分析流行病学-霍翔

江苏省疾病预防控制中心霍翔,分析流行病学,研究方法,实验流行病学,流行病学研究方法,观察法研究类型区别,现在,横断面研究,从暴露和结局的时间关系上,观察法的时间顺序,casecontrolstudy,病例对照研究,前言,病例对照研究是流行病学研究中最基本、应用最广泛的分析方法，是验证病因假说的重要工具，是一种由果及因的回顾性研究方式。,基本原理,以确诊的患有某种特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素暴露史、测量并比较病例组与对照组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联以及联系的强度。,暴露,研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态，这些因素或状态即为暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量,结果解释,在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后、再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素而达到探索和检验疾病病因假说的目的。,8,研究目的,广泛探讨和深入研究疾病的危险因素。研究与疾病和健康状态相关的事件的影响因素。研究疾病预后的影响因素。研究临床疗效的影响因素。,9,特点,观察性研究设立对照，分成病例组与对照组属于回顾性研究，疾病发生后进行，暴露是由研究对象从现在对过去的回顾由果推因，因果论证强度受限分析暴露与疾病的联系,一般研究步骤,提出病因假设制定研究计划收集资料资料的整理与分析总结并提出研究报告,11,病例对照研究原理示意图,12,OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc,病例对照研究资料整理表,研究设计,病例与对照不匹配又称成组比较法，按与病例组可比的原则，根据样本的大小，选择一定数量的对照，数量不需成严格的比例关系，但对照的数量等于或多于病例。匹配或称配比(matching)，即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类频数匹配个体匹配,匹配（matching）,频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配给每一个病例选择一个或几个对照，配成对（pair）或配成伍，使对照在某些因素或特征（如年龄、性别等）方面与其相配的病例相同或基本相同。,匹配的注意事项,慎重选择匹配因素匹配过度（overmatching）可能丢失信息，增加工作难度，反而降低研究效率可疑病因决不能作为匹配因素配对比例一般为1:1，也可以1:2，甚至1:3或1:4，最多不超过1:4,16,实例,年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系研究背景研究步骤研究结果,研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst在发现，19661969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁22岁女青年。通常阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，而这7例全是腺癌；过去年龄均大于25岁，而这7例全在15岁22岁之间。,描述性研究，发现问题,研究步骤,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例病人加上另一个医院的例阴道腺癌患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查,研究结果,研究结果,在比较的因素中，只有三个因素有显著差别母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗(P0.00001)母亲以前流产史(P0.01)此次怀孕阴道出血史(P0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加,病例对照研究的实施,提出（或验证）假设某些因素可能与某种疾病有关选择适宜的对照形式是否匹配病例与对照的来源与选择医院/社区为基础，具有某些特征样本含量的估计资料的来源与收集调查/历史资料,设计要点,明确研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量制定资料收集方法,23,提出假设,根据描述性研究，如疾病分布或现况调查结果，并结合文献，提出病因假设。