低分子肝素钙注射液说明书--速碧林

核准日期:2007年1月19日修改日期:2007年7月20日 2007年11月19日 2009年5月21日低分子肝素钙注射液请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。【药品名称】通用名称：低分子肝素钙注射液商品名称：速碧林(Fraxiparine)英文名称：Low-Molecular-Weight Heparins Calcium Injection汉语拼音：Difenzigansugai Zhusheye【成份】本品主要成分是低分子肝素钙（那屈肝素钙），系由肠粘膜获取的氨基葡聚糖（肝素）片段的钙盐。1ml注射液含低分子肝素钙9500IU抗Xa因子（欧洲药典单位，相当于WHO单位10250IU抗Xa因子）本说明书中所用单位皆为欧洲药典单位。化学结构式：R=H或SO3 (1/2Ca) R1=H 或 SO3 (1/2Ca) 或 COCH3R2=H 且 R3=CO2 (1/2Ca) 或 R2= CO2 (1/2Ca) 且 R3=H分子式：无分子量：平均分子量为36005000辅料：药用盐酸溶液或氢氧化钙溶液，注射用水。【性状】本品为澄清或略显乳浊的无色或淡黄色澄明液体。【适应症】在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病。治疗已形成的深静脉血栓。联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞急性期的治疗。在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成。【规格】预灌注射器内注射液包含：容量注射器类型低分子肝素钙（IU抗Xa因子，欧洲药典单位）低分子肝素钙（IU抗Xa因子，WHO单位）0.2ml无刻度1,90020500.3ml无刻度2,85030750.4ml有刻度3,80041000.6ml有刻度5,70061500.8ml有刻度7,60082001.0ml有刻度9,50010250【用法用量】1ml低分子肝素相当于9500IU抗凝血因子Xa。在预防和治疗中，低分子肝素应通过皮下注射给药。在血透中，通过血管内注射给药。不能用于肌肉注射。皮下注射技术皮下注射时，患者易取卧位，注射部位为前外侧或后外侧腹壁的皮下细胞组织内，左右交替。注射针应垂直、完全插入注射者用拇指和食指捏起的皮肤皱褶内，而不是水平插入。在整个注射过程中，应维持皮肤皱褶的存在。预防性治疗下列推荐内容常规适用于所有全麻下施行手术的患者。硬膜外麻醉施行手术的患者，因理论上有增加硬膜外血肿形成的可能性，术前是否注射应酌情考虑。使用频率：每日注射一次剂量： 中度血栓栓塞形成危险的手术对于中度血栓栓塞形成危险的手术，而且患者没有显示有严重的血栓栓塞危险，每日注射2850IU（0.3ml）就可有效起到预防作用。大约在术前2小时进行第一次注射。 高度血栓栓塞形成危险的手术：髋关节和膝关节手术使用的剂量应该随患者的体重进行调节。每日注射的剂量是：38IU/kg- 术前，例如手术前12小时- 术后，例如手术后12小时- 以后每日使用，一直到手术后第三天从手术后第四天起剂量调整为57IU/kg。可从下表中依据患者体重范围决定剂量体重（kg）从术前到术后第三天每日每次速碧林从第四天起每日每次速碧林510.2ml0.3ml51-700.3ml0.4ml700.4ml0.6ml 其他情况：对一些具有高度血栓栓塞形成危险的手术（尤其是肿瘤）和/或患者（尤其是有血栓栓塞疾病病史），2850IU（0.3ml）低分子肝素就足够了。治疗持续时间：依据血栓栓塞形成危险度来选择抗凝治疗时间。对所有病例，这个治疗可辅助其他一些标准的治疗方法如下肢用弹力袜，一直到患者能完全走路为止。对于普外手术，肝素的平均使用时间小于10天。一些骨科手术尤其是髋关节手术，如果需长时间抗凝治疗，可持续使用肝素或随后口服抗凝药物。