胆固醇主要由肝脏生产,食物,36,.,GeorgeV.MannM.D.博士，弗雷明汉冠心病产生、流行及其风险因素研究室副主任强调：饮食中的饱和脂肪和胆固醇不会引起冠心病。关于食物中胆固醇引起冠心病这一谬见是本世纪最大的欺骗，也是任何世纪最大的谎言。所以无需改变胆固醇摄入量，研究已经证实胆固醇摄入既不会导致也不会预防心脏病的发生。有心脏病的大部分人群胆固醇的摄入量都维持正常水平。我们身体每日新陈代谢需要950毫克胆固醇，我们的肝脏就是胆固醇的“主要生产者”。我们吃的食物中胆固醇贡献率只有15%，如果我们从食物中摄取胆固醇过低，我们的肝脏就需要负荷运转以维持我们身体所需的每日950毫克。若我们体内胆固醇含量较高，证明我们的肝脏运转良好。,37,.,美国居民膳食指南取消之前推荐每日摄入胆固醇300mg的限制，专家解读,食物中的胆固醇只占血液胆固醇的少部分。取消食物中胆固醇的限制，不等于大快朵颐。因为在食物中胆固醇往往与饱和脂肪酸共存的。减少动脉粥样硬化才是降低LDL-C的目的。改善生活方式是最重要的。控制血液中LDL-C,药物起了关键作用。,38,.,39,.,戒烟,研究显示，吸烟者冠心病的发风险约是不吸烟者的1.6倍,风险,风险,从不吸烟者,吸烟者,WoodwardM,etal.Smoking,quitting,andtheriskofcardiovasculardiseaseamongwomenandmenintheAsia-Pacificregion.IntJEpidemiol.2005;34(5):1036-45.,40,.,药物治疗,41,.,不忘初心-控制动脉粥样硬化才是我们的目标,药物必须有循证医学的证据。药物必须能够降低LDL-C.药物必须是安全的。,42,.,【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】北欧辛伐他汀生存研究(4S),冠心病二级预防试验，是对冠心病患者合并高胆固醇血症进行降脂治疗，观察降低血浆胆固醇浓度对冠心病死亡率和致残率的影响。研究对象包括4444例年龄为3570岁冠心病患者，采用随机、双盲、安慰剂对照试验。随机分为辛伐他汀(20mg/d)治疗组或安慰剂组,平均随访5.4年（存活者4.96.3年）。结果显示辛伐他汀治疗使总胆固醇、LDL-C与甘油三酯分别平均下降25、35与10，HDL-C上升8。同时,辛伐他汀治疗组总的死亡危险性降低30%,冠心病死亡的危险性降低42%。,TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet,1994,344:1383,43,.,【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE),该研究是为了评估对于血浆胆固醇水平并无明显升高的冠心病患者应用普伐他汀进行降胆固醇治疗能否降低冠心病事件发生率。研究对象为4159例(男性3583例,女性576例)冠心病患者(原有心肌梗死史),平均年龄599岁,总胆固醇6.2mmol/L(240mg/dL),且LDL-C为3.04.5mmol/L(115170mg/dL),采用随机双盲安慰剂对照的试验方法。随访时间为5年(中位数4.62年)。结果显示普伐他汀治疗组LDL-C水平较对照组降低28%,总胆固醇降低20%,而HDL-C则升高5%,甘油三酯降低14%;治疗组的冠心病死亡与再发生心肌梗死较对照组降低24%,脑血管意外事件减少31%,而非心血管病事件发生率和死亡率两组间无显著性差异。,SacksFM,etal.NEnglJMed,1996,335:1001,44,.,他汀类药物是控制“坏”胆固醇的首选,1.减少肝脏自己生产的LDL-C,2.