,选择适宜的对照形式,根据研究目的广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配罕见病采用个体匹配1:R的匹配法，R值不宜超过4形式成组比较法匹配法,病例与对照的选择,基本原则代表性病例能代表病例的总体对照能代表产生病例的总体人群或源人群可比性两组主要特征方面无明显差异,病例的选择,要求诊断可靠，尽量使用金标准避免类似疾病的影响选择确诊的新病例回忆性偏倚少来源总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的全部病例医院住院或门诊的病例轻症/重症，配合程度,对照的选择,要求候选对象必须来自产生病例的总体对照一旦发生所研究的疾病便成为病例组的研究对象来源研究的总体人群或抽样人群中具有代表性的非病例医院中患有其他疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等,样本量的估计,相关参数病例组的暴露率（P1）和对照组暴露（P0）优势比（oddsratio,OR）值把握度1-估计方法查表法公式法：近似公式举例,举例,为研究西安市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。已知西安市普通人群中吸烟率P0为30%，OR为5.0，为0.05，把握度为0.90、值查表，Z为1.64，Z为1.28病例组与对照组，各需28人,资料来源与收集,资料来源医院病案记录，疾病登记报告等摘录检测病人的标本或病人的环境获得对病例或对照的询问调查中取得,调查的含义及实施时遵循的原则,是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴，被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题原则调查表的设计需要各专家参加讨论调查员要经过严格的培训调查员手册监督与审查,调查表,定义也称“调查问卷”，通过把拟收集的数据项目用恰当的措词构成一系列问题的答卷，是资料收集的最主要工具内容调查表的名称、编号一般项目:姓名、性别、民族等研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等结尾部分：调查员签名、调查日期等,资料整理与分析,35,均衡性检验,比较病例组与对照组在研究因素以外的其他主要特征方面有否可比性，两组非研究因素均衡，其暴露率的差异与发病有关,计算OR,OR又称优势比，比值比，交叉乘积比指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值公式OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc,OR特点,与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度如果能满足2个条件所研究疾病的发病率（死亡率）很低病例对照研究中所选择的研究对象代表性好ORRR,成组比较法分析,2检验传统的四格表的专用公式antel-Haenszel(M-H)方法OR计算与可信限的估计及其意义,OR95%C.I.=,食管癌发病因素的研究,95%的可信范围是在2.183.78之间,2检验,四格表的专用公式M-H法公式,41,OR计算,OR与可信限的估计及其意义Miettinen法的OR可信限：结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2.87倍，95%的可信范围是在2.183.78之间,1:1配对资料,匹配资料是由病例与对照结合成对子，列成表4的格式，表内的数字a、b、c、d是病例与对照配成对的对子数公式,OR95%C.I.=,食管癌发病因素的男性研究资料,95%的可信范围是在1.8410.08之间,表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍,95%的可信范围是在1.8410.08之间,混杂因素作用的估计与分层分析,分层分析的方法识别混杂因素进行齐性检验计算合并OR与2值,例：在表3资料886例食管癌病人与对照中有586例饮酒2=31.9,OR=2.29因此饮酒与食管癌有联系，而生活中饮酒与吸烟关系密切，所以饮酒可能是混杂因素分层分析统计学估计其作用大小,分层分析,按饮酒与否进行分层,饮酒者中吸烟的OR(2.98)稍高于不分层时OR(2.87)不饮酒者中吸烟的OR(1.67)较低表明饮酒是混杂因素，加强吸烟的作用,进行齐性检验,消除饮酒与否的影响，就要计算这两组人群合并的与OR值，而在此之前必须先作齐性检验齐性检验可参照有关书籍两组人群OR值没有明显差别，用统计学方法消除混杂作用影响，求合并OR值，有显著差异，不宜再计算合并OR值本例齐性检验的结果无显著差异,Logistic回归，调整混杂,计算合并OR与2值,合并合并,表7食管癌与吸烟关系的病例对照整理表,合并,合并,例,提示,合并2与合并OR较未调整的2(55.5)与OR(2.87)为低，但吸烟与食管