肠溶包衣材料的发展及其应用

肠溶包衣材料的发展及其应用 摘要： 目的：综述肠溶包衣材料的发展及其在药物制剂中的应用。 方法：查阅国内外相关文献，进行整理、归纳和总结。 结果：肠溶包衣材料从天然、单一的品种发展到现在合成、半合成的多品种高分子材料，对于保证药物稳定性，减少药物不良反应，使药物充分发挥疗效有重要作用。 结论：集聚合物、增塑剂和着色剂于一体的、能在水性体系中包衣的肠溶包衣材料展现了广阔的应用前景，正朝着更加安全、便捷、有效，多功能的方向发展。 关键词：肠溶包衣材料；高分子材料；药物制剂 肠溶包衣(enteric coating)的概念早在130多年前就出现了，其衣膜耐胃酸，进入肠部某部位后能迅速崩解并释放内容物，从而发挥药效。肠溶聚合物的作用机制是其在不同的pH介质中溶解度不同，即在低pH时保持完整而在较高pH时溶出并释放药物。肠溶衣属延迟释放剂型(delayed release forms)。其目的主要是： 避免药物受到胃内酶类或胃酸的破坏；避免药物对胃黏膜产生强烈刺激，引起恶心、呕吐等不良反应；将药物传递至肠部局部部位发挥作用； 提供延迟释放作用；将主要由小肠吸收的药物尽可能以最高浓度传递至该部位。 近年来，药物工作者对肠溶包衣材料进行了更广泛地研制和开发，取得了显著成效。目前，已有100种以上的肠溶材料被研究和使用着。鉴于其种类繁多，下面将分别介绍一些代表性肠溶材料的进展和应用。 1 虫胶(shellac) 虫胶是最早应用的肠溶包衣材料，是生长在中国、印度、泰国的某种昆虫的分泌物，它不溶于水，溶于碱性水溶液及温热醇中。虫胶源自天然，防酸性能好，包衣均匀。张跃军等用虫胶对肝泰肠溶片进行包衣，结果表明，其所用配方的崩解度与用邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)包衣接近，复方虫胶包衣可改善包衣的稳定性和黏着性，且操作简便，成本低廉。然而近年来虫胶在药物制剂中的应用却大幅度降低，因为与其他合成、半合成肠溶材料(如丙烯酸树脂类，纤维素衍生物类)相比，生产中着衣较难控制，须用有机溶剂，稳定性差，且在肠内碱性环境中溶解性较低。鉴于此，国外一些工作者致力于改造虫胶的性质，以改善其肠溶性能。如：Limmatvapirat等通过部分水解的方法增加自由羧基数，将其溶解性提高至pH 70。Pearnchob等 通过添加致孔剂(pore former)如：有机酸(如山梨酸)、亲水聚合物(如HPMC)等来改善用虫胶包衣的明胶软胶囊在人工肠液中的溶解情况。虫胶的pK 值在6975之间，在十二指肠中难溶，因此，虫胶现在已很少单独应用于肠溶材料。 2 聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP) PVAP属于聚乙烯类，在20世纪60年代后期即作为有效赋型剂在市场上出售。PVAP易成膜，抗酸性强，肠溶性能可靠，能在十二指肠pH 5环境下离子化，使活性成分迅速释放，能很快发挥药效。 3 丙烯酸树脂类(polyacrylic resin) 丙烯酸树脂是目前国内外广泛应用的包衣材料，是由甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸酯等单体按不同比例共聚而成的一类高分子聚合物，具有安全、惰性、溶解速度快等优点。肠溶丙烯酸树脂的活性基团为一co0H，故其在较低pH环境中稳定，而在较高DH环境中与氢氧根离子结合形成盐，由于COO一离子的相互排斥作用，使分子间空隙变大，结构疏松，药物得以释放，可作片剂、微丸剂、硬胶囊剂的肠溶包衣。国内外几种主要的丙烯酸树脂类型及其共聚物组成，见表1。 