促进血液中LDL-C的清除,2007中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志.2007;35:390-409.,45,.,下降11%,下降36%,下降24%,下降33%,BMJ.2003Jun28;326(7404):1423,降低“坏”胆固醇1mmol/L,95%CI(4-18),95%CI(28-37),95%CI(17-30),95%CI(26-45),58项降低胆固醇的随机对照研究的荟萃分析，LDL-C下降1mmol/L，在这些研究的随访年发生缺血性心脏病事件风险的降低*缺血性心脏病指死亡和非致死性心肌梗死,缺血性心脏病*危险,46,.,结果：他汀类显著降低一级和二级预防人群的主要冠脉事件和全因死亡,EuropeanJournalofPreventiveCardiologyDOI:10.1177/2047487313480435,全因死亡,主要冠脉事件,一级+二级预防,二级预防,一级预防,13%,0.87(0.82,0.92),18%,0.82(0.75,0.90),0.91(0.83,0.99),9%,31%,0.69(0.64,0.75),31%,0.69(0.62,0.77),0.69(0.61,0.79),31%,47,.,中国成人血脂防治指南（2016）,他汀类药物是血脂异常药物治疗的基石；推荐将中等强度的他汀作为中国血脂异常人群的常用药物；他汀不耐受或胆固醇水平不达标者或严重混合型高脂血症者应考虑调脂药物的联合应用；注意观察调脂药物的不良反应,48,.,他丁类降脂药中的常见问题,49,.,2007中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志.2007;35:390-409.,50,.,常见的疑虑,不良作用肝脏问题肾脏问题肌肉问题糖尿病问题吃多久？LDL-C正常可以停药么？,51,.,他汀引发肝酶升高的预后良好,AmJCardiol2006;97suppl:77C81C,52,.,他汀类药物安全性评价专家共识,所有接受他汀类治疗患者中，习惯先检测肝功能，用药4-8周复查，如无异常，6-12月复查即可。单项转氨酶升高常不代表他汀药物对肝脏的影响，更多要关注胆红素水平。主要表现为转氨酶升高达正常值上限3倍以上及合并总胆红素升高患者，应减量或停药。对于转氨酶升高在正常值上限3倍以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分患者经此处理后转氨酶可恢复正常。失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀类药物应用禁忌证。,53,.,肌肉问题,2001年，西立伐他汀因肌肉安全性问题撤市2011年，辛伐他汀的肌肉安全性受到FDA警告2012年，FDA对洛伐他汀的使用进行了限制,54,.,肌病专家共识,肌病包括肌痛、肌炎、横纹肌溶解。他汀类引起的肌痛的发生率为仅为5%，且在安慰剂组与药物治疗组之间并无明显差异。严重的横纹肌溶解更是罕见的，发生风险约为0.04%（百万分之一）。如果症状符合肌病症状，患者有肌肉不适和（或）无力，且连续检测肌酸激酶呈进行性升高时，需捡测患者的肌酸磷酸激酶水平（CK一种肌肉功能测试）、甲状腺功能，肾功能，风湿病等。同时应减少他汀类剂量或停药。,55,.,肌病专家共识,如果停用降胆固醇药物后，症状或者CK异常已经解决，可重新开始服用同样低剂量的降胆固醇药物，或应用不同的药物。80%的患者，用以上方法之一可以成功解决问题。横纹肌溶解（有肌肉症状，并伴CK显著升高至10ULN以上，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿）。需要停药及积极治疗。,56,.,糖尿病专家共识,他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，此为他汀的类效应。无论是绝对风险还是与他汀类药物减少主要心脑血管事件相比，该风险的危害均很低。患者基线年龄与和他汀类药剂量与新发糖尿病风险增加相关。因此对糖尿病患者选用小-中剂量的药物。无论是糖尿病高危人群还是糖尿病患者，有他汀类治疗适应证者都应坚持服用此类药物。,57,.,肾毒性、认知功能异常专家共识,他汀类药物无明显肾毒性。甚至对于肾功能衰竭的病人一些他汀都无需调整剂量。他汀治疗可引起认知功能异常，但多为一过性，发生概率不高。,58,.,59,.,60,.,其他调脂药,胆固醇吸收抑制剂-依折麦布能有效抑制肠道内胆固醇的吸收。研究表明ACS患者在辛伐他汀基础加用依折麦布能够进一步降低心血管事件。依折麦布的安全性和耐受性良好。,61,.,其他调脂药,脂必泰是一种红曲与中药（山渣、泽泻、白术）的复合制剂。具有轻中度降低胆固醇作用该药的不良反应少见。血脂康胶囊其调脂机制与他汀类似