癌之间仍有统计学意义饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，能加强吸烟的作用,偏倚及其控制,选择偏倚信息偏倚混杂偏倚,选择偏倚由于选入的研究对象与未选入的研究对象某些特征上存在差异而引起的误差信息偏倚在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差混杂偏倚研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系,选择偏倚,入院率偏倚现患病例-新发病例偏倚检出征侯偏倚时间效应偏倚,入院率偏倚,定义也叫Berkson偏倚，当利用医院病人作为病例和对照时，对照是医院的某一部分病人不是全体目标人群的一个随机样本，病例只是该医院或某些医院的特定病例不是全体病人的随机样本，所以难免产生偏倚，特别是因为各种疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些特征上的系统差异控制合理地选择病例与对照从总体人群中选择所有或绝大多数符合诊断标准的病例从各医院中选取病例，从多病种中选择对照,表8不同人群骨和运动器官与呼吸道疾病之间关系的OR值,举例：在一般人群中和住院病人中研究骨和运动器官疾病与呼吸道疾病之间的关系，由于研究来源的不同，OR值不同,(SacketBJ,1979),现患病例-新发病例偏倚,定义又称奈曼偏倚，如果调查对象选自现患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只与存活有关，而未必与该病的发病有关，从而高估了某些暴露因素的病因作用；另一种情况是，某病的幸存者改变了生活习惯，从而降低了某个危险因素的水平，或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征，导致某一因素与疾病的关联误差控制调查时明确规定纳入标准为新发病例,检出征侯偏倚,定义也称暴露偏倚，病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差举例1975年Ziel所做的妇女服用复方雌激素与子宫内膜癌关系的病例对照研究：服用复方雌激素的妇女因导致阴道出血而就医，故被发现有早期子宫内膜癌的机会增多，从而得出复方雌激素与子宫内膜癌有关联的错误结论控制延长收集病例的时间，超过由早期向中、晚期发生的时间,时间效应偏倚,定义对于肿瘤、冠心病等慢性疾病，从开始暴露于危险因素到出现病变往往经历一个较长的时间过程，因此那些暴露后即将发生病变的人、已发生早期病变而不能检出的人、或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人，都可能被选入对照组，由此而产生了结论的误差控制尽量采用敏感的疾病早期检查技术开展观察期充分长的纵向调查,信息偏倚,回忆偏倚调查偏倚,回忆偏倚,定义病例对照研究主要是调查研究对象既往的暴露情况，由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差原因与调查时间和事件发生的时间间隔、事件的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关控制选择不易为人们所忘记的重要指标做调查重视问卷的提问方式和调查技术,调查偏倚,来源调查对象调查者原因病例与对照的调查环境与条件不同调查技术、调查质量不高或差错以及仪器设备的问题控制采用客观指征认真做好调查技术培训采取复查等方法做好质量控制检查条件尽量一致使用的检查仪器应精良,混杂偏倚,特点不易识别，不易确定，需认真细致地去解决控制的方法匹配法分层分析法多因素分析,优点,样本量小，病例易获取，工作量不大，所需人力、物力较少，易于进行，出结果快可同时对一种疾病的多种病因进行研究适合于对病因复杂、发病率低、潜伏期长的疾病可以对治疗措施的疗效与副作用做出初步评价,缺点,易受回忆偏倚的影响选择合理的对照较困难结果的可靠性不如队列研究不能计算暴露与无暴露人群的发病率,新的研究类型,巢式病例对照研究病例-队列研究,巢式（套式、嵌入式）病例对照研究,nestedcasecontrolstudy按队列研究的方式进行，收集每个队列成员的暴露信息及有关混杂因素，确定随访期内发生的病例作为病例组，对照来自同一队列，然后进行病例对照研究,资料来源：叶冬青.