稳定性管理制度2015.01.10.ppt

,药物制剂稳定性研究管理制度,制剂研究院陶凤振2015.01,1目的2适用范围3有关责任4制度内容4.1稳定研究的试验范围及样品放置方法4.2工作流程,1.目的,建立样品的稳定性留样，取样管理制度，确保留样科学准确，取样及时到位。,2.适用范围,适用于在研制剂项目中试样品的稳定性研究,3.有关责任,1小试分析项目负责人：负责起草稳定性考察方案。2办公室文员：负责稳定性考察放样、取样和送检。3制剂项目负责人：负责提供稳定性样品和取样时间表。4中试分析项目负责人：负责稳定性样品的检验，稳定性数据的汇总、分析和异常情况的汇报。5.制剂研究院各所所长负责监督该制度的实施。,药审中心的要求,药审中心只要求中试0天样品与原研进行对比研究，而稳定性考察期间没有对比研究的要求。所以我们现在中试3批样品除了检质量标准中项目，还要检溶出曲线，与原研对比；方法学中破坏试验同时要破坏原研制剂；都是为了丰富对比研究的内容，以完善我们的上报资料。虽然没有硬性要求，但稳定性期间我们还是要放原研，并且放稳定性的这个批号的原研制剂最好和中试3批的样品一块检一下有关、溶出、含量、水分等标准中的项目，作为原研0天的数据。,稳定性放原研的目的,放原研的目的：自制样品有关的稳定性考察结果一般有一下几种情况：1.整个稳定性考察期间，样品稳定，有关物质无明显的变化趋势。2.整个稳定性考察期间，有关增加、但没有超限度。3.整个稳定性考察期间，有关增加、并超限度，这时，我们要拿出同时放稳定性的原研检一下看看，如果原研没有超限，说明我们的处方确实不如原研。如果原研也超限，我们也不能随波逐流！这也是我们放原研的主要目的。小结：稳定性考察放原研制剂的目的，一是万一自制产品稳定性有问题时，可以对照原研的数据，查找原因。二是当自制产品的稳定性结果（主要是有关、溶出），优于原研时，可以将原研数据附在在上报资料中，给上报资料添加正能量。,4.制度内容,4.1稳定研究的试验范围及样品放置方法4.2工作流程,4.1稳定研究的试验范围及样品放置方法,4.1.1影响因素试验对于口服固体制剂产品，一般包括高温、高湿、光照试验。采用除去内包装的最小制剂单位的1批样品，分散为单层置适宜的条件下进行。原研每个条件只放10天一个点，每个条件放5片（其中4片用于检溶出度，1片用于检有关物质，可根据有关物质检验的用量酌情调整）。中试样品每个条件每个时间点放置3倍的量，空白片适量（放样数量根据原辅料的稳定性情况酌情考虑）每个条件只放10天一个点，当有关物质检测怀疑辅料峰有影响时，取样送检。,4.1.1影响因素试验,4.1.1.1高温试验供试品置密封洁净容器中，在60条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化，则在40下同法进行试验。如60无显著变化，则不必进行40试验。,4.1.1影响因素试验,4.1.1.2高湿试验供试品置恒湿密闭容器中，于25、RH905条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25、RH755下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。,4.1.1影响因素试验,4.1.1.3光照试验供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500Lx500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测，特别要注意供试品颜色的变化。,4.1.2加速试验,4.1.2.1加速试验一般取拟上市包装的三批样品进行，同时做402、RH75%5%（以下简称条件）和中间条件302、RH65%5%（以下简称条件）两个条件的稳定性。条件在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标，条件在试验期间第0、1、2、3、6、9、12个月末取样检测考察指标，每次取样后条件的样品放冰箱冷藏，条件的样品送检。当条件的样品出现不合格时，取出条件的样品检验，之后，只检条件的样品。每个条件放置1倍量的原研样品及每个时间点的3倍量的中试样品，空白片适量（放样数量根据原辅料的稳定性情况酌情考虑）。当有关物质检测怀疑辅料峰有影响时，取样送检。,4.1.2加速试验,4.1.2加速试验4.1.2.1加速试验一般取拟上市包装的三批样品进行，同时做402、RH75%5%（以下简称条件）和中间条件302、RH65%5%（以下简称条件）两个条件的稳定性。条件在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标，条件在试验期间第0、1、2、3、6、9、12个月末取样检测考察指标，每次取样后条件的样品放冰箱冷藏，条件的样品送检。当条件的样品出现不合格时，取出条件的样品检验，之后，只检条件的样品。每个条件放置1倍量的原研样品及每个时间点的3倍量的中试样品，空白片适量（放样数量根据原辅料的稳定性情况酌情考虑）。当有关物质检测怀疑辅料峰有影响时，取样送检。,4.1.2加速试验,4.1.2.2当条件的中试样品出现不合格时，立即取出原研制剂进行检测，以对比变化趋势。若整个加速试验期内，条件的中试样品均检验合格，则在加速6个月时，取出和中试样品一块送检。,4.1.2加速试验,4.1.2.3当条件的中试样品出现不合格时，立即取出原研制剂进行检测，以对比变化趋势。若整个加速试验期内，条件的中试样品均检验合格，则在加速12月时，将原研取出和中试样品一块送检。,4.1.3长期试验,取三批样品在252、RH6010条件进行试验，取样时间点在第一年一般为每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。放置2倍量的原研样品及每个时间点的3倍量的中试样品，若整个长期试验的前6个月，中试样品均检验合格，则在长期6月时，将原研样品取出1倍量和中试样品一起送检，另1倍量到产品有效期时与中试样品一起送检。空白片放置适量（放样数量根据原辅料的稳定性情况酌情考虑）。当有关物质检测怀疑辅料峰有影响时，取样送检。,4.2工作流程,4.2.1小试3批样品全检及溶出曲线均检验合格后，小试分析项目负责人牵头起草稳定性考察方案，经制剂项目所长和分析项目所长审核后，转办公室文员存档，办公室文员通知制剂人员提供样品，并按稳定考察方案放置样品。稳定性考察方案模板见附件1。,4.2工作流程,4.