第一章-临床流行病学-绪论.

临床流行病学ClinicalEpidemiology第一章绪论张毓洪宁夏医科大学公共卫生与管理学院,疾病病因和危险因素的研究,“反应停”灾难20世纪50年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。药名叫“反应停（Thalidomide：沙利度胺）1957年首次被用方。到了1960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应停”。该药在1961年被禁用，但当时全世界约有8000名婴儿已经受害经过很长一段时间法律上的交锋，开发“反应停”的医药公司同意赔偿受害者的损失。“反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训。它提醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验,案例,分子式,反应停,反应停销售量与短肢畸形数的关系,*反应停从国外购来,反应停销售量（占销售总量的比例）,5,10,15,20,1959,50,100,150,短肢畸形例数,西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布,1960,1961,1958,1962年,反应停与短肢畸形的回顾性研究,1989年一项震惊整个医学界的研究,Of226maneuversinobstetrics以患病个体为基础，扩大到相应的患病群体;由医院内个体患者的诊治扩大到社区人群疾病的防治;对疾病早期发现与防治，并对疾病发生、发展和转归的规律更加全面和深入地探讨，使临床医学从经验医学转向循证医学。,二研究内容：疾病诊断（各种诊断方法评价）诊断试验评价疗效评价（药物的作用、副作用、临床双盲检验）RCT病因探讨实验研究、队列研究、病例对照研究和描述性研究循证医学（临床决策是否建立在最佳证据的基础上）卫生经济学评价（成本效果、成本效益、成本效用）临床决策分析（策略论和概率论）其他方面（研究临床研究中的各中偏倚，普及流行病学知识，做到防治结合）,26,一、原则复杂性患者病后的主观感受、疾病的严重程度、疾病所处的发展阶段、体内外环境的影响、目前的治疗条件、过去治疗的经历及对治疗措施的依从性等方面的差别，导致不同患者临床反应复杂化。医生的理论水平、实践经验及工作态度的差异，使得在观察同一患者时所获得临床特征、诊断、及获得影响预后的基线信息方面存在差异。临床工作可能受到某些机遇或偏倚因素的影响。,第三节临床流行病学的研究方法,27,一、原则临床流行病学的原则就是面对临床医学实践中的复杂情况，应用流行病学和生物统计学的原理和方法学，并与临床实践相结合，建立临床科研设计、测量和评价的临床科研方法学，应用于复杂的临床医学研究实践。,第三节临床流行病学的研究方法,二、设计,设计系指临床研究方法和观察方法的设计，是临床科研实施前最重要的内容，科研设计好与坏直接影响科研的结果，要不断提高临床科研水平，就必须要强调科研设计的重要性。,1.研究目的和科研假设的确定2.研究方案的确立3.研究因素的确定4.研究对象的确定5.研究效应指标的确定6.研究质量的控制,科研设计的内容,1.研究目的和研究假设的确定,选题和立题,选题和立题,课题的定义科研选题的意义科研选题的基本要求科研选题的类型课题的产生与来源课题的初选与筛选课题的确定,课题的定义,课题是为解决一个科学技术问题，从而提出设想及其依据，有具体目标、设计和实施方案与措施的一个最基本的研究单元。就医学来说，在医学实际中暴露出来的矛盾，就是医学上的研究课题。,课题,需要有解决科学技术问题的目标为解决目标而提出的科学设想或假说及其依据为达到目标而提出的设计方案或技术路线完成目标的资源条件（人、财、物）,科研选题的意义,爱因斯坦曾指出：提出一个问题比解决一个问题更重要。因为解决问题也许仅仅是一个数学上或实验上的技术而已，而提出新的问题，新的可能性，以新的角度去看旧的问题，却需要创造性的想象力，而且标志着科学的真正进步。,科研选题的基本要求,要有一个科学的假说要有所创新，体现特色要尽可能具体且明确要有适当的手段能保证选题的完成要有一定的前期工作基础,选题的规模,选题的范围一般不宜过大。多学科综合性的研究或多个领域协作性的研究，其规模是较大的，这种情况下，常常是把大的题目分解成为若干小题目来进行。一次调查研究中最好只解决一两个问题。,科研选题的类型,调查研究性质的选题实验研究性质的选题资料分析性质的选题经验体会性质的选题,两类研究,理论性（基础）研究及应用性研究。开创性研究与重复验证性研究。世间事物大量的是重复，重复中也蕴育着创新，重复也是科学中的一条重要原则，具有规律性、科学性的事物是重复出现的。追求一次性创新研究并贸然下结论而不进行重复验证是不科学且危险的。