巢式病例对照研究的设计及分析J疾病控制杂志，2001，5（1）：68,病例-队列研究,case-cohortstudy又称病例参比式研究（case-basereferencestudy）原理研究开始时在队列中随机选取一组样本作为对照，观察结束时，队列中出现被研究疾病的所有病例作为病例组特点可以同时研究几种疾病，不同的疾病有不同的病例组，对照组是同一组随机样本,特点,相同对队列中的每个成员进行观察与分析不同对照是随机选取，不与病例进行匹配对照如发生被研究疾病，既为对照又为病例1个随机对照组可同时和几个病例组比较,优点,按队列研究设计进行，资料收集在发病前，故因果关系清楚，资料可靠，论证强度高资料处理与分析按病例对照研究的方式，省时省力省钱兼有病例对照研究与队列研究两者之优点,优点,巢式病例对照研究统计效率高统计方法常用收集资料简便病例-队列研究对照随机选择,代表性好对照选择不受时间限制，选择快一组对照可同时与几种病例组比较,小结,病例对照研究（case-controlstudy,casereferencestudy）是分析流行病学最基本、最重要的研究类型之一回顾性从果查因的研究方法，是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素病例对照研究的四大要素人群、对照、病例和暴露明确产生病例的人群，从中正确地挑选对照，并正确地收集暴露资料是病例对照研究的精髓,对照不必代表所有未患研究疾病的病人，同样也不必代表所有总体人群病例不必代表患有该种疾病的全部病人，也不可能做到这一点选择病例原则符合病例的定义，就应当收入病例组，不受其暴露状态的影响，避免产生选择偏倚,新发病例比现患病例好回忆暴露及暴露与疾病的时序关系时更明确新发病例与现患病例暴露分布没有差别，也可用现患病例研究先天畸形和某些非致死性慢性疾病，如肥胖、糖尿病等用现患病例死亡病例省时省钱，很快可以提供研究线索,正确地选择对照是病例对照研究成败的关键病例的来源决定了对照的来源可比性比代表性更重要资料质量的可比性与病例和对照成员之间的可比性一样重要注意两组收集资料时资料质量的可比性，以保证研究的真实性,基本分析方法是比较两组暴露比例，计算暴露优势比，估计患病的优势比，在发病率低的情况下估计相对危险度对照所患疾病不应与研究的暴露因素有关对照疾病的发病率在暴露的各类别或各水平上都一样病例是新诊断的病例，对照不应是慢性病患者,Cohortstudy,队列研究,79,概述,研究设计与实施,资料整理与分析,偏倚及其控制,优点与局限性,目录,概述,基本概念,研究对象接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态,有共同经历或有共同暴露特征的一群人,与暴露相对应的结局事件。即随访观察预期出现的结果,根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴露组与非暴露组,随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生率的差异，以分析暴露因素与研究结局之间的关系,原理,暴露,非暴露,因果时间顺序,研究方向,发病,发病,未发病,未发病,队列研究设计原理示意图,目标人群,代表性样本,原理,时间顺序,过去,现在,将来,历史性队列,双向性队列,前瞻性队列,回顾性收集已有的历史资料,继续前瞻性收集资料,前瞻性收集资料,研究类型,研究特点,观察法,有对照,由因到果，符合时间顺序,确证暴露和结局因果关系,研究特点,应用,研究设计与实施,二、确定结局,三、确定研究人群,四、确定样本量,五、资料的收集和随访,六、质量控制,设计与实施,一、确定暴露因素,强度、持续时间可靠的测量手段其他相关因素,一、确定暴露因素,结局的确定发病或死亡健康状况和生命质量的改变定性或定量可同时收集多个结局,二、确定结局,职业人群,特殊暴露人群,暴露组,对照组,一般人群,有组织的人群团体,内对照,外对照,总人口对照,多重对照,三、确定研究人群,还需考虑：抽样方法失访暴露组与非暴露组的比例,四、确定样本量,基线资料随访观察终点观察终止时间,五、资料的收集与随访,调查员的选择调查员的培训调查员手册监督,六、质量控制,资料整理与分析,队列研究资料归纳整理表（固定队列）,资料整理,队列研究资料归纳整理表（动态队列）,资料整理,发病密度（incidencedensity）,累积发病率（cumulativeincidence）,频率指标的计算,标化比(SMR),关联的显著性检验,相对危险度归因危险度归因危险度百分比人群归因危险度人群归因危险度百分比剂量反应关系,效应的估计,反映暴露与结局事件关联强度的最常用指标为暴露组的结局事件发生频率除以非暴露组结局事件的发生频率,相对危险度（relativerisk，RR）,率比（rateratio，RR）,危险度比（riskratio，RR）,RR的计算方法,相对危险度和关联的强度,RR与关联强度,RR的可信区间,定义:是指暴露组结局事件的发生频率（危险度或发病率）减去非暴露组结局事件的发生频率。是指暴露组因为暴露而增加的结局事件的发生频率。,意义：AR更具有疾病预防和公共卫生学上的意义.,归因危险度（attributablerisk，AR）,定义:暴露人群因为暴露而发病部分占全部发病人数的百分比。即归因危险度除以暴露组结局事件的发生频率（危险度或发病率）。,归因危险度百分比（attributableriskproportion，AR%）,定义:总人群发病率中因暴露而增加的部分。即总人群中结局事件的发生频率（危险度或发病率）减去非暴露组