DIC的诊治

DIC的诊断与治疗,弥散性血管内凝血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC） 定义,传统定义是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征,新定义指不同原因所致局限性的血管内凝血系统激活为特征的获得性综合征，可以来自或引起微血管体系损伤，如损伤严重，可导致多脏器功能衰竭（MODS）,强调了微血管体系，DIC即可由微血管体系损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤,如何理解新的定义？,不同原因所致的DIC终末损害为MODS，DIC只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节,未强调纤溶为DIC的必备条件，因纤溶属继发性，且DIC早期多无纤溶现象,DIC的分类,新的分类以体内稳态调控功能的紊乱为准，分为2类,1 非显性（non-over）DIC：即止血功能处于代偿状态的DIC（或pre-DIC）,2 显性（over）DIC：即止血功能处于失代偿状态的DIC,1） 可控显性DIC：系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性，当原发病因迅速消除时，内皮调节网络可立即恢复,2） 非控制显性DIC：系指微血管体系调节功能除压抑之外，并有调节网络的降解或破坏（如败血症、严重创伤）,Pre-DIC(DIC前状态), 存在DIC的诱发因素和凝血-纤溶异常,但尚未出现典型的DIC症状或未达到DIC的确诊标准的亚临床状态，其凝血因子的消耗仍可由肝脏合成补充,（又称代偿期DIC） 病理特点血液呈高凝状态，但凝血因子及PLT并不降低 临床表现不突出,有赖于实验检查协助诊断，及时诊治对阻止DIC的病程进展、改善预后、降低死亡率极为重要,医源性疾病,手术及创伤,恶性肿瘤,严重感染,DIC的主要病因,病理产科,外伤,其它,发病机制,DIC的发展过程中，既有凝血酶也有纤溶酶的生成，其临床表现和转归视凝血和纤溶两个系统的平衡状况纤溶酶 表现为出血但无MODS凝血酶 局部缺血最终发展成MODS,人类卵黄囊旋回培养中造血岛,临床表现,症状与体征具有高度可变性,基本症状, 出血（多部位性 ）, 低血压或休克（不明性）, 栓塞（广泛性）, 溶血（微血管性）,DIC特殊体征,出血点,紫癜,血泡,周围性紫癜,爆发性坏疽,外科伤口出血,外伤伤口出血,静脉穿刺部位出血,动脉渗血,皮下血肿,实验室检查,1、消耗性凝血障碍（PLT及凝血因子）,1）PLT ,2）PT延长,3）Fib ,4）ATIII含量及活性,5）血浆因子VIII:C活性,2、继发性纤维蛋白溶解亢进,1）纤溶酶原含量及活性,2）纤维蛋白（原）降解产生FDP明显,3）3P实验+,4）乙醇胶实验+,5）D-二聚体,重要的分子标记物水平的测定,1、反映血管内皮细胞损伤的分子标记物,内皮素-1（ET-1）,凝血酶调节蛋白（TM）,重要的分子标记物水平的测定,2、反映血小板激活的分子标记物,-血小板球蛋白,PLT因子-4,血小板颗粒膜糖蛋白-140（GMP-140）,凝血酶敏感蛋白,3、反映凝血系统激活的标记物,重要的分子标记物水平的测定,组织因子（TF）,凝血酶原片断1+2（F1+2）,纤维蛋白肽A （FPA）,可溶性纤维蛋白单体复合物（SFM）,纤维蛋白单体（ FM）,4、反映抗凝系统活化的分子标记物,重要的分子标记物水平的测定,凝血酶-抗凝血酶III 复合物（TAT）,蛋白C活化肽（PCP）,组织因子途径抑制物（TFP1）,重要的分子标记物水平的测定,5、反映纤溶系统活化的分子标记物,纤维蛋白降解产物（FDP）,D-二聚体（D-D）,组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）,纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PIC/PAP）,DIC诊断标准第六届全国血栓与止血学术会议制订标准, 存在易致DIC的基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病 