GMP现场冲刺讲义VIP

药品生产质量管理规范（2010年修订）内容简介及无菌药品（附录1）浅析,北京市药品监督管理局刘燕鲁2013.9.26.,2010版GMP:包括基本要求和8个附录（无菌药品、血液制品、生物制品、中药制剂、原料药、中药饮片、放射性药品、医用气体）。原98版GMP中的非无菌药品附录要求合并到基本要求中。,98版药品GMP附录,1、无菌药品2、非无菌药品3、原料药4、生物制品5、放射性药品6、中药制剂7、中药饮片8、医用氧气,2010年修订GMP附录,1、无菌药品2、原料药3、生物制品4、血液制品5、中药制剂6、中药饮片7、医用氧气8、放射性药品,修订的主要特点：,1.加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。,2.全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。如，新版药品GMP明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有的资质和应履行的职责。,3.细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性。,4.进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控等方面，增加了供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等制新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。,5.提高了无菌制剂生产环境标准，增加了生产环境在线监测要求，提高无菌药品的质量保证水平。,现有企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前通过药品生产质量管理规范（2010年修订）检查认证。,其他类别药品的生产应在2015年12月31日前通过药品生产质量管理规范(2010年修订）检查认证。未在规定期限内通过药品生产质量管理规范（2010年修订）认证的企业（车间），不得继续生产药品。,应在2013年12月31日前完成药品生产质量管理规范（2010年修订）的培训及质量管理体系建设，建立符合本企业实际的各类管理软件并验证和试运行等工作。,第一章总则,阐述本规范的立法依据；阐述本规范的管理目标；阐述本规范的“诚信”执行理念与原则。,主要内容：新增和完善了条款规范起草的法律依据；规范的适用范围；规范的管理目标；规范的实施“诚信”原则。,第二章质量管理,阐述药品质量管理的控制目标；阐述药品质量管理所应具备的管理职责和资源；阐述质量保证、药品生产质量管理规范与质量控制的关系，作为本规范编写原则；阐述本规范的质量风险管理的基本原则，提出基于质量风险的控制理念和实施要求。,主要内容：均是新增条款药品质量管理的质量目标；药品质量管理职责；药品质量管理资源；质量保证与质量管理体系的关系；质量保证、药品生产管理规范、质量控制的关系与各自控制的范围；质量风险管理的原则、评价原则与实施要求。,第三章机构与人员,企业应根据产品品种、管理规模、资源等因素建立质量管理体系，明确各级管理职责并形成文件，加以实施和保持，并持续改进其有效性。企业管理层应根据药品生产质量的生产流程和管理要求，确保所分配的职权和职责能够生产出符合要求产品所需要的生产、质量和管理活动。,为了确保产品的质量，制药企业必须有数量足够、训练有素的工作人员承担药品生产的全部工作；从事制药生产与质量管理的人员应具有相应权限和职责，明确管理的责任；有书面的程序文件加以说明；所有人员都应该具备相应的资质和能力，经过相应的培训，能对药品质量符合性进行控制。,主要内容：新增和完善了条款药品生产管理职能部分的设置与职责明确；关键管理人员的资质与职责；人员培训管理；人员卫生管理。,增设企业负责人的作用和工作职责条款要求；提高了生产管理负责人和质量管理负责人的资质条件，并细化生产管理负责人和质量管理负责人的工作职责，明确了生产管理负责人和质量管理负责人应共同承担的质量责任；,增设“质量受权人”的资质和工作职责条款要求；对培训管理的条款重新编写，增设对培训管理关键要点的控制要求；对将原规范有关人员卫生的相关条款，重新编写，进行了原则性、系统性的规定。,第四章厂房与设施,厂房与设施是药品生产的重要资源之一，需要根据药品生产不同产品剂型的要求，设置相应的生产环境，最大避免污染、混淆和人为差错的发生，将各种外界污染和不良的影响减少到最低，为药品生产创造良好生产条件。,企业应按照规范、合理的设计流程进行设计，组织懂得产品知识、规范要求、生产流程的专业技术人员来进行设施的规划与设计，质量管理部门应负责审核和批准设施的设计并组织相关验证予以确认其性能够满足预期要求。,主要内容：新增和完善了条款厂区的选择、设计厂房与设施的维护管理；必要的通风、照明、温度、湿度和通风设施的设计、安装和运行与维护；厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置；生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能。