尽管如此，这些治疗中所伴随的相对危险至今仍未评估。实验室监测：在整个肝素治疗过程中，必需监测血小板计数（参见【注意事项】）。在正常情况下使用时，预防剂量的低分子肝素并不影响激活的部分凝血活酶时间（APTT），因此治疗中监测该项指标没有意义，也无需监测抗凝血因子Xa的活性。治疗性用药 对已形成的深静脉栓塞的治疗对深静脉血栓形成有任何怀疑，就应尽快用适当的检测手段予以确定。使用频率：每日2次注射，间隔12小时剂量：每次注射剂量85IU/kg可依据患者的体重范围，按0.1ml/10kg的剂量每12小时注射，见下表体重每次速碧林40-49kg0.4ml50-59kg0.5ml60-69kg0.6ml70-79kg0.7ml80-89kg0.8ml90-99kg0.9ml100kg1.0ml当选择了对应于患者体重的剂量后，应将注射器垂直，调整推杆至所需刻度，从而获取所需的注射剂量。应当注意对体重大于100kg或低于40kg的患者，估计用量比较困难，可能出现低分子肝素用量不足或出血症状，对这些患者应当加强临床观察。治疗持续时间：低分子肝素的使用时间不应超过10天，包括用抗VitK制剂平衡的时间（参见【注意事项】监测血小板计数）。除非禁忌，口服抗凝药物应尽早使用。 治疗不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞每日2次皮下注射86IU抗Xa因子/kg的低分子肝素（间隔12小时），联合使用阿司匹林（推荐剂量：在160325mg的负荷剂量后，口服剂量75325mg）。初始的86IU抗Xa因子/kg剂量可通过一次性静脉推注和皮下注射给药。治疗时间一般在6天左右达到临床稳定。依据患者体重范围调整剂量治疗不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞体重（kg）注射剂量初始的一次性静脉推注皮下注射（每12小时）500.4ml0.4ml50-590.5ml0.5ml60-690.6ml0.6ml70-790.7ml0.7ml80-890.8ml0.8ml90-990.9ml0.9ml1001.0ml1.0ml因为没有低分子肝素同溶栓药物联合使用的临床资料，故如有必要进行溶栓治疗，建议停止低分子肝素治疗，并随访患者。实验室监测：在整个肝素治疗期间，必需监测血小板计数（参见【注意事项】）。可能需要测定抗凝血因子Xa的活性（最好使用酰胺分解法）以估计患者个体敏感度，尤其是对临床上无效，出血或有肾脏损害的患者。在治疗第二天肝素注射后3到4小时之间采血检查，检测值一般为0.51IU抗凝血因子Xa/ml。血液透析通过血管注射对于无出血危险或血透持续4小时左右的患者，应在透析开始时通过动脉端单次注射大约65IU/kg剂量的低分子肝素。可依据患者体重范围调整使用剂量体重每次速碧林量70kg0.6ml如有必要，可依据患者个体情况或血透技术条件调整使用剂量。如有出血危险，可将标准剂量减半。【不良反应】根据系统器官分类和发生频率将不良反应列举如下使用下列惯例将不良反应根据发生频率进行分类:非常常见1/10, 常见1/100和 1/10, 不常见1/1000和1/100,罕见1/10,000 和 1/1000,非常罕见1/10,000。血液和淋巴系统异常非常常见: 不同部位的出血，尤其是那些还合并其他危险因素的患者 (见【禁忌】和【药物相互作用】)。 罕见:血小板减少症，有时是血栓性的 (见【注意事项】), 血小板增多症。非常罕见: 嗜酸细胞过多症，治疗终止后可逆。免疫系统异常非常罕见: 超敏反应 (包括血管性水肿和皮肤反应),类过敏反应。代谢和营养异常非常罕见: 与肝素诱导的醛固酮抑制有关的可逆性高钾血症, 尤其是那些合并危险因素的患者(见【注意事项】)。 肝胆系统的异常常见: 转氨酶升高，通常为一过性的。 生殖系统和乳腺异常非常罕见: 阴茎异常勃起。全身异常以及给药部位的情况非常常见: 注射部位的小血肿。 在某些病例中，可以见到硬结的出现，这并不是肝素引起的囊。