,课题的产生与来源,课题的产生主要基于实践和思考“提出问题”这一活动的关键，是要不断地培养与加强自己的观察力和注意力，并及时捕捉思维活动中刹那间暴发出来的思想火花（闪光点）。,来自自身实践的课题,在日常的实践工作中，对所遇到的难以解释的现象或无法解决的问题，只要多提几个“为什么”或“怎么办”，研究课题就产生了。文献缝里找题目,来自客观要求的课题,人类对健康的愿望应该得到最大限度的满足，而民族的兴旺及其身体素质的不断提高与增强，也是医学科学所不可推卸的责任。,来自协作要求的课题,多学科协同研究已是现代科学发展中不可逆转的趋势。找上门来的课题,来自上级指定的课题,根据科学技术发展的需要，国民经济建设或国防军事建设等需要，国家可以指令性地要求某些单位限期完成某些课题的研究。,来自公开招标的课题,国家级题目国家科技重大专项国家重点基础研究发展计划（973计划）国家高技术研究发展计划（863计划）国家科技支撑计划政策引导类计划国家自然科学基金项目（面上、地区、青年）部级课题教育部科研项目卫生部科研项目人事部科研项目自治区科技厅、教育厅、卫生厅课题,来自公开招标的课题,绝大多数通过面向社会，公开招标，同行评议，择优支持的原则选择承担单位和承担者，主持部门将科研项目向社会公布，进行招标，投标者根据“招标指南”，从中选择课题，填写标书，进行投标，经同行专家评议，择优选出中标标书，确定资助金额，最后签定科研合同。,科研选题与立题的基本程序初始意念或提出问题查阅文献形成假说选择手段证实假说立题和陈述问题,设计方案的确定,按其不同设计类型:描述性研究个案报告病例分析现况调查纵向研究生态学研究分析性研究病例对照研究队列研究实验性研究临床试验（RCT）理论性研究,决定研究方法的条件,1当前国内外对于某种疾病的研究所积累的信息和资料达到何种程度；2实际防病保健机构提出的要求；3课题的目的；4人力、物力资源，时间限制等。,研究对象的确定,(1)研究对象层次目标人群targetpopulation源人群sourcepopulation合格人群eligiblepopulation研究对象studypopulation,（2）研究对象的标准,诊断标准、纳入标准、排除标准,（3）研究对象分组方法,临床试验研究采取试验措施?随机分组病例对照研究患病？队列研究暴露？,试验组对照组,病例组对照组,暴露组非暴露组,最重要的原则：两组在研究前的基线状态可比。,(4)样本含量的估算,(5)医学伦理原则,4.研究因素的确定,一般来说，研究因素包括物理因素、化学因素、生物因素，以及人口学特征、心理因素、不良的行为及生活方式等。设计时要确定具体因素及其强度、单/多因素、暴露水平及实施方法等。,研究因素分类,宿主因素,环境因素,先天因素congenitalfactors,后天因素acquiredfactors,遗传基因、染色体、性别差异等,免疫状况、年龄、发育、营养状况、心理行为特征等,生物因素biologicalfactors,物理因素physicalfactors,化学因素chemicalfactors,社会因素socialfactors,5确定效应指标,常用效应指标：发病率、死亡率、治愈率、有效率、缓解率、复发率、毒副作用、体征的改变和实验室测定结果等。要考虑指标的关联性、特异性、客观性、真实性、可靠性，确定指标的类型和数量可操作性。,县医院护士,干预组,对照组:常规护理,研究设计-干预与对照,干预重点（巴氏指数）,10个评分项的3个分类,研究设计-结果评价,主要结果患者出院6个月时的巴氏指数次要结果患者出院6个月时的功能性步行分级患者出院6个月时的EQ-5D患者出院3个月和6个月时的改良Rankins（然肯）量表患者出院6个月时的病人健康问卷抑郁量表探索性结果出院6个月时的照顾者负担量表患者再入院次数患者住院时间和医疗花费,研究设计-结果评价,6研究设计的质量控制,根据设计三大原则：对照、随机分组、盲法，对临床研究设计、实施、分析中可能出现的选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚进行分析和控制，同时运用统计学方法计算抽样误差。,质量控制措施,组织措施三级负责制课题负责人现场监督人实施人员各级人员的工作规范书面化，以便工作者遵循并作为考核的依据。建立工作日志及定期汇报检查的制度。,7研究质量的控制,样本:随机误差(机遇)偏倚（bias）选择偏倚信息偏倚混杂偏倚,二测量（Measurement）概念：应用定量的方法来衡量和比较各种临床现象。在临床流行病学资料分析当中，需要利用频率指标和效应测量指标进行定量分析。内容：（1）疾病发生的频率：发病率、患病率等（2）疾病的后果（3）症状和体征（4）疾病造成的体力和精神上影响（5）预后估计（6）各种实验室数据测量,即使一个血压测量：位置正确校正仪器轻松、安静，被测对象适当休息反复测量，取平均值,在研究中，数据和指标的变动（波动）称为变异或误差,生物误差（真实的客观变化）和测量变异（测量过程的误差）随机误差（由抽样时而造成的样本与总体的差异，其特点是没有固定方向和大小的误差）系统误差（由方法、仪器等造成的测量值系统偏离了真实值，其特点是有固定方向和大小）,误差来源,例：（1）如何产生抽样误差？