,关键的洁净设施的设计原则的变化洁净等级的变化，采用ISO14644标准没有具体的洁净区域温湿度数值的要求不同洁净等级直接的压差为10Pa非无菌药品药品暴露操作区净化级别参照“D”级设置。扑尘控制要求。,第五章设备,设备是药品生产的重要资源之一，需要根据药品生产不同产品剂型的要求和规模，选择和使用合理的生产设备，配备必要的工艺控制及设备的清洗、消毒、灭菌等功能，满足其生产工艺控制需要，降低污染和交叉污染的发生，并保证药品生产的质量、成本和生产效率的管理需要。,设备的清洁是防止污染与交叉污染的一个重要手段,应强调清洁方法的有效性和可重现性。建立完善的设备管理系统保证设备的选型，通过完整的验证流程保证设备的性能满足预期要求，在使用中通过必要的校准、清洁和维护手段，保证设备的有效运行，并通过生产过程控制、预防维修、校验、再验证等方式保持持续验证状态。,主要内容：新增和完善了条款设计和安装维护和维修使用和清洁校准制药用水,第六章物料与产品,药品生产的过程是通过生产起始物料的输入、按照规定的生产工艺进行加工、输出符合法定质量标准的药品。企业必须建立规范的物料管理系统，使物料流向清晰，并具有可追溯性。,企业应制订物料管理的相关流程，物料管理应做到规范购入、合理储存、控制放行、有效追溯，现场状态应始终保持整齐规范、区位明确、标识清楚、卡物相符，以保证物料的输入到输出的整个过程，应严格防止差错、混淆、污染的发生。,主要内容:新增和完善了条款原辅料包装材料中间产品和待包装产品成品特殊管理的物料和产品其它,第七章确认与验证,确认与验证是GMP的重要组成部分。确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。,企业应建立和维护验证主计划，明确验证职责，确定技术要求，以保证验证方法的一致性和合理性。,企业应根据药品生产的工艺要求、复杂性、技术实现性等因素选择系统、合理的确认和验证方法对设施、设备、工艺、清洁和灭菌方法、检验方法、计算机化系统进行确认与验证实施，保持验证文件的相关文件。,通过产品/系统系统回顾、生产过程控制、变更控制、在验证管理等方式界定工艺和设备，保持持续的验证状态。,主要内容:新增和完善了条款确认与验证的管理原则确认与验证的实施确认与验证的验证状态的持续保持确认与验证文件的管理,第八章文件管理,建立完善文件管理系统，保证文件的权威性、系统性建立有效文件的管理流程，维护文件的有效性文件编制要保证文件内容的适宜性、一致性设计相关配套的记录文件，保证文件的执行“有据可查”,主要内容:新增和完善了条款文件的具体要求质量标准处方与工艺规程批生记录与批包装记录电子记录文件控制要求记录管理要求,第九章生产管理,药品生产是产品的实现过程，为贯彻药品设计的安全、有效和质量可控，必须严格执行药品注册批准的要求和质量标准。为确保药品质量的持续稳定，并最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。,对药品生产全过程控制，能够实现药品制造过程的有效和适宜的的确认、执行和控制。在药品执行和监控过程中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状态可重现。,主要内容:新增和完善了条款生产管理的原则防止生产过程中的污染和交叉污染生产操作包装操作,增加防止生产过程中的污染和交叉污染措施、生产操作、包装操作等具体要求。将有关中药制剂的相关内容调整到附录五“中药制剂”中生产管理章节中。,第十章质量控制与质量保证,企业应配备适当的设施、必要的检验仪器和设备，还要有足够并经培训合格的人员来完成所有质量控制的相关活动。所有质量控制的相关活动都应按照经批准的操作规程进行并有手工或仪器的记录。,物料、中间产品、待包装产品和成品都必须按照质量标准进行检查和检验。产品需经质量受权人批准、符合注册批准或规定的要求和质量标准的成品方可放行。建立持续的稳定性考察系统，对产品进行持续的质量监测。,企业需建立现代的质量保证体系，企业应以完整的文件形式明确规定质量保证系统的组成及运行，强调预防为主，涵盖供应商管理、验证、物料、生产、检验、放行和发放销售等所有环节，,并运用产品质量回顾分析、自检、风险管理等手段评估质量保证系统的有效性和适用性。并通过CAPA等方法不断的进行持续改进管理，提高质量体系的有效性以及法规符合性。,主要内容:新增和完善了条款质量控制实验室管理物料和产品放行持续稳定性考察变更控制,偏差处理纠正措施与预防措施供应商的评估与批准产品质量回顾分析投诉与不良反应报告,第十一章委托生产与委托检验,强调委托生产的范围和所有活动，均应符合GMP和相关药品安全监管和注册的要求；规范委托生产、委托检验的管理，从技术管理角度提出委托生产、委托检验的基本控制原则；规范委托生产、委托检验的双方责任、技术事项。,主要内容：均是新增条款委托生产与委托检验的管理目标与基本原则委托方的职责受托方的条件与职责委托合同控制,第十二章产品发运与召回,企业建立必要的药品发运和召回系统，以便必要时能够迅速、有效召回任何一批有安全隐患的产品。建立具有可追溯性的产品发运记录系统，保证发运药品的可溯源性。