这些硬结通常数天后消失。常见: 注射部位反应。 罕见: 注射部位发生钙质沉着。 钙质沉着更常见于钙磷乘积异常的患者中，如在某些慢性肾功能衰竭的患者中。 非常罕见: 皮肤坏死，通常发生于注射部位。皮肤坏死的部位先出现紫癜或浸润性或疼痛性红斑点，伴有或不伴有全身体征。这种情况下，应该立即终止治疗。【禁忌】低分子肝素禁用于下列情况： 对低分子肝素或低分子肝素注射液中任何赋形剂过敏。 有使用低分子肝素发生血小板减少的病史 (参见【注意事项】) 。 与止血异常有关的活动性出血或出血风险的增加，除外不是由肝素引起的弥散性血管内凝血 。 可能引起出血的器质性损伤(如活动的消化性溃疡)。 出血性脑血管意外。 急性感染性心内膜炎。 接受血栓栓塞疾病，不稳定心绞痛以及非Q波心肌梗塞治疗的严重肾功能损害(肌酐清除率小于30 ml/min)的患者。一般不适宜在下列情况中使用本药： 严重的肾功能损害。 出血性脑血管意外。 未控制的高血压。一般不能同以下药物共同使用（参见【药物相互作用】） 乙酰水杨酸（镇痛、解热剂量） 非甾体类消炎镇痛药 右旋糖酐 噻氯匹啶【注意事项】警告：不同浓度的低分子肝素可能用不同的单位系统（非标准单位或毫克）表示，使用前要特别注意，仔细阅读相关产品的特别说明。血小板减少症由于存在发生肝素诱发血小板减少症的可能，在使用低分子肝素的治疗过程中，应全程监测血小板计数。罕见有发生血小板减少症的病例报道，有时很严重，可能与静脉或者动脉血栓有关。在下列情况下该诊断需要被考虑:血小板减少症任何有意义的血小板数量下降（达到基础值的30 至 50%）在治疗中，原来的血栓情况继续恶化在治疗中出现血栓弥散性血管内凝血在这种情况下低分子肝素治疗必须被停止。这些效应可能为免疫-过敏反应性的，首次治疗报道主要发生于治疗的第5天和第21天之间，但如果有肝素诱导血小板减少症的病史，可能发生得更早些。如果有肝素(普通肝素或低分子肝素)治疗中发生血小板减少症的病史,必要时才考虑使用低分子肝素治疗。在这种情况下，至少每天一次进行仔细的临床监测和血小板计数评估。如果发生血小板减少症，应该立即中止治疗。如果肝素(普通肝素或低分子肝素)治疗中发生血小板减少症,应该考虑使用另一种不同类型的抗血栓药物进行替代。如果没有，而又必须使用肝素的话，可以考虑使用另一种低分子肝素。在这种情况下，至少每日一次监测血小板计数，并尽早终止治疗，因为有首发血小板减少症的患者在替代治疗后病情继续发展的报道。(见【禁忌】).体外血小板聚集实验对肝素诱发血小板减少症的诊断价值有限。当在下列情况下使用低分子肝素时应特别注意，因为它们可能与增加出血风险有关： 肝功能衰竭 严重动脉性高血压 消化性溃疡病史或者其他可能引起出血的器质性损伤 绒毛膜-视网膜血管疾病 脑部、脊髓或眼外科手术的术后期老年人 建议在开始治疗前应评价肾脏功能 (见【禁忌】)。 高钾血症肝素能抑制肾上腺分泌醛固酮而导致高钾血症，尤其是血浆钾升高或血浆钾有升高风险的患者，如糖尿病患者，慢性肾功能衰竭的患者，已存在代谢性酸中毒或那些服用可能引起高钾血症药物的患者(例如 ACEI, NSAIDs)。 治疗期间，高钾血症的风险增加，但通常是可逆的。对有高钾血症风险的患者应监测血浆钾水平。脊髓/硬膜外麻醉/脊髓穿刺和伴随用药放置硬膜外导管或合并使用可能影响止血的其他药物如NSAIDs,血小板抑制剂或其他抗凝药物会增加脊髓/硬膜外血肿的风险。外伤或反复硬膜外或脊髓穿刺也会增加风险。因此，下列情况下应该对个人受益/风险经过谨慎评估后再决定是否合用一种神经轴麻醉剂和抗凝药物治疗: 对于已经使用抗凝药物治疗的患者，使用神经轴麻醉剂的益处和风险必须经过谨慎权衡。 对于计划使用神经轴麻醉进行选择性外科手术的患者，必须谨慎权衡使用抗凝药物的益处和风险。对于进行腰穿，脊髓麻醉或硬膜外麻醉的患者，低分子肝素注射和脊髓/硬膜外导管或穿刺针的插入或去除之间应该有足够的间歇时间。应该经常监测患者有关神经损害的症状和体征。如果发现神经损伤，必须进行紧急治疗。 