,180，174，215，305233，276，146，195205，188，190，295170，164，248，162220，219，228，250,305，276，195，215，170,295，146，220，162，228,219，164，190，188，233,样本A，高胆固醇率=40%,样本B，高胆固醇率=20%,样本C，高胆固醇率=0%,相对总体,相对总体高胆固醇率=25%（240mg/dl）,（3）衡量误差的指标方差标准差、标准误,增加样本含量研究的个体均匀提高设计水平,（2）控制误差提高精确度的办法,三评价（Evaluationorcriticalappraisal),概念：即运用科学方法制定出某些规划，并运用这些规定来评价各种临床数据（症状体征等）、实验室数据（各种诊断试验）、各种临床研究的结果（各种诊断和治疗方法）、以检验其真实性（Validity)及实用性(Applicability)。此外，要根据临床流行病学对危险因素、病因、诊断、防治、疾病预后以及卫生经济学等严格评价的标准和有关判断临床意义的指标，结合专业及临床实际，对研究结果的科学价值予以全面评价。需要强调的是，评价过程中应该对研究结果的临床意义和统计学意义进行综合评价，二者相辅相成，根据临床科研的实际，全面评估研究结果的价值。,1怎样评价介绍新诊断试验的文章？（8条）（1）是否与标准诊断方法进行盲法对比？（2）研究对象是否包括了轻、中、重型，治疗过与非治疗过、新病人与总病人？（3）是否讲清了病例组与非病例组的来源及样本量？（4）诊断试验的重复性和测量变异是否作了描述？（5）正常参考值的确定是否合理？可靠？概念：机体各种生化指标、生理功能、精神或心理状况保持完好，临床上将常见或普遍视为正常，罕见为异常对正常认识是：相对的概念、连续的过程、重叠的性质,判断正常的三种方法将普通作为正常（现在绝大多数）生物统计学办法将异常与D相联系（考虑）按可治疗界限划分（6）是否考虑了一组试验（平行或并列）中，其单项与总项结果在诊断上所占的价值比重？（7）是否介绍了试验的具体方法和注意事项？（8）是否做了效应分析？试验的实用性如何？,2如何评价有关病因和发病因素方面的文献（9条）（1）采用什么方法（规范、可靠、科学）（2）因果关系联系的强度怎样？（3）结果（论）的重复性如何？（4）先因后果的关系是否确立？（5）有无剂量效应梯度？,（6）论证的因果关系有无流行病学意义？（7）所论证的因果关系有无生物学意义？（8）所有论证的因果关系是否具有特异性？（9）实验能够证明且科学上言之有理（解释得通达）,如何评价有关预防和治疗措施（6条）（1）对防治效果的结论是否从真正的随机对照试验中获得？有无对照？是否随机？是否盲法？是否样本足够大？（2）是否报道了临床上所有的结果？（3）是否详细介绍了研究对象的情况？,（4）是否同时考虑到统计学意义和临床意义？统计学差异的显著性意义：如果P值0.05,表明差异由于抽样误差所造成的可能性5%，因此95%以上可能性是不同的事物间存在差别临床意义：指治疗措施效果如何，不良反应怎样？（5）是否介绍了防治措施的实用性（6）作者下结论时，是否包括了所有的观察对象？,4如何评价有关预后估计的文章（6条）（1）观察疾病的预后是否都有统一的起始点？（2）有否介绍研究对象的情况和病例来源？（3）是否考虑到所有对象都随访到了？（4）是否有客观预后指标？（5）预后估计是否采用盲法？（6）对外来的预后因素是否经过统计学加以校正？,DavidLawrenceSackett,DavidLawrenceSackett,OCFRSC(November17,1934May13,2015)wasanAmerican-Canadianmedicaldoctorandapioneerinevidence-basedmedicine。HefoundedthefirstdepartmentofclinicalepidemiologyinCanadaatMcMasterUniversity,andtheOxfordCentreforEvidence-BasedMedicine。HeiswellknownforhistextbooksClinicalEpidemiologyandEvidence-BasedMedicine.,AlvanR.Feinstein,AlvanR.Feinstein(December4,1925October25,2001)wasaclinician,aresearcherandanepidemiologistwhomadesignificantimpactonclinicalinvestigation,especiallyonthefie