PKPD优化抗生素使用的策略.ppt

PK/PD优化抗生素使用的策略,提高良好预后的概率,提高成功的可能性,宿主,病原菌,抗菌药物,NicolauDPAmJManCare1998:4(10,Suppl,)S525-30,临床常见的问题:,1.根据细菌培养+药敏应用抗生素,但感染未能控制或控制不理想,为什么?2.经过一段时间的治疗病情发生加重,为什么?,优化抗菌药物疗效,充分考虑其药效学可能最大成都地发挥其抗菌效果而控制感染而且减少突变菌株的出现,来自W.H.O的警告,由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断增长。,(ReutersHealthInformationSept.12,2001）,现状1：耐药性在发展,MIC(g/mL),S,I,R,细菌数量,S=敏感I=中介R=耐药,低,高,现状2：CLSI判定折点的合理性,MRSA菌血症,SakoulasGetal.JClinMicrobiol.2004;42:2398-402.,Moise-BroderPA.ClinInfectDis.2004;38:1700-05.,28,54,8,2gmL为敏感,万古霉素的MIC值以及对MRSA的治疗结局,成功率,FDA=食品与药物管理局.Availableat:/downloads/ETC_FULL.pdf.AccessedApril30,2007.Source:1983-2002(Spellbergetal.2004),2003-2005(Bosso2005).,现状3：抗菌药在减少,16,14,10,8,6,4,2,0,1983-1987,12,新批准的抗菌药物,1988-1992,1993-1997,1998-2002,2003-2005,FDA批准的抗菌药物,1983-2005,由于越来越多的公司放弃了抗感染药物的经营，越来越少的抗菌新药投入市场,我们能做什么？,优化杀菌潜能死亡细菌（不突变）,PK/PD成为临床医生用药必不可少的工具,PK/PD理论基础,抗菌药物优化治疗对策（一）,Pharmacokineticspharmacodynamics,PK/PD研究目的,根据PK/PD理论制定给药方案,提高病原菌清除率提高临床治疗效果防止细菌耐药产生,时间（h）,（g/mL）,Cmax,TimeaboveMIC,Cmax/MIC,AUC/MIC,抗生素血药浓度,PK/PD的主要参数,MIC,AUC,Cmax与MIC的比值,血药峰浓度,AUC与MIC的比值,有效浓度维持时间,药时曲线下面积,评价抗菌药物PK/PD主要的相关参数,1.AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值2.Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值3.TimeMIC(TMIC)（1）timeaboveMIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,PK/PD参数,根据抗菌药物PK/PD的特点抗菌药物大致分为两大类,抗生素疗效的PK/PD参数,妥布霉素环丙沙星替卡西林,细菌生存数量,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5倍MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,时间（h）,%TMIC的公式,PSSP,PISP-PRSP,H.influenzae,Daganetal.JAntimicrobChemother.2001;47:129.,RelationshipbetweenTMICandEradicationWith-lactamsinOtitisMedia(Circles)andMaxillarySinusitis(Squares),中耳炎和鼻窦炎的药效学研究,TMIC与疗效的关系,对于-内酰胺类药物，%TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。,CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217,-内酰胺类:优化药物暴露时间,不同的-内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同疗效最大化所需要的%TMIC:60%70%for头孢菌素类50%for青霉素类40%for碳青霉烯类,DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.,PK/PD从理论到临床,Pharmacokineticspharmacodynamics,抗菌药物优化治疗对策（二）,PD:提高临床治疗成功的可能性ImprovingtheProbabilityofPositiveOutcomes,治疗机会窗感染早期的诊断和治疗选择合适的抗生素(如：体外药敏结果)应用PD理论，优化治疗the3Ds(drug,doseandduration)ofinfectionmanagement,“敏感”不等于治疗成功,部分原因是由于以下两者间的不一致性:体外敏感体内暴露,PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性,3“D”原则,美平的安全性和MIC低的重要性,（g/mL）,Cmax,MIC,TimeaboveMIC,BC,MIC升高：,时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短,Drug,PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性,3“D”原则,A.增加给药剂量,药物浓度,MIC,0.1,10,100,1000,1,0,12,24,20,4,8,16,时间（小时）,通过增加每次给药量可增加%TMIC效果费用比上-不是首先推荐的方法。-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，但%TMIC增加有限。,Dose,A.增加给药剂量-增加副作用,月刊药事2003.5vol.45No8森田邦彦,血中药物浓度越高，亚胺培南/西司他丁的中枢毒性（癫痫）、肾脏毒性、消化道副作用(恶心/呕吐),药物浓度,时间,Dose,B.