理产科、大型手术及创伤等, 有下列2项以上临床表现, 实验室检查符合下列条件,1）严重或多发性出血倾向,2）不能用原发病解释的微循环障碍或休克,3）广泛性皮肤和粘膜栓塞、局灶性缺血性坏死及溃 疡形成或不明原因的肺、肾、脑等重要脏器功能衰竭,4）抗凝治疗有效,1）PLT100109/L（白血病、肝病20mg/L（肝病60）/D-二聚体正常4倍,4）PT/3S（肝病5S）；APTT/10S,5）AT-III活性60%或蛋白C活性（不适用于肝病）,6）血浆纤溶酶原抗原（PLg：Ag200mg/L）,7）因子VIII：C3S或APTT5S,2）血浆血小板活化分子标志物含量TG PF4 TXB2 GMP-140,3）凝血激活分子标志物含量F1+2 TAT FPA SFM,4）抗凝活性 AT-III活性 PC活性,5）血管内皮细胞受损分子标志物 ET-1 TM,推荐较为实用的实验室检查, PLT计数需动态观察， 15万可排除DIC, PT较正常对照延长3秒以上有价值, Fib定量产妇DIC早期Fib减少可不明显, 3P实验早期阳性率达90%，需排除假+与假- 对诊断有帮助，-不能排除, D-二聚体实验 +对诊断有帮助, 红细胞碎片10%有帮助,DIC诊断专业委员会制定全球化记分系统,表1 可能伴显性DIC的临床情况,脓毒血症/严重感染（任何微生物）,创伤（多发性损伤，神经损伤，脂肪栓塞 ）,器官毁坏（严重胰腺炎）,恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖/淋巴增殖，恶性疾病）,产科（羊水栓塞、胎盘早剥）,血管异常（Kasabach-Merrit综合征、大血管瘤）,严重肝衰竭,严重中毒或免疫反应（蛇咬伤、药物/输血反应、GVHD）,表2 显性DIC记分诊断方案,1.危险估算：患者有无导致显性DIC的基础疾病,2.记分,* BPC（ 100=0，100=1，1.0g/L=0，25 提示为非显性DIC（非肯定性），每1-2日重复记分1次,（ 无=0，中度=2，明显=3 ,鉴别诊断,临床常需与重症肝病所致凝血障碍及原发性纤溶症鉴别,DIC,重症肝病,原发性纤溶症,易见,多见,罕见,发生率,PLT计数,RBC形态,出血时间,3P实验,优球蛋白溶解时间,正常或,正常,棘状、芒刺、碎片,正常,正常,延长,正常或延长,正常,+,-,+,轻度缩短,正常,明显缩短,VIII :C,减少,正常或,正常,治疗原则（显性DIC）,1、原发病治疗、抗感染、休克、补充血容量,2、抗血小板聚集及疏通微循环,3、抗凝治疗,8、其它非抗凝疗法,4、凝血因子补充,6、促纤溶药物（溶栓剂）应用,5、抗纤溶治疗,7、皮质激素的应用,肝素应用指征,1、病因能及时去除，或疾病短暂自限，不需用或短期用.,2、拟手术去除病因、防术中/后促凝物质入血，可短期用,3、DIC高凝状态、多发栓塞、多部位出血、顽固性休克、常规治疗无效,4、拟抗纤溶或补充凝血物质前,5、促凝因素消除，凝血因子未再消耗，可不用,1、既往有严重遗传性或获得性出血性疾病，如血友病等,肝素治疗禁忌症,2、有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病,3、近期有咯血、呕血或黑便、脑出血或高血压脑病等,4、手术后短期内或有巨大的出血创面未完全止血者,5、严重肝病，多种凝血因子合成障碍者,肝素治疗几点原则,1、严格掌握适应症和禁忌症,2、经常查血PH，及时纠正酸中毒。补充叶酸及VitK,3、严密观察肝素出血的副作用（特别肾脏和消化道）,4、监测肝素血中浓度,剂量尽量个体化,5、临床常以APTT(正常值405S)和CT为监护指标,以使前者延长60-100%,后者 300mg/d,500mg/d,肝素的用法与用量,小剂量肝素应用（12.5万U/d）是当前DIC治疗新观点50100U/h，可间歇静脉给药或静点,可较长时间给药,可防止输液过多和出血的副作用,对内外科疾病并发的DIC效果好,近年有人采用微量肝素治疗DIC取得较好疗效，方法：250750U，q6h，试管法凝血时间 20分则停药,有作者主张采用皮下注射小剂量肝素（80U/Kg，q46h）安全有效，可减少出血危险性，无反应时仍可大剂量,低分子量肝素抗凝作用弱而抗栓作用强，用于预防和治疗慢性或代偿性DIC（75U/Kg.d)；急性或爆发性DIC因已有大量凝血酶形成，仍选普通肝素,如何判定肝素疗效？