水杨酸，非甾体消炎和抗血小板药物在预防或治疗静脉性血栓栓塞疾病以及防止血液透析中发生凝血时，不建议合并使用阿司匹林，其他水杨酸类药物，非甾体类抗炎药物以及抗血小板药物，因为这些药物可能增加出血的风险。当这些联合用药不可避免时，应进行谨慎地临床和生物学监测。在治疗不稳定心绞痛以及非Q波心肌梗塞的临床研究中，每日给予 低分子肝素和325 mg阿司匹林。(见【用法用量】).乳胶过敏预灌装注射器的针头防护装置含有无水天然乳胶橡胶，对乳胶敏感的人有可能发生过敏反应。使用注意事项：给药途径不能肌肉注射。在缺乏可靠治疗方案的情况下，脊柱或硬膜外麻醉时应尤其小心。使用/处理说明见【用法用量】。低分子肝素使用前应肉眼检查是否有任何颗粒物质以及是否发生变色。如果注意到任何改变，该溶液应丢弃。注射器只供一次性使用，每个注射器内未使用部分必须丢弃。该溶液不能与其它制剂混合或被再次分发。使用后必须将针尖防护装置滑过暴露的针头，使针头被完全盖住，然后就能适当地处理注射器。实验室监测血小板计数：对于使用低分子肝素的患者，同样有发生肝素诱导或与免疫有关的严重的血小板减少症的危险，偶有血栓形成。这些情况通常发生在治疗的第5到第21天之间（最可能发生在第10天）。对于曾有过肝素相关的血小板减少症病史的患者，发生上述情况的时间可能提前。因此，在病史询问时需系统地寻找上述危险因素。此外，再次使用肝素后上述症状复发的危险性可能持续几年，也可能不确定。因此，无论对何种适应症或使用剂量，血小板计数监测是必需的。可能有三种情况：1. 无肝素相关血小板减少症史的患者治疗前测定血小板计数，然后每星期两次，持续21天。此后，对于需要延长肝素治疗时间的病例，每星期测定血小板计数，直到治疗结束。实际上，任何血小板数量明显下降（达到基础值的30%50%），即便是在临界值上，就应视为一个危险的信号。如果血小板计数减少，对任何病例需采取下列措施： 立即核实血小板数量； 如果确认血小板数量已下降或在对照检查中有进一步下降，暂停使用肝素治疗； 如果此时需要继续预防性的抗血栓治疗，可改用口服抗凝剂治疗。2. 有肝素相关血小板减少症病史的患者无论先前发生肝素相关血小板减少症同再次使用肝素的时间间隔如何，无论以前使用何种肝素剂型，复发可能在很短时间内就可发生，通常是非常严重的。可作体外血小板凝集试验，但它没有足够的敏感度，因而不具有绝对的预测价值。因此，需要采取以下措施： 无论是否可能，使用其它抗血栓药物， 如果决定使用低分子肝素，从第一天起就要加强临床和实验室监测（至少每天测定一次血小板数量），尽量将治疗时间缩短，如有必要，立即开始抗维生素K治疗。 使用特殊的血液学检测方法。3. 肝素相关的血小板减少症急性期在所有病例，这种情况都作为急症。遇到这种病例，可以不依据血小板体外凝集试验结果进行处理，因为这种试验只在一些特殊的化验室才能做，而且至少要延迟几个小时才有结果，这主要的危险在于延长与血小板减少症有关的肝素治疗时间，并有发生血栓的危险。 如果必需继续进行肝素治疗：在这种例外的情况下，可尝试换用不同的低分子肝素来治疗。尽管如此，即使体外交叉凝集试验是阴性的，延长或加剧血小板减少症和/或血栓形成仍可能发生。 如果可以避免继续使用肝素：需立即替代用口服抗凝药物，用抗维生素K制剂取得平衡后才可使用抗血小板制剂。 用口服抗凝药物替代肝素治疗：逐步加强临床和实验室监测（用INR表示凝血酶原时间）来控制口服抗凝药物的效果。因为达到抗维生素K最大药效前有潜伏期，所以肝素应维持足够长的时间确保INR维持在期望的治疗范围内，例如在2到3之间。 测定抗凝血因子Xa活性有效治疗：测定抗凝血因子Xa活性以确定患者个体敏感度，尤其是对临床治疗无效、出血或肾功能损害的病例；通常是在治疗的第2天，注射后第3到第4小时之间采血，可接受的治疗范围通常在0.51.0IU抗Xa/ml。血液透析：当抗凝血因子Xa活性低于0.4IU/ml或高于1.2IU/ml时调整使用剂量。危险情况在有肝、肾功能不全，胃溃疡或其它任何易出血的器质性病变，脉络膜视网膜血管病史的情况下，脑部或脊髓手术之后应小心使用速碧林。