增加每天给药次数,月刊药事2003.5vol.45No8森田邦彦,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法,Dose,PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性,3“D”原则,美平给药研究结果显示：当点滴时间由30分钟延长至3小时，%TMIC增加30%,100.010.01.0,MIC,g/mL,3小时点滴,TMIC增加30,C.延长点滴时间或持续给药,Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.,时间(h),Duration,0.5小时点滴,延长点滴时间或持续给药,连续静脉点滴先给与负荷量，然后再把24小时的量应用静脉泵连续输入延长点滴时间美平：同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是点滴时间由0.5h延长至3h(0.5hr3hr),Duration,美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC成功率%（TA%）,DrusanoG.Unpublished.经许可使用,获得美平%TMIC达到40%的TA%1g,q8h,0.5、1、2或3小时点滴,甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌,对于敏感的细菌，各点滴时间疗效无差别,3小时点滴给药疗效有显著性优势,对铜绿假单胞菌美平1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。,美平对VAP3hiv的药效学,使用美平2gq8h，点滴小时的给药方案治疗中等耐药的致病菌所致感染，美平的血清药物浓度超过MIC16mg/L的时间可以到60%,即TMIC%=60%,JaruratanasirikulS,SriwiriyajanS,PunyoJ.AntimicrobAgentsChemother.2005Apr;49(4):1337-9.,9例VAP患者,改变给药方法-克服细菌耐药的限制,不同抗菌药物采用延长输注的方法对多重耐药的铜绿假单胞菌的效果,亚胺培南及美罗培南输注3小时，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦输注4小时，杀菌目标，碳青霉烯=40%fTMIC，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦=50%fTMIC5000个MonteCarlo模型与180例来自于匈牙利的铜绿假单胞菌菌株相比较,LudwigE,etal.IntJAntimicrobAgents2006;28:433-438,增加持续输注时间连续输注给予负荷剂量，使用泵控全天24小时输注,MIC,对-内酰胺药物提高疗效并限制耐药的策略,浓度,连续输注美罗培南,回顾性队列研究：美罗培南作为初始经验性治疗革兰氏阴性杆菌VAP患者两组分别为美罗培南1克每6小时一次连续输注美罗培南1克30分钟输注每6小时一次,LorenteetalAnnalsofPharmacotherapy2006,连续输注组常规输注组临床治愈率90.5%59.6%pMIC,延长连续输注时间改变30分钟的标准输注时间为（34hdiv)增加每日输注次数改变每日2次为（4次/天),针对耐药菌治疗如何改善疗效？,Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo-stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation,实验验证应用蒙特卡洛模拟优化两步点滴法的效果,JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8,两步点滴法,两步点滴法OTIT（optimizedtwo-stepinfusiontherapy）剂量及方法：0.251g/0.5h+0.251g/4hQ8h延长输注法PIT（prolongedinfusiontherapy）4h-和6h-PIT延长输注时间至4小时或6小时传统输注法TIT（traditional0.5hinfusiontherapy）剂量及方法：0.52g/0.54hQ8h应用体外药效学模型和蒙特卡洛模拟，对比美平治疗绿脓杆菌感染时不同输注方法带来的疗效,JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8,两步点滴法,应用体外药效学模型对比杀菌效果OTITPITTIT最初杀菌效果OTITPIT,JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8,两步点滴法,应用蒙特卡洛模拟对比达标概率PTAs（probabilityoftargetattainments）当MIC=28g/ml时，OTIT的PTAs优于4h-和6h-PIT当涉及到危及生命的严重感染时，MIC=28g/ml，如果达到%TMIC50%，Cmax/MIC4，OTIT（0.251g/0.5h+0.251g/4h-6h）的疗效（PTAs）有明显优势,JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8,不同剂量和输注方法的药时曲线,在MIC=2，4，8g/ml时，分别应用美平0.5gQ8h、1gQ8h、2gQ8h治疗绿脓杆菌感染，OTIT比TIT和PIT更有可能达成%TMIC、Cmax和缩短Tmax,JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8,OTIT：两步点滴法PIT：延长输注法TIT：传统输注法,不同剂量不同输注方法的杀菌活性,JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8,MIC=2g/ml时，应用美平0.5gQ8h治疗绿脓杆菌感染，两步点滴法杀菌活性更强，能够达到更好的疗效，且最初杀菌率高于点滴4h组,JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8,不同输注方法的达标概率,不同MIC时，应用美平1gQ6h治疗绿脓杆菌感染，两步点滴法的达标概率最高，在MIC2g/ml时，所有方法的PTAs几乎都能达到100%,结论,对于危及生命的严重感染，两步点滴法明显能够提高疗效!,JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8,两步法的优点,有效提高了时间依赖性抗生素包括头孢菌素、