实验流行病学 5

第七章实验流行病学（experimentalepidemiology）,流行病学实验（epidemiologicalexperiment）干预研究（interventionstudy）,观察性流行病学自然条件下人群中事件分布规律和决定因素实验性流行病学人为条件下人群中事件分布规律和决定因素,第一节概述,发展简史定义特点主要类型,一、发展简史：,17世纪，培根就指出：“通过试验来尝试或证实特定疾病疗法的效果”。18世纪，在人群中进行的流行病学实验研究。经典的例子有坏血病病因的研究、铅与腹绞痛因果关系的研究等。19世纪-20世纪前半叶，流行病学实验常用于生物制品预防效果及药物的治疗效果评价。20世纪后半叶，流行病学实验广泛用于病因研究、药物的治疗效果评价、保健设施和保健工作的评价等。,二、概念：,实验流行病学（experimentalepidemiology）流行病学实验（epidemiologicalexperiment）干预研究（interventionstudy）是以人类（病人或正常人）为研究对象，将研究对象随机分为实验组和对照组，给予实验组干预措施，然后，随访观察一段时间，并比较两组人群的结局，对比分析实验组与对照组之间效应上的差别，判断干预措施的效果。,实验流行病学研究原理示意图,结局,结局+,实验组（干预措施）,对照组（对照措施）,样本,目标人群,结局+,结局,三、基本特点,前瞻前瞻性研究干预施加人为干预处理随机研究对象随机分配到比较组对照有平行的或可比的实验组和对照组,四、主要类型：,临床试验现场试验社区试验,（一）临床试验：,临床试验（clinicaltrial）又称治疗试验,是指以病人为研究对象，评价某种药物或治疗方法的效果的试验。病人可以是住院和未住院的病人。该法研究时间较长，受控条件较好。,施加药物或治疗因素,随机分组,Clinicaltrial,（二）现场试验：,现场试验（fieldtrial）也叫人群预防试验，是以尚未患病的个人作为研究对象，评价某种预防措施（预防制剂或方法）的效果。如用乙型肝炎疫苗预防乙肝效果的评价。现场试验研究时间长，受控条件较差。但研究对象处于真实生活环境中，外推普遍性好。为了提高现场试验的效率，通常在高危人群中进行研究。抗疟疾药物的预防实验，最好选择近期疟疾发病率较高的人群作为研究对象,发病时序,（三）社区试验：,社区试验（communitytrial）/社区干预试验（communityinterventionprogram）：是指以社区整体人群作为观察对象，对某种预防措施或方法进行考核或评价。如饮水加氟预防龋齿、食盐中加碘预防碘缺乏病.社区试验是现场试验的一种扩展，二者概念上的区别在于现场试验接受干预的基本单位是个人，而社区试验接受干预的基本单位是整个社区，或某一人群的各个亚人群。,类实验：,类实验（quasi-experiment）又称半实验（semi-experiment）：一个完全的流行病学实验必须具备四个基本特征前瞻性研究、随机分组、设立实验组与对照组、给予干预措施，如果一项实验研究缺少其中一个或几个特征，这种实验就叫类实验。,类实验,与已知的不给干预措施的结果比较,不设对照组,类实验,设立对照组,实验组,对照组,不是随机分组,类实验常用于研究对象数量大，范围广而实际情况不允许对研究对象作随机分组的情况。,五、实验流行病学的主要用途,（一）检验病因假设常用于疾病流行因素和病因的研究；（二）评价某种疾病的防制效果；（三）评价保健设施和保健工作；（四）评价某种新的治疗药物、疗法或制剂的效果。,明确研究目的确定研究和设计类型选择研究现场选择研究对象确定干预措施确定样本量随机化分组,包括14个基本内容,第二节设计和实施,确定对照的方式盲法的应用确定实验观察期限选定结局变量及其测量方法确定基线数据，建立监测系统对象的随访和资料收集确定统计分析方法,一、明确研究目的：,实验目的必须明确，因为实验设计是围绕着研究目的进行的。如效果指标，应该把效果作量的估计。如考核预防措施的效果，应考虑是控制个体发展，还是控制疾病流行。