安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物.ppt

安维汀：唯一治疗mCRC，疗效不受KRAS状态影响的靶向药物,ERBITUXPackageInsert,June2004.BaselgaJ.JClinOncol.2001;18s:41s-44s.,表皮生长因子信号传导模式图,40%的非遗传性结直肠癌可以检出KRAS原癌基因突变(所有结直肠癌中，90%为非遗传性结直肠癌)这种突变可以造成KRAS通路的下游信号通路处于持久的自身激活过程中,KRAS突变,StintzingS,DtschArzteblInt2009;106(12):2026,EGFR的抗体可抑制其与配体结合，及胞内信号的传导,KRAS突变造成通路持久激活与EGF受体无关,KRASwt:KRAS野生型KRASmut:KRAS突变型,-增殖-迁移-血管生成,KRAS突变造成通路持久激活,StintzingS,DtschArzteblInt2009;106(12):2026,EGFR过度表达2777%,KRAS突变3050%,BRAF突变10%,EGFR阻断剂单用或联合伊立替康的疗效受KRAS等多种预测因素影响,WongandCunningham.JCO2008,对药物标准剂量即起效者,经药物加量方能起效者,治疗无效者:KRAS突变40%,治疗无效者:BRAF突变,治疗无效者:PTEN缺失或PI3K突变,治疗无效者:不明原因,KRAS野生型,KRAS突变型,10%,22%,5%,7,KRAS野生型的患者抗EGFR疗效仍受BRAF状态影响,2010NCCNV2.,VEGF是血管生成的关键因子，对于肿瘤生长至关重要在多数人类肿瘤中，VEGF上调，往往与预后较差有关抗VEGF治疗可防止VEGF与其受体相互作用抗VEGF药物的作用不受KRAS/BRAF状态影响,VEGF=vascularendothelialgrowthfactor（血管内皮生长因子）MAb=monoclonalantibody（单克隆抗体）,抗VEGF治疗的机制,安维汀抑制VEGF配体的所有功能：抑制VEGF在血管内皮细胞的活性抑制VEGF在非内皮细胞的活性(比如，树突状细胞),安维汀的作用机制,临床实践证实：安维汀联合以伊立替康为基础的化疗可有效延长患者PFS,8.5,11.2,11.7,FOLFIRI单用1,安维汀+FOLFIRI(BICC-C)2,安维汀+FOLFIRI(BEAT)8,安维汀+FOLFIRI(BRiTE)7,安维汀+FOLFIRI(PACCE)3,1.Tournigand,etal.JCO2004;2.Fuchs,etal.JCO2007;3.Hecht,etal.ASCOGI20084.Ackland,etal.ASCOGI2008;5.Kopetz,etal.ASCO2007;6.Reinacher-Schick,etal.ASCO2008;7.Kozloff,etal.ASCOGI2007;8.Berry,etal.ASCO2008,临床实践,IIIV期临床研究,(n=109),(n=209),(n=115),11.1,12.5,安维汀+FOLFIRI(AVIRI)4,安维汀+FOLFIRI(MDAnderson)5,(n=209),(n=43),安维汀+XELIRI(AIO0604)6,(n=120),12.1,02468101214,10月,MedianPFS(月),10月,1.Saltz,etal.JCO2008;2.Hecht,etal.ASCOGI2008(poster)3.Reinacher-Schick,etal.ASCO2008(poster);4.Kozloff,etal.ASCOGI2007(poster)5.Berry,etal.ASCO2008(poster),XELOX/FOLFOX4单用(NO16966)1,安维汀+XELOX/FOLFOX4(NO16966)1,安维汀+XELOX/FOLFOX4持续治疗人群*(NO16966)1,安维汀+oxaliplatin(PACCE)2,9.4,11.1,8.0,10.4,(n=699),(n=699),(n=699),(n=410),024681012,MedianPFS(月),10.4,安维汀+XELOX(AIO0604)3,(n=127),临床实践证实：安维汀联合以奥沙利铂为基础的化疗可有效延长患者PFS,IIIV期临床研究,AVF2107研究：安维汀在所有生物标记亚组中均显示获益,Ince,etal.JNCI2005,*KRAS,BRAForp53,1.00.80.60.40.20,0510152025,月,5.5,9.3,7.4,13.5,HR=0.44(95%CI:0.290.67),HR=0.41(95%CI:0.240.71),KRAS突变型(n=78,34/44),KRAS野生型(n=152,67/85),1.00.80.60.40.20,0510152025,月,p=0.0008,p=0.0001,无进展生存比例,无进展生存比例,不论KRAS状态，安维汀治疗均可显著延长PFS,Hurwitz,etal.WCGC2008(poster),13.6,19.9,17.6,27.7,HR=0.58(95%CI:0.340.99),HR=0.69(95%CI:0.371.3),051015202530,月,月,051015202530,1.00.80.60.40.20,生存比例,1.00.80.60.40.20,生存比例,p=0.25,p=0.04,KRAS突变型(n=78,34/44),KRAS野生型(n=152,67/85),不论KRAS状态，安维汀均有OS的获益,月,月,Hurwitz,etal.WCGC2008(poster),KRAS野生型p=0.006,KRAS突变型p=0.8,60,37,43,41,缓解率(%),706050403020100,IFL+安维汀IFL+安慰剂,n=230,不同KRAS状态的缓解率,Hurwitz,etal.WCGC2008(poster),KRAS突变型的生物学效应:多项对照试验的证据,Hurwitz,etal.Hecht,etal.VanCutsem,etal.Punt,etal.Bokemeyer,etal.WCGC2008ASCOGI2008ASCO2008ASCO2008ASCO2008,KRAS野生型的生物学效应:多项对照试验的证据,Hurwitz,etal。Hecht,etal.VanCutsem,etal.Punt,etal.Bokemeyer,etal.WCGC2008ASCOGI2008ASCO2008ASCO2008ASCO2008,总结,KRAS基因突变可