第六章-实验流行病学

实验流行病学,ExperimentalEpidemiology,第六章,实践是检验真理的唯一标准实验是验证假设的最好方法,引言,1747年，JamesLind关于坏血病病因的研究是人群开展的最早的流行病学实验研究1919年，Wilson等人开展动物疾病实验流行病学，报告了动物群感染模型选择纯种小白鼠，用伤寒沙门菌和弗利兰德肺炎杆菌等致鼠群肠道或呼吸道感染，有时将鼠聚集在一起，有时分开，或定期加入新的小鼠，用变更宿主和环境因素来观察动物群的感染、存活、死亡等现象，以及影响流行的各种因素，从而建立“动物感染模型”,动物的实验条件与人的生活条件有本质的区别，两者的生物学亦相差很大，有些人类敏感的病原体动物不敏感或相反，因此，试图用动物实验流行病学模型获得的结果来阐明人群间疾病传染与流行规律是行不通的，但他们开展流行病学实验研究的学术思想却给人们有意的启迪。现在流行病学实验方法日趋成熟，应用广泛，并产生了临场试验，即临床流行病学,第一节概述第二节设计和实施第三节资料的整理与分析第四节临床试验第五节现场试验和社区试验第六节优缺点和应注意的问题,目录,第一节概述,定义发展简史特点主要类型,一、定义,第一节概述,实验流行病学研究以人群为研究对象的实验研究:又称流行病学实验（epidemiologicexperiment）干预研究（interventionstudy）,第一节概述,观察（observation)对自然现象或过程的“袖手旁观”实验(experiment)对研究对象有所“介入”或“安排”，并前瞻性地观察其效应的研究,观察性流行病学自然条件下人群中事件分布规律和决定因素实验性流行病学人为条件下人群中事件分布规律和决定因素,第一节概述,二基本原理以人群为研究对象，将实验对象随机分为实验组和对照组，将所研究的干预措施给予实验组人群后，随访观察一段时间并比较两组人群的结局，如发病率、死亡率、治愈率等，对比分析实验组和对照组之间在效应上的差别，判断干预措施的效果。,实验流行病学研究原理示意图,结局,结局+,实验组（干预措施）,对照组（对照措施）,样本,目标人群,第一节概述,结局+,结局,三、基本特点,前瞻前瞻性研究，因果干预施加一种或多种人为干预处理随机研究对象随机分配到比较组对照有平行的或可比的实验组和对照组,第一节概述,四、主要类型,临床试验（clinicaltrials)based-patients现场试验(fieldtrials)based-population社区试验(communitytrials)based-community,第一节概述,真实验：具备四个特征前瞻性干预实验随机对照类实验：不设对照设对照，但分组不是随机的,定义是以病人（患病的个体）为研究对象，用于药物或疗效是否安全和有效的研究方法。目的新药研究疗效评价,第二节临床试验,国际上关于新药临床试验的分期,期临床药理学毒理学研究期疗效的初步临床研究期全面的疗效评价期扩大的临床试验、销售后的监测,第四节临床试验,施加药物或治疗因素,病人,随机分组,Clinicaltrial,疗效或不良反应,疗效或不良反应,实验组,对照组,比较实验组与对照组的效应的差异,设计和实施,（一）制定试验计划1.目的2.对象3.研究因素4.观察指标5.资料收集方法6.资料整理分析方法,（二）选择实验现场、确定研究人群,人口相对稳定，流动性小，有足够数量预期结局事件（如疾病）在该地区有较高而稳定的发生率,以进行干预前后比较评价疫苗的免疫学效果，选择近期内未发生该疾病流行的地区较好的医疗卫生条件，诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全等领导重视，群众愿意接受,第二节设计与实施,选择研究对象,制定纳入排除标准干预措施对其有益或至少无害选择症状明显的：对干预措施有效不选孕妇、儿童、老人、重症患者预期结局事件发生率较高：高危人群依从性好、乐于接受并坚持试验,第二节设计与实施,（三）样本量确定,干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率（实验组和对照组结局指标的差异）第I型（）错误出现的概率第II型（）错误出现的概率单侧检验或双侧检验研究对象分组数量,第二节设计与实施,（四）设立对照,原因,1.不能预知的结局：人类生物学因素可能会影响结局2.疾病的自然史：疾病的自愈倾向3.霍桑效应（Hawthorneeffect）人们因为成了研究中特别感兴趣和受瞩目的目标而改变了其行为的一种倾向，效应与他们接受的干预措施的特异作用无关。正向效应负向效应,第二节设计与实施,4.安慰剂效应（placeboeffect）由于依赖医药产生的正向心理效应，甚至可以影响到生理效应，干预措施的效果中可能包含了该效应5.