如考核治疗措施的效果，应考虑是降低病死率，或是提高好转率，还是彻底治愈。通常一次实验只解决一个问题。,二、确定实验现场：,所选择的实验现场的人口要稳定，流动性小，数量足够。实验地区的该种疾病发病率高，且稳定。这样，可保证在实验结束时，能有足够数量的发病人数达到有效的统计分析。在进行预防接种的免疫学效果考核时，则需要选择近期内未发生过该病流行的地区进行。实验现场应有较好的医疗卫生条件，有较好的治疗水平，比较健全的预防保健机构及病例的登记报告制度实验现场的领导重视，群众乐于支持和接受，有较好的协作基础和条件。,三、选择研究对象：,研究人群是指符合研究要求条件的人群，既包括实验组，也包括对照组，两者均属于研究人群。选择研究对象时应制定出严格的入选标准和排除标准。在临床试验中，选择病例要有统一的、公认的诊断标准，而且最好利用客观的诊断指标，避免把未患病者选入而影响研究的真实效果。,（一）选择对干预措施有效的人群：,评价某种疫苗预防效果时，选择该病的易感人群，防止将患者和非易感者选入。,（二）注意研究对象的代表性：,样本应具备总体的基本特征，如性别、年龄、种族等特征要与总体一致。临床试验中各类型病人要占一定的比例。,（三）选择预期发病率较高的人群：,1、选择高危人群进行干预试验或现场试验。2、评价疫苗的预防效果，应选择在疾病高发区人群中进行。3、药物疗效试验亦多选择高危人群。,（四）选择容易随访的人群：,1、预计在实验过程中有可能被剔除者，不应为研究对象。2、预计在实验过程中有可能失访者，不应为研究对象。,（五）选择干预对其无害的人群：,1、应充分估计到试验研究可否产生副作用，并充分估计作用的程度。2、选择那些干预对其无害的人群。3、若干预对其有害，不应选作研究对象。4、在新药临床试验时，将老年人、儿童、孕妇除外，因为这些人对药物易产生不良反应。,（六）选择依从性好的人群：,依从性是指研究对象能服从实验设计安排并能密切配合到底。,四、样本量确定,干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率第I型（）错误出现的概率第II型（）错误出现的概率单侧检验或双侧检验研究对象分组数量,干预前人群发生率越高或干预后事件发生率越低，所需样本量越小。要求显著性水平越高，即值（0.01或0.05）越小，所需样本量越大。把握度（1）定得越高，即值（0.20、0.1或0.05）越小，所需样本量越大。单侧检验比双侧检验样本量小。研究对象分组数越多，所需样本量越大。两组间均衡性好，所需的样本量越少。,样本量确定,N：为计算所得一个组的样本大小,计数资料非连续变量样本量大小的估计,连续变量（计量资料）样本大小的估计,公式适用于N30时,五、研究对象分组：,按随机化的原则，将研究对象随机分配到实验组和对照组，使每个研究对象都有同等的机会被分配到各组去，以平衡实验组和对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚。,简单随机化(simplerandomization)分层随机化(stratifiedrandomization)整群随机化(clusterrandomization),随机化分组,六、选择对照形式,影响干预实验的效应的因素有许多，不加以控制，容易产生偏倚。为了避免偏倚，在设置实验组和对照组时，要求除了实验组接受的干预措施外，两组在其他方面都必须是相似的。合理的对照能成功地将干预措施的真实效应客观地、充分地暴露或识别出来，使研究者有可能作出正确评价。,设立对照,原因,不能预知的结局向均数回归霍桑效应（Hawthorneeffect）安慰剂效应（placeboeffect）潜在的未知因素的影响,方式,安慰剂对照自身对照交叉对照,（一）影响干预实验的效应的因素：,1、不能预知的结局：对于一些疾病自然史不清楚的疾病，其“疗效”也许是疾病发展的自然结果，不设立可比的对照组，则很难与治疗措施的真实疗效区分开来。只有个别疾病，因已知其自然史，如狂犬病患者几乎百分之百死亡，如果某种疗法可以治愈该病，则不需要对照便可以下结论。