表1 丙烯酸树脂的类型 Tab 1 Types of polyacrylic resin Homemade resin Overseas productMajor monomersDissolved pH valuePolyacrylic resin IEudragit L30D-55Methacrylic acid-butyl acrylate(1:1)5.5Polyacrylic resin IIEudragit L100Methacrylic acid-methyl methacryltate (1:1)6.0Polyacrylic resin IIIEudragit S100Methacrylic acid-methyl methacryltate (1:2 7.0 注： )”30D”代表固含量3o的水分散体，用于水分散体包衣； -55中“55”代表pH 55以上溶解；Eudragit L 1OO中的“l00”代表颗粒剂. 31 肠溶型I号树脂(Eudragit L30 D一55) 肠溶型I号树脂乳胶液性质稳定，黏度低，Eudragit L30 D一55经喷雾干燥的产品称为Eudragit L10055，包衣时既可溶于有机溶剂又可分散在水中应用。张俐伟用Eudragit L30 D-55水分散体制成蚓激酶肠溶包衣微丸及其胶囊剂，使药物在胃内受到保护，降低了药物的不良反应，提高了其生物利用度。同样用Eudragit L30 D-55对对乙酰氨基酚的HPMC胶囊进行肠溶包衣，并做体外实验，药物在pH 12时保持完好，在pH 68时则很快溶解，体内实验的结果显示，药物在胃内仍很稳定，到小肠处能快速溶出。陈挺等采用丙烯酸树脂水性包衣工艺制备红霉素微丸及胶囊，实验选用Eudragit L100-55粉末，在水中部分碱化后制成水分散体，通过进行微丸体外释放度、稳定性实验，测定其生物利用度，并与进口胶囊相比较，结果表明，其与进口胶囊剂具有生物等效性。对于微丸的制备，免去肠溶包衣过程，直接将肠溶材料与基质药物混合通过挤出滚圆法同样能达到肠溶包衣的效果，以保泰松为模型药物，用CAP，HPMCP(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)和Eudragit L100-55 3种材料做对比，只有Eudragit L10055与基质结合时脆性小且与肠溶包衣的崩解时间最接近，是较理想的聚合物。Eudragit LIO055还能改善难溶性药物、弱碱性药物的溶解释放，释药机制基于骨架内微环境 中pH值的调节。 32 肠溶型II号树脂(Eudragit L100) 肠溶型II号树脂对pH值变化较灵敏，在pH 2 5介质中不溶，在pH 675时溶解。由于其羧基的取代度较高，故溶解时pH值较肠溶型lll号树脂低。11号树脂可制成假胶乳，与用有机溶剂的包衣相比，它固含量高，黏度低，不易发生药片粘连及粘锅，包衣均匀。以Eudragit L100为囊材用共沉淀法可制成口服胰岛素微粒，加入酶抑制剂的体外溶出实验表明，其可有效延长释药时间。Eudragit L100(含羧基阴离子)和Eudragit El00(含氨基阳离子)以1：1的摩尔比形成互聚物电解质结合体，并制成布洛芬骨架片，体外释放实验表明，这种互聚物结合体可用于控释给药系统。此外，II号树脂也可用于甲福明二甲双胍片、萘普生、奥美拉唑、兰索拉唑等药物的肠溶包衣。 33 肠溶型III号树脂(Eudragit S100) 肠溶型III号树脂通常可制成pH敏感型、控制释药的多微粒体系。多颗粒系统目前被认为是最佳的肠溶剂型，它能够在胃肠道内铺展转移通过胃，受胃排空时间影响较小，因此，近年来，微粒、微囊和微球等多颗粒系统受到广泛的重视和研究。有报道161说以布地奈德为模型药物，制成疏水性的乙酸纤维素丁酸酯(CAB)的微球，装入肠溶型III号树脂的微囊中制成多微粒，在体外测定其药物释放行为，结果表明，pH值在70以上时可充分控制药物的释放。