,项目,有效判定,出血倾向和一般情况,FiB,PLT,FDP,PT,FPA,AT III,改善,较治疗前 400mg/L,较治疗前 50 109/L,较治疗前 1/4,较治疗前缩短5S以上,转为正常,回升,停用肝素指征,诱发DIC的原发病已控制或缓解,临床上明显好转,PT缩短接近正常，Fib升至1.5g/L以上，PLT逐渐回升, 凝血时间超过肝素治疗前2倍以上或超过30分钟, 出现肝素过量的症状体征及实验室检查异常,如何判断肝素过量？,2h内iv 100mg，观察4h，经补充凝血因子，出血无改善或加重，试管法CT30,紧急情况下测定APTT 100s,非紧急情况下监测血中肝素水平及试管法凝血时间,肝素过量如何处理？,轻度过量，加大输注凝血因子或新鲜血用量及速度纠正,明显过量，用鱼精蛋白中和（1mg中和1mg）,原发病未去除，诱因未得到有效控制,肝素治疗DIC无效的可能原因？,病人出血表现明显，已进入DIC后期,DIC实验室指标不敏感，未早期确诊/确诊时病情严重,DIC进入继发性纤溶为主阶段，存在多种恶性循环,PLT大量破坏，PF4大量释放，PF4可中和肝素,DIC时患者血中AT-III消耗太多，肝素作用减弱,某些特殊蛋白酶（如蛇毒）引起的DIC，肝素无作用,合并出血或有并发症危险或须进行侵袭性操作的DIC,Fib 0.8g/L，PLT 正常80%时，则应用肝素有效； 30%肝素治疗失效 无AT-III可用新鲜血浆或全血替代，1U相当于12mL新鲜血浆中AT-III含量,抗凝血酶III （AT-III）,其他抗凝药物的应用,组织因子途径抑制物（TFPI）：与TF/FVIIa/Fxa复合物结合，抑制TF活性，与内毒素结合，减少IL-6产生，不易引起出血， II期临床正在进行，与AT-III有协同作用,C1抑制物（C1-INH）：有希望用于感染方面的治疗，以对抗感染性休克病人FXII明显活化及C1抑制物下降,重组a1-抗凝蛋白酶：蛋白酶抑制剂，主要抑制凝血酶，FXIa、FXIIa、激肽释放酶，未进入临床实验,己酮可可碱：抑制TNF、IL-6、TF相关基因的早期活化,二巯基氨基甲酸酯：打断核因子-kB基因转录调控作用而抑制TF基因转录。,血小板活化因子（PAF）拮抗剂：抑制内毒素诱导的TNF产生,链激酶及tPA：脑膜炎球菌所致DIC作用有限，易出血,抑肽酶：通过抑制激肽释放酶、纤溶酶而抑制先纤溶，易致血栓，需与适量肝素合用,脉酸酯（加贝酸）：日本近年发现的一种蛋白酶抑制剂，对凝血、纤溶、激肽补体系统有多价抑制作用：用法：10003000mg/d，vd，Bid，可与肝素合用，对产科疾患如羊水栓塞所致DIC疗效达80%,MD-805（argipidine）：属抗凝血酶药物，不依耐AT- III，多用于血管手术后、血液透析、脑血栓急性期和DIC的抗凝治疗，用量25-30mg/d,vd,硫酸皮肤素（DS）：用于治疗急性白血病DIC，0.3mg/Kg .h,连续vd,蛋白C（PC）浓缩物：Levi首先报道PC浓缩物成功治疗DIC，Colvin及Rintala等提倡脑膜炎球菌引起DIC或爆发性紫癜使用PC浓缩物（100U/kg，Q6h）合并AT-III 而活化蛋白C能抑制凝血酶的产生及加速纤溶活性，有报道APC（500010000U/d，共2d）治疗胎盘早剥引起的急性DIC安全有效,重组水蛭素：不依耐AT-III 就能抑制凝血酶，动物实验对继发于血液肿瘤的DIC有效，临床对照研究在进行,重组线虫抗凝蛋白（rNAPc2）：从线虫抗凝蛋白家族分离而得，是一种强有利的特异TF/FVIIa/Fxa复合物抑制剂，目前正进行II III 期临床研究,抗TF单克隆抗体：与TF特异结合而抑制TF活性,败血症DIC多并发器官功能失调或MOF，出现代酸、急性中毒性脑病、无尿、缺氧与低血压，重点在于抗生素应用、代谢紊乱的矫正、生命体征维持、应用肝素抗凝等,产科DIC临床发病急骤，进展迅速，出血症状明显，但发病机制单一，原发病较易控制，关键在于及时治疗原发病及控制出血，积极补充凝血因子，肝素应用慎重（小剂