,（一）影响干预实验的效应的因素：,2、向均数回归：这是临床上经常见到的一种现象，即一些极端的临床症状或体征，有向均数回归的现象。如血压水平处于特别高的5%的人，即使不治疗，过一段时间再测量血压时，也可能会降低一些。,（一）影响干预实验的效应的因素：,3、霍桑效应(Hawthorneeffect)：是指人们因为成为了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变了其行为的一种倾向，与他们接受的干预措施的特异性作用无关。如某些研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、生理效应，对干预措施产生正面效应的影响。当然，有时因为厌恶某医生或不信任某医院而产生负面效应。,（一）影响干预实验的效应的因素：,4、安慰剂效应（placeboeffect）：某些疾病的患者，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，因此，当以主观感觉的改善情况作为疗效评价指标时，其“效应”中可能包括有安慰剂效应在内。,（一）影响干预实验的效应的因素：,5、潜在的未知因素的影响：人类的知识总是具有局限性的，很可能还有一些影响干预效应的因素，但目前尚未被我们所认识。,（二）对照的方式：,主要有以下几种：标准疗法对照安慰剂对照自身对照交叉对照其他对照：历史对照、空白对照等,（二）对照的方式,1、标准疗法对照是临床试验中最常用的一种对照方式，标准疗法对照是以常规或现行的最好疗法（药物或手术）作对照。适用于已知有肯定疗效的治疗方法的疾病。,（二）对照的方式,2、安慰剂对照安慰剂通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道与试验药物或制剂极为相近。在所研究的疾病尚无有效的防治药物或使用安慰剂后对研究对象的病情无影响时才使用。,（二）对照的方式,3、自身对照：即实验前后以同一人群作对比。如评价某预防规划实施效果，在实验前需要规定一个足够的观察期限，然后将预防规划实施前后人群的疾病和健康状况进行对比。,（二）对照的方式,4、交叉对照：即在实验过程中将研究对象随机分为两组，在第一阶段，一组人群给予干预措施，另一组人群为对照组，干预措施结束后，两组对换试验，这样，每个研究对象均兼作实验组和对照组成员，但这种对照必须有一个前提，即第一阶段的干预一定不能对第二阶段的干预效应有影响，这在许多实验中难以保证，因此，这种对照的应用受到一定限制。,七、进行盲法干预：,流行病学实验往往容易出现偏倚，这种偏倚可以来自研究对象，也可来自研究者本人；可产生于设计阶段，也可来自资料收集或分析阶段。为避免偏倚可采用盲法，根据盲法程度可分为以下三种：,盲法的应用,单盲（singleblind）研究对象不知分组情况双盲（doubleblind）研究对象、观察者不知分组情况三盲（tripleblind）研究对象、观察者、资料整理分析者不知分组情况,（一）单盲,单盲：研究对象不知道自己是试验组还是对照组，但观察者和资料收集分析者知道。优点观察者可以更好地观察了解研究对象，在必须时可以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障；缺点避免不了观察者方面带来的主观偏倚，易造成试验组和对照组的处理不均衡。,单盲(singleblind),（二）双盲,双盲：研究对象和观察者都不了解试验分组的情况，而是由研究设计者安排和控制全部试验。优点：可以避免研究对象和观察者的主观因素所带来的偏倚；缺点：方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理，因此，在实验设计阶段就应慎重考虑该方法是否可行。,双盲(doubleblind),（三）三盲,三盲：研究对象、观察者和资料整理分析者都不了解分组情况，只有研究的组织者知道，直到实验结束时才公布分组和处理情况，从而较好地避免了偏倚。