药剂学特性不相容性不能与其它制剂混合对驾驶和机械操作的影响无影响肾功能损害 已知低分子肝素主要通过肾脏排泄，故肾脏损害患者可增加低分子肝素暴露程度（见【药代动力学】）。肾功能损害的患者其出血风险增加，应谨慎治疗。对于肌酐清除率在30-50ml/min的患者，减少药量是否合适应根据医生对具体患者出血和血栓栓塞风险的评估而决定。血栓栓塞症的预防轻度肾功能损害的患者不需要减少剂量(肌酐清除率大于或等于50ml/min)。中重度的肾功能损害与低分子肝素的暴露程度增加有关。这些患者血栓栓塞症和出血的风险增加。如果考虑到中度肾功能损害患者（肌酐清除率大于或等于30ml/min以及小于50ml/min）中发生出血和血栓栓塞症的各种风险因素，处方医生认为剂量减少是合适的，该剂量应减少25-33%（见【药代动力学】）。严重肾功能损害的患者应将药物剂量减低25-33%(肌酐清除率小于30 ml/min)（见【药代动力学】）。治疗血栓栓塞症，不稳定心绞痛和非Q波心肌梗塞轻度肾功能损害的患者不需要减少剂量(肌酐清除率大于或等于50ml/min)。中重度的肾功能损害与低分子肝素的暴露程度增加有关。这些患者血栓栓塞症和出血的风险增加。如果考虑到中度肾功能损害患者（肌酐清除率大于或等于30ml/min以及小于50ml/min）中发生出血和血栓栓塞症的各种风险因素，处方医生认为剂量减少是合适的，该剂量应减少25-33%（见【药代动力学】）。低分子肝素禁用于严重肾功能损害的患者（见【药代动力学】）。【孕妇及哺乳期妇女用药】生育力：没有有关低分子肝素对生育能力影响的临床研究。妊娠：动物研究没有显示任何致畸变或胎儿毒性作用。然而，有关低分子肝素在妊娠妇女中可透过胎盘屏障仅有有限的临床资料。因此，不建议在妊娠期间使用本品，除非治疗益处超过可能的风险。哺乳：有关低分子肝素在乳液中的分泌仅有有限的信息。因此，不建议在母乳喂养期间使用低分子肝素。【儿童用药】无特殊资料【老年用药】参见【用法用量】【药物相互作用】不建议同以下药物联合使用 乙酰水杨酸以解热镇痛剂量使用时（包括其衍生物和其他水杨酸制剂）增加出血危险（水杨酸制剂抑制血小板功能和对胃十二指肠粘膜的侵蚀作用），可以使用非水杨酸类解热镇痛药。 非甾体类消炎镇痛药（全身性）增加出血危险（非甾体类消炎镇痛药抑制血小板功能和对胃十二指肠粘膜的侵蚀作用），如果必需联合使用，应加强临床监测。 右旋糖酐40（胃肠外途径）增加出血危险（右旋糖酐40抑制血小板功能）。 噻氯匹啶增加出血危险（噻氯匹啶抑制血小板功能）。同以下药物联合使用时要特别注意 皮质类固醇（糖皮质激素，全身性运用）皮质类固醇能增加肝素使用后的出血危险（胃肠道粘膜，血管脆性），尤其是在大剂量或治疗时间超过10天以上。当联合使用时必需调整用量并加强监测。 乙酰水杨酸以抗血小板剂量使用时（治疗不稳定性心绞痛，非Q波心肌梗塞）有潜在出血危险性。常规临床监测。接受口服抗凝药物，系统性糖皮质激素以及右旋糖苷的患者应谨慎给予低分子肝素。当接受低分子肝素治疗的患者开始接受口服抗凝药物治疗时，应继续低分子肝素治疗，直至国际标准比稳定于目标值。【药物过量】症状和体征出血是皮下或静脉内药物过量的主要临床体征。应该测定血小板计数和其它凝血参数。轻微的出血很少需要特殊的治疗，减量或延迟给药就足够了。治疗只有情况严重的患者应考虑使用硫酸鱼精蛋白。它主要中和低分子肝素的抗凝作用，但仍保留某些抗Xa活性。0.6 ml 硫酸鱼精蛋白能中和大约950 IU抗Xa活性的低分子肝素. 所需注射鱼精蛋白的用量应考虑到注射肝素后经过的时间，鱼精蛋白适当减量可能是合适的。【药理毒理】低分子肝素是一种低分子量的肝素，由具有抗血栓形成和抗凝作用的普通肝素解聚而成。它具有很高的抗凝血因子Xa（97IU/ml）活性和较低的抗凝血因子IIa或抗凝血酶活性（30IU/ml）。这二种活性比是3.2。针对不同适应症的推荐剂量，低分子肝素不延长出血时间。在预防剂量，它不显著改变APTT。【药代动力学】药代动