解热镇痛抗炎药a

第二十章 解热镇痛抗炎药Antipyretic Analgesics and Anti-inflammatory Drugs,一类具有解热、镇痛，大多还有抗炎、抗风湿作用的药物。其抗炎作用与甾体类激素（糖皮质激素）不同,又称非甾体类抗炎药(NSAIDs )。 共同作用机制：抑制体内COX（ COX-1、COX-2 ）活性而减少PG的合成。,第一节 概述,COX-1与COX-2： COX-1存在于血管、胃和肾等组织，参与血管紧张度、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及肾功能调节等一些生理反应。 对COX-1的抑制不良反应 COX-2 存在于炎症组织中，由细胞因子和炎症介质诱导产生。 抑制COX-2解热、镇痛、抗炎。,.,一、药理作用与机制,1.抗炎作用 除苯胺类外，都具有抗炎、抗风湿作用，可用于风湿关节炎和类风湿关节炎等治疗。 PGs本身致炎，并可协同缓激肽、组胺等致炎。 NSAIDs通过抑制COX-2活性PGs 合成发挥抗炎。,损伤因子：化学、物理、生物因子,损伤因子可诱导IL、TNF等细胞因子合成，这些因子又诱导COX-2表达,抗炎药的作用部位、 PGs的合成,2.镇痛作用 对慢性钝痛有效 对创伤剧痛和内脏平滑肌绞痛无效。 无成瘾性，欣快感及呼吸抑制。 镇痛作用部位主要在外周。 PGs本身致痛，并可协同缓激肽、组胺等致痛。 NSAIDs通过抑制COX活性PGs 合成发挥镇痛。,两类镇痛药的区别,产热,散热,下丘脑体温调节中枢,3.解热作用,抗原抗体复合物、病毒、细菌内毒素等外热源 机体 内热源（致热物质） （） 下丘脑前部PG合成增加 解热镇痛抗炎药 体温调定点上移 体温增高（发热）,.,【特点】 使发热体温降至正常，对正常体温几乎无影响。 使散热，对产热无影响。,解热镇痛抗炎药与氯丙嗪降温机制区别,解热镇痛抗炎药抑制下丘脑体温调节中枢环氧化酶，减少PG 合成，使发热体温降至正常。对正常体温几乎没有影响。 氯丙嗪直接抑制下丘脑体温调节中枢的调节功能，在物理降温配合下，不仅能降低发热者体温，也能使正常人的体温降低。,注意点： 发热是机体一种防御反应，是诊断疾病重要依据之一。不宜见热就解。 体温过高或持久发热能消耗体力，并引起头痛、失眠、谵妄及昏迷，小儿高热易致惊厥，严重者可危及生命，及时应用解热镇痛药可以缓解症状。 但对幼儿、老年和体弱的患者，体温骤降及出汗过多可导致虚脱，应特别注意。,4.其他作用,通过抑制环氧酶而对血小板聚集有强大的、不可逆抑制作用。对肿瘤的发生发展及转移可能有一定抑制作用。预防和延缓阿尔茨海默病、延缓角膜老化等。,二、常见不良反应 1.胃肠道反应(最常见) 上腹不适，恶心、呕吐、出血和溃疡。 原因： PGs有抑制胃酸分泌、保护胃粘膜作用。 NSAIDs抑制COX-1 PGs 选择性COX-2抑制药少见。,2.皮肤反应（第二大常见不良反应） 皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等。 3.肾损害 健康人少见，易感人群急性肾损害，停药可恢复。 长期用镇痛药性肾病（慢性肾炎、肾乳头坏死） 原因：减少PGE2、PGI2肾血流量。,4.肝损伤（发生率低） 轻转氨酶；重肝细胞变性坏死。 5.心血管系统反应 通过下调肾素活性，使阻滞药失效； 老年人心血管对心血管调节敏感，易至严重心血管反应。,6.血液系统反应 抑制血小板聚集，延长出血时间。 7.其它 CNS反应：头晕、头痛、嗜睡、精神错乱等。 耳鸣、耳聋、视力模糊、味觉异常、心动过速和高血压,.,第二节 非选择性环氧酶抑制药一、水杨酸类阿斯匹林(aspirin，乙酰水杨酸) 【体内过程】 1. 口服迅速被胃肠道吸收，h达峰。 2. 吸收后水解为水杨酸，水杨酸血浆蛋白结合率80-90%.-,.,3.大部分水杨酸在肝内代谢，尿液pH对水杨酸排泄响大，碱性尿易排出。 4.口服小剂量 (1g 以下)，水杨酸产生少，按一级动力学进行，半衰期2-3小时，大于1g以上按零级动力学进行，水杨酸增多，半衰期延长至15-30小时。剂量再可出现中毒,【药理作用及临床应用】 1.解热镇痛及抗风湿 解热镇痛较强。用于头痛、牙痛、痛经和感冒发热，常用量0.30.6g/d，3次/d。 能减轻炎症的红、肿、热、痛，迅速缓解风湿性关节炎症状。用于抗风湿，剂量35/g，4次/d.,2.影响血小板功能 小剂量抑制血小板COX，减少TXA2生成，产生抗凝。 大剂量抑制血管壁COX减少PGI2合成可能促进血栓合成（PGI2是TXA2对抗剂、血小板COX对阿敏感性较血管中COX高）。 小剂量（50100mg）用于治疗缺血性心脏病、脑缺血病、房颤、人工瓣膜、动静脉瘘或其他手术后血栓形成。,3.儿科用于皮肤粘膜淋巴结综合征川崎病（变态反应性全身小血管炎为主要病理改变的结缔组织病） 【不良反应】 1.