优点：理论上可以减少资料分析时产生的偏倚，使研究结果更符合客观情况。缺点：减弱了对整个科研工作的监督作用，使科研的安全性得不到保征，应用并不普遍。,三盲(tripleblind),（四）非盲法：,非盲法又称开放试验：即研究对象、观察者和研究者均知道实验组和对照组的分组情况，试验公开进行。多用于有客观观察指标的试验。优点：易设计和实施，研究者了解分组情况，便于对研究对象及时作出处理。缺点：容易产生偏倚。,八、随访内容和要求,（一）随访内容收集结果资料（如死亡，痊愈，好转，发病等）；收集、处理因实验研究而产生的副作用；收集可能混淆因素的资料；收集受试者遵守实验要求的实际程度；采集有关样本供实验室检测分析。,八、随访内容和要求,（二）随访要求组内资料完整、准确：使失访的人数保持在最低限度；采用盲法。组间资料的可比性：最好办法也还是采用盲法和严格的结果评价标准。随访期间的长短：主要取决于发病率，死亡率，或积累达到研究最终目的所需的时间。,第三节资料的整理与分析,一、资料整理,整理资料是依据研究目的和设计对研究资料的完整性、规范性和真实性进行核实，并进一步录入、归类，使其系统化、条理化，便于进一步分析,注意事项,不能受主观因素影响人为取舍资料注意以下对象的资料分析不合格、不依从、失访意向性（ITT）分析遵循研究方案（PP）分析,（一）排除,排除的概念：排除（exclusions）是指在随机分配前，对研究对象进行筛查，凡对干预措施有禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加实验者以及不符合标准的研究对象，从研究对象排除。排除的后果：排除后，不致于影响随机分配和样本的数量，并可减少偏倚；但可能影响研究结果的外推。被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。,（二）退出,退出的概念：是指研究对象在随机分配实验组或对照组后，在实验过程中，由于种种原因而退出实验。退出的后果：退出不仅会造成原定的样本量不足，使研究工作效率降低，且易产生偏倚。退出的原因：不合格、不依从、失访,1、不合格：,1）原因：（1）对实验组观察仔细，不合格者容易发现，结果被退出的人数多于对照组；（2）对效果差的研究对象易于退出，而效果较好的研究对象往往留在组内，而得出的结论往往比实际的效果要好。2）对策：在随机分配后发现不符合标准者，可根据入选标准将研究对象分为“合格者”和“不合格者”两个亚组分别进行分析，如果两者结果不一致，则在下结论时应慎重。,2、不依从：,1）概念：不依从（noncompliance）是指研究对象在随机分组后，不遵守实验所规定的要求。2）原因：（1）实验或对照措施有副作用；（2）研究对象对实验不感兴趣；（3）研究对象的情况发生改变，如病情加重等。3）措施：对研究对象要进行宣传教育，讲清实验目的、意义和依从性的重要性；要注意设计的合理性，实验期限不宜过长；要简化干预措施等。,3、失访,1）概念：失访（lossoffollow-up）是指研究对象因迁移或与本病无关的其他疾病死亡等而造成失访。2）措施：实验前，对失访率有个估计，在估计样本时，预先把此数算入（一般要求失访率不超过10%）；在随机分配之前，将可能失访者排除；在实验中，尽量用电话、通讯或随访进行调查；资料分析时，应考虑两组失访率的差异，若失访率不同，则资料分析可能有问题。即使两组失访率相同，但失访原因或失访者的特征不同，则两组预后也可能不同。,二、资料的分析,统计描述统计推断临床和公共卫生意义分析,三、评价实验效应的主要指标,实验效果评价指标的选择原则是：不但用定性指标，并尽可能用客观的定量指标；测量方法有较高的真实性和可靠性；要易于观察和测量，且易为受试者所接受。,有效率痊愈率病死率不良事件发生率,常用指标,绝对危险降低率（ARR）相对危险降低率（RRR）预防一例不良事件需治疗总例数（NNT=1/ARR）,生存率保护率保护指数发病率抗体阳性率,事件发生率,（一）评价治疗效果的主要指标：,1、有效率：有效率=治疗有效例数/治疗的总