利用此法，Crohn病、溃疡性结肠炎等肠部疾病就可以在局部进行治疗。此外，肠溶型II号、III号树脂均可渗透到水凝胶内部交联网络层，形成pH敏感型水凝胶，并制成硅树脂微球，可用于胃肠部药物的传递。肠溶型III号树脂还可制成缓释胶囊和时间依赖型结肠靶向制剂。由于丙烯酸树脂水分散体的问世，使得水性介质包衣成为可能。通过改变Eudragit L100-55和Eudragit S100两种聚合物的混合比例可将pH值控制在55 70之间，在水性体系中可成功地用于结肠靶向药物的传递，并可根据pH值的变化调整药物的转运，使药物可以在肠道的任意理想部位释药。另有报道，以Eudragit S100为骨架与胰凝乳蛋白酶共价耦合形成固定化酶，可做pH敏感型智能生物催化剂，它与非固定化酶的功效几乎相当，能最大限度地减少活性的损失，并能重新回收利用。 34 肠溶型II号、III号树脂混合 由于高分子材料分子结构、相对分子质量的不同，对其成膜性、溶解性、稳定性均有影响，当单一材料不能满足包衣要求时，常将两种或两种以上材料混合使用，以达到较好的效果。肠溶型II号树脂外观较差，III号树脂易成膜，光泽较好，但易粘连，因此在实际应用中，常用II号与III号以一定比例制成混合物进行包衣，以此取长补短。如张焱等用II，I号树脂制备红霉素肠溶微丸，并与国产两种红霉素肠溶片做体外溶出对照实验，肠溶微丸的溶出明显比肠溶片快，且累计溶出百分率达到美国药典的标准。高坚峰同样用两种树脂混合对阿司匹林肠溶片进行包衣，取得了良好的效果。 另外，Eudragit L和Eudragit S也有以异丙醇配成125的溶液供应，商品名分别称为Eudragit S125和Eudragit LI25。 35 三元丙烯酸共聚物 丙烯酸树脂具有安全、操作简单、成本低等优点，最突出的是药物受湿热影响小。其缺点是包衣后存在膜衣发黏的问题，且包衣膜玻璃化温度较高，脆性大，需加入大量增塑剂以确保膜的柔韧性。由甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸(MAA)与丙烯酸丁酯(BA)组成的三元共聚物是一种新型的丙烯酸树脂肠溶包衣材料，无需添加增塑剂。郭圣荣等首先合成出具有内塑性的三元共聚物，然后将合成物对萘普生微丸进行包衣，测定萘普生微丸在不同DH值缓冲液中的溶出度。实验结果表明，萘普生包衣微丸只有在较高的pH缓冲介质中才能表现出较高的溶出度和溶出速率，并具有作为大肠或结肠定位给药包衣材料的特点，显示出此三元共聚物的应用前景。 36 其他 用肠溶材料与非肠溶材料的混合物作包衣材料，还可以扩大药物释放的pH值范围。Lecomte等用乙基纤维素与Eudragit L 昆合对心得安进行包衣，通过改变两者的混合比例来达到在不同pH值释药的目的，从而为多微粒控制释放体系的形成提供一个有效的方法。改变肠溶与非肠溶材料的混合比例，可得到机械强度不同的载体，从而影响药物的释放。 肠溶包衣目前也用于进行大量的传递El服胰岛素的实验研究中，用以寻找一种安全有效的口服方式来代替注射胰岛素，从而克服胰岛素的吸收问题和酶的阻碍作用。丙烯酸树脂类及甲基丙烯酸共聚物已经有此应用。 4 纤维素及其衍生物 纤维素源自天然，成本低廉，安全性高，现已被广泛应用于片剂、注射剂、滴眼剂、液体制剂、微囊、靶向制剂及控释制剂等药物剂型。由于各种纤维素类肠溶材料取代基的含量不同，因此产生不同的种类，从而导致了它们理化性质的差异，它们在pH值为50 70时有不同的溶解速率。 纤维素类肠溶材料有：邻苯二甲酸乙酸纤维素(乙酸纤维素肽酸酯，CAP)；1，2，4-苯三甲酸乙酸纤维素(乙酸纤维素苯三酸酯，CAT)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素肽酸酯，HPMCP)；1，2，4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCr)；琥珀酸乙酸纤维素(CAS)；琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)等。