潜在的未知因素的影响实验组和对照组的可比性可以控制未知因素的影响,对照的方式标准方法对照（阳性对照）安慰剂对照（阴性对照）自身对照交叉对照历史对照空白对照：观察实验是否处于正常状态,简单随机化法(simplerandomization)区组随机法(blockrandomization)分层随机法(stratifiedrandomization),（五）随机化分组,第二节设计与实施,随机化的作用是？,（六）盲法的应用,单盲（singleblind）研究对象不知分组情况双盲（doubleblind）研究对象、研究者不知分组情况三盲（tripleblind）研究对象、研究者、资料整理分析者不知分组情况,第二节设计与实施,采用盲法的作用是？,第二节设计与实施,实验流行病学研究基本原则,对照随机盲法重复多中心均衡,（七）收集、整理、分析资料,资料的整理资料的分析评价实验效应的主要指标,1、资料收集2、资料整理,整理资料是依据研究目的和设计对研究资料的完整性、规范性和真实性进行核实，并进一步录入、归类，使其系统化、条理化，便于进一步分析,第三节资料的整理与分析,注意事项,不能受主观因素影响人为取舍资料注意以下对象的资料分析不合格的研究对象：剔除或亚组分析不依从的研究对象：意向性（ITT）分析；遵循研究方案（PP）分析接受干预措施分析失访的研究对象：两组失访率的差异两组失访者的特征,第三节资料的整理与分析,3、资料的分析,统计描述统计推断临床和公共卫生意义分析费用、收益、保护率、不良事件发生率,第三节资料的整理与分析,评价实验效应的主要指标,1、评价治疗措施效果的指标有效率治愈率病死率N年生存率,常用指标,第三节资料的整理与分析,绝对危险降低率（ARR）相对危险降低率（RRR）预防一例不良事件需治疗总例数（NNT=1/ARR）,第三节资料的整理与分析,五、偏倚及其控制（设计和实施中应注意的问题）,临床依从性安慰剂效应：符合医学伦理道德向均数回归：极端现象向正常回归，非干预效果,第四节临床试验,沾染和干扰沾染：对照组意外接受了实验组的处理措施，若措施有效，将导致实验组和对照的差异缩小干扰：实验组额外接受了与实验效应一致的其它处理措施，将导致实验组和对照组的差异扩大不良事件观察、记录、分析,第三节现场试验和社区试验,定义,目的,设计类型,设计和实施中应注意的问题,一、定义现场试验和社区试验均是以自然人群作为研究对象、在现场环境下进行的干预研究，现场试验研究对象：未患病的个体社区实验研究对象：群体,第五节现场试验与社区试验,二、目的,评价预防措施效果验证病因或危险因素评价卫生服务措施质量评价公共卫生策略,第五节现场试验与社区试验,1.用乙肝疫苗在母亲HBsAg阳性者的婴儿中进行乙肝预防的试验研究应采用什么方法？2.食盐加碘预防地方性甲状腺肿的效果评价应采用什么方法？,五、评价预防措施效果的指标保护率（PR）=（对照组率-实验组率）/对照组率100%效果指数（IE）=对照组率/实验组率六、研究实例,第四节优缺点和应注意的问题,优点和缺点,应注意的问题,一、优缺点,优点,随机分组，能够较好地控制偏倚和混杂为前瞻性研究，因果论证强度高有助于了解疾病的自然史获得一种干预与多种结局的关系,第六节优缺点和应注意的问题,设计实施要求高、难度大很难获得一个无偏样本依从性不易保证、容易失访容易涉及伦理道德问题,缺点,第六节优缺点和应注意的问题,应注意的问题,医学伦理问题可行性问题随机化分组问题报告研究结果要注意的问题CONSORT指南：试验报告统一标准,第六节优缺点和应注意的问题,实验性研究须遵守伦理道德（ethics),世界医学大会赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则通过：第18届世界医学大会，赫尔辛基，1964年6月修订：第52届世界医学大会，爱丁堡，2000年10月,第六节优缺点和应注意的问题,涉及人体研究的伦理学基本原则,知情同意（尊重）研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果。有益无害（行善）临床试验不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。公正（公平）临床试验应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。,第六节优缺点和应注意的问题,研究实例的学习和分析,国产肾综合征出血热（HFRS）灭活疫苗从1979年问世以来，在部分地区接种显示该苗是安全有效的。某省CDC于1993年起拟在某镇开展该苗的效果研究。据以往的监测资料显示，当地HFRS发病率为50/10万，据文献报道该疫苗接种组平均年发病率为2.5/10万该研究可采用什么流行病学