,主要内容：新增和完善了条款产品的发运控制产品召回系统,第十三章自检,GMP自检是指制药企业内部对药品生产实施GMP的检查，是企业执行GMP中一项重要内容。建立企业自我改进、预防为主的管理机制，是促使各职能部门更有效地执行GMP的重要手段，保证制药企业的生产质量管理体系能够持续地保持有效性，并不断改进和完善.,强调GMP自检是一项系统化、文件化的正式活动，依照正式、特定的要求进行，确保自检工作的有效性和客观性。,主要内容:新增和完善了条款自检的程序自检的范围与频率自检人员的要求自检的组织与实施,自检的文件化要求自检计划自检记录自检报告自检的纠正措施与预防措施控制要求,附录1无菌药品,无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药。包括无菌制剂和无菌原料药。此附录适应于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。,附录2原料药,原料药附录的修订主要依据ICH的Q7，同时删除了Q7中与基本要求重复的内容，保留了针对原料药的特殊要求。原料药附录强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。,附录3生物制品,根据生物制品生产的特点，重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求，强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求。,附录4血液制品,重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性，对原料血浆的复检、检疫期设定、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节都提出了具体要求。,附录5中药制剂,中药制剂附录强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求。对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求，还对提取中的回收溶媒的控制提出了要求。民族药，如藏药、苗药、蒙药等，参照本附录执行。,无菌药品附录1,无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药。包括无菌制剂和无菌原料药。此附录适应于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。,无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。,无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差。,应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。,特别强调：生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染的关键因素。产品的无菌或其它质量特性，绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。,第三章洁净度级别及监测第8条第13条（共6条）,洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。应对微生物进行动态监测。,无菌药品附录采用了欧盟和最新WHO的A、B、C、D分级标准，并对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求。,A级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓶瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。,B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。,C级和D级指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。,特别对悬浮粒子的静态、动态监测、对浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测设定了详细的规定并对监测条件给出了明确的说明。细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求，增加了无菌操作的具体要求。,无菌药品的生产操作环境应根据产品特性、工艺和设备等因素选择适当的洁净度级别。,洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例：C级背景下的局部A级：高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）,C级：产品灌装（或灌封）高污染风险（2）产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理,D级：轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗,注：(l）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；(2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。,洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产示例B级背景下的A级：处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装,B级：处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放,C级：灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤,D级：直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌,注：(l）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。,在无菌产品的生产中，冻干产品的生产面临了与无菌灌装相关的全部困难和风险，还受到需将产品放入冻干机中和从冻干机中取出的额外影响。,污染的风险源于将产品从冻干机中放入、取出操作本身，特别是手工操作时。由于将产品从冻干机中放入、取出的操作，以及开关冻干箱门的操作，会导致洁净室内空气的流动。,在冻干机舱门的上方没有安装高效的空气过滤器（HEPA）或安装的HEPA单元过小，都不能保护冻干机舱门的全部旋转区域。,HEPA过滤器的尺寸应该至少覆盖舱门的旋转区域，并提供充足数量的洁净空气，以保护冻干机舱门的内表面和由于门的开启对冻干机内的污染。,污染风险明显地随着气体流动速度的变化而增加。在靠近冻干机机门附近（约1米或1米以内）进行产品的放入、取出会造成风险，应当避免。同样这种情况下，人员的活动也会造成不利影响，为了进一步降低风险，人员的动作应该平稳、缓慢。,在冻干机的机门前，需要提供经过HEPA过滤的空气，并有合理的气流方向。以提供洁净的空气流，把人员散发的颗粒物带出关键区域。无论如何，采用对质量的风险评估！,B级区的灭菌后室：干热、湿热灭菌柜上方是否安装高效过滤器？安装高效过滤器是因为打开柜门时，避免B级空气对已灭菌物品的污染风险。同时灭菌柜内的温度较高时也避免对B级环境的影响。很多企业一般在温度50-60度即打开柜门，等不到常温，为降低风险，确保安全，建议安装HEPA。,轧盖A/B级或A/C级的选择,轧盖在B级背景下的A级根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。,鉴于在轧盖前不能有效确保胶塞压塞正确，无胶塞缺陷、错位，因此要在A级保护下，避免污染。轧盖是保护和最终完善密封系统。轧盖在B级背景下的A级进行，瓶盖必须灭菌。对该工序要采取措施，避免尘屑等的污染。,轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。可减少轧盖对B级区的风险，但有前面的三个条件。轧盖的两个方式：无菌轧盖（AB）洁净轧盖（ACAD),第六章人员第19条第26条（共8条）,人员形成的薄弱环节,人员即使不是唯一的，也是到目前为止认识到的最重要的污染源。一个人在缓慢而平稳地移动时，每分钟释放高达2,500,000个颗粒,其中相当一部分颗粒含有活的微生物。,穿着的衣服既能让穿着者感觉舒适，也会成为微生物的栖息地。除菌过滤操作有很大难度，它要求很高的专业技能，特别要求人员注意力高度集中，要遵守纪律和具备很强的责任感。任何随意的动作，比如调一下眼镜或抓一下痒都能毁掉一个生产循环。,作为唯一污染源的人员造成的微生物污染水平很难测算。,微生物特别密集的人体区域,人体携带的细菌和颗粒数举例,手,前臂,手,前臂,头皮,腋窝,鼻分泌物,唾液,排泄物,皮肤表面积,皮肤更新,释放颗粒数,不同动作和不同着装时发散的不同微生物数,动作,普通服装,CFU/m3,动作,静坐摆动手臂来回走动跑动,普通服装,实验服,无菌工服,现代无菌着装方式,人员是污染的来源服装的选择是一种折衷的方案消毒剂的选择是一种折衷的方案无菌工艺的操作过程要求苛刻人员的行为不可靠，且不可预测测定过程慢，不准确，且不连续,人员在“无菌室”的行为守则活动的速度不能大于气流速度，如0.45m/s动作要控制、缓慢在洁净室正确着装,-身体没有暴露部位-每次进入洁净室，要更换洁净服-每1-2小时至少更换一次口罩-手臂或身体的其它任何部位，不能在敞口的瓶子上方移动.,屏障/隔离器技术,当证实人员是主要错误和问题的根源，且无菌保证水平（SAL）低的情况下，明确的解决方案是把无菌过程和人员影响更好地隔离开这可以通过把工艺区域包围在一个微生物无法渗入的屏障系统或隔离器中,更高的产品质量和产品安全可以通过把操作人员和无菌过程的核心区域通过物理的屏障隔离开来实现需要高质量空气（100级,A级，ISO5)的洁净室缩减到机器工作台上面的区域,灌装机所处的环境可以是较低的(Class100000,ClassD,IS