下面分别对其几种常用的肠溶材料进行介绍。 41 CAP CAP是最早和最广泛使用的合成的肠溶聚合物，聚合物中有保持游离形式的羧基，可在碱性环境中成盐，以此成为肠溶特性的基础。CAP不溶于酸性水溶液，故不被胃酸破坏，但在pH60的缓冲溶液中溶解。可作片剂、胶囊剂和微囊的肠溶包衣材料。Biju等将治疗风湿性关节炎、骨关节炎的药物双氯芬酸钠制成CAP的颗粒，然后制成疏水性聚合物Ec的双层包衣的微囊，此包衣使药物在胃中保持完整，而在肠的上部释放出活性物质，有效解决了胃部刺激不良反应。此外，用CAP将免疫抗原制成肠溶微囊使其免受胃酸破坏，可进行疫苗的传递。用CAP进行包衣，使用时要加有机溶剂溶解，故产生易燃易爆的不安全因素。由于纤维素酯中具有羧基基团，因此，国外已经开发了CAP的肠溶包衣水分散体(aqueous enteric coating dispersion)，为肠溶包衣提供了新的角度。CAP易吸湿而水解，且长时间贮存易受片芯中药物酸碱性的影响，缓慢改变其溶解速度，CAP层呈网状结构，其孔隙会渗透水分，片芯中的崩解剂吸收水分后会失去崩解作用，出现排片现象。因此，本品常与其他增塑剂或疏水性辅料如苯二甲酸二乙酯、虫胶或十八醇等联合使用，除能增加包衣的韧性外，还能增强包衣层的抗透湿性。 42 CAT 本品与CAP极为相似，仅在芳环上多了一个一CO0H，CAT在pH 55时能完全溶解，从而保证包衣剂型在小肠上充分溶出。Aralnan等以腾诺息卡(TNX)为模型药物，因其对胃部有刺激性，故用CAT将其制成肠溶微囊，在人工肠道不同的pH值条件下，与市售TNX的硬胶囊剂或片剂相比较它们的溶解速率，2 h内TNX微囊100溶解，而市售两种剂型均不能完全溶解。由于肠溶性纤维素聚合物中含有游离的羧基，对于水性包衣过程，一般使用CAT氨水溶液。 43 HPMCP HPMCP是以羟丙甲纤维素为骨架，与邻苯二甲酸酐进行酯化的产物。它不溶于水和胃液，可在小肠上部快速膨化溶解，故是肠溶衣的良好材料。HPMCP的缺点是低水溶性，需要在有机溶剂中进行包衣，存在毒性、安全性隐患。因此有人利用离子交换法31j在不含任何有机溶剂和乳化剂的条件下通过中和乳化作用，用HPMCP粉末与羟胺作用制成HPMCP纳米粒(HPMCP-NPs)，成为一种具有很大发展前景的水性体系。对于HPMCP的制备，国内发展较晚，以前主要依赖进口，因产品进口价格较贵，使新药研制费用和药品生产成本增高，祁荣等于2001年用自制的HPMCP与日本信越公司的HP-55分别对吲哚美辛进行肠溶包衣，在人工肠液中测其溶出度，结果表明，自制HPMCP包衣片与日本产的HP-55接近，与市售5种丙烯酸树脂类肠溶片相比，HPMCP包衣片溶出速度快，均一性好，性能优于它们。HPMCP的研制成功填补了国内空白，丰富了肠溶衣品种。 HPMCP也可制成肠溶微滴或纳米粒，用于不易溶解且不易被吸收的药物。如Wang等用HPMCP将环孢菌素A(CyA)制成pH敏感型的CyA纳米粒；Zaniboni等将模型药物核黄素、核黄素磷酸钠成功地结合到HPMCP微滴中，使相对难溶的化合物在酸性环境中得到很好的保护，为难溶化合物制成肠溶微滴提供了一种方法。 44 HPMCAS HPMCAS是以HPMC为原料，与醋酐、无水琥珀酸酯化而得，不溶于水，溶于碱性溶液中，HPMCAS有吸湿性，但热稳定性优于HPMCP和CAP。HPMCAS是近些年被开发的肠溶和缓释包衣材料，也可用于制备结肠靶向药物。例如，用浸蘸法制得压力控制的含有荧光素(fluorescein)的结肠传递胶囊。另外，HPMCAS还可与其他材料配合使用，从而