胃肠道反应 恶心、呕吐 直接刺激胃黏膜 较大剂量兴奋延髓催吐化学感受区,较大剂量口服诱发加重胃溃疡、无痛性胃出血 抑制COXPG 。 餐后服、同服抗酸药可减轻胃肠道反应。 同服米索前列腺素可减少溃疡发生率。 2.加重出血倾向 抑制环氧酶血小板TXA2出血延长。 大剂量抑制凝血酶原形成加重出血倾向， Vit K可预防。 血友病、产妇和孕妇禁用，术前1周停用。,.,3.水杨酸反应 过量（5g/d)可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者可出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。 需立即停药，静滴碳酸氢钠。,4.过敏反应 偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿。 有些哮喘患者服用可诱发支气管哮喘，称“阿司匹林哮喘”。 PG合成受阻白三烯及其他脂氧酶代谢产生增多所致。 “阿司匹林哮喘”用肾上腺素治疗无效，可试用抗组胺药和糖皮质激素。 哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用。,.,5. 瑞夷综合征 儿童病毒性感染使用偶可致急性肝脂肪变性-脑病综合征。 病毒感染患儿不宜用 6.对肾脏影响 对正常无明显影响，老年人伴心、肝、肾功能损害者可引起水肿、多尿等症状。,【药物相互作用】 与双香豆素合用易致出血； 与肾上腺皮质激素合用易诱发溃疡及出血； 与磺酰脲类合用低血糖 与丙戊酸、呋噻米、甲氨蝶呤合用，增加各自血药浓度。,二苯胺类 对乙酰氨基酚（acetaminophen）,扑热息痛(paracetamol) 【药理作用和临床应用】 解热镇痛与阿相似，但几无抗炎； 抑制CNS前列腺素合成，产生解热镇痛； 无明显胃肠道刺激，替代阿用于头痛发热者。,【不良反应】 短期用轻，常见恶心、呕吐，偶见过敏； 过量中毒肝损； 长期大量用特别是肾功能低下者肾绞痛或急性肾衰。,三、吲哚类吲哚美辛(Indomethacin，消炎痛) 【药理作用和临床应用】 抗炎作用较阿司匹林强1040倍，对炎性疼痛有明显镇痛。 用于急性风湿性和类风湿关节炎、对关节强直性脊柱炎、骨关节炎有效,也用于癌性发热等。 不良反应多，仅用于其他药物不能耐受或疗效不佳者。,【不良反应】 1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲不振、溃疡等，有时会引起胃出血、穿孔； 2.中枢神经系统：眩晕，偶有精神失常。 3.造血系统：再生障碍性贫血等。 4.过敏反应：皮疹、诱发哮喘、休克等。阿司匹林哮喘者禁用。,.,四、芳基乙酸类双氯芬酸（diclofenac） 【药理作用】 为强效抗炎镇痛药。 用于各种中等程度疼痛、类风湿关节炎、粘连性脊柱炎、非炎性关节痛、椎关节炎等引起的疼痛，各种神经痛、手术及创伤后疼痛，及各种疼痛所致发热等。 【不良反应】轻 除与阿司匹林相同外，偶见肝功能异常，白细胞减少。,五、芳基丙酸类布洛芬(ibuprofen)，萘普生、非诺洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦C 【药理作用和临床应用】 本类有明显抗炎、解热、镇痛作用。 主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛经。 【不良反应】 胃肠道不良反应，长期用可引起胃出血、头痛、头晕等。,六、烯醇酸类吡罗昔康(piroxicam) 主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎，对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛风有一定疗效。 【不良反应】 偶见头晕，浮肿、胃部不适等，停药后消失。长期服用可引起胃溃疡及大出血。,美洛昔康（meloxicam）：抑制COX-2作用强，不良反应少，t1/20h，每日1次。剂量大或长期用药消化道出血、溃疡。 氯诺昔康（lornoxicam）：与美洛昔康相似，镇痛作用强大，用于缓解术后疼痛，剧烈坐骨神经痛及强直性脊柱炎的慢性疼痛。,七、吡唑酮类保泰松（phenylbutazone） 很强的抗炎抗风湿作用，主要用于风湿性关节炎、强直性脊柱炎。 不良反应多，少用。,八、烷酮类萘丁美酮（nabumetone） 治疗类风湿性关节炎有较好疗效，不良反应轻。九、异丁芬酸类舒林酸（suoindac） 具解热、镇痛、抗炎作用，不如吲哚美辛，但强于阿。 胃肠反应发生率低，肾毒性和CNS反应也低吲。,第三节 选择性环氧酶-2抑制剂塞来昔布（celecoxib） 具抗炎、镇痛和解热作用，抑制COX-2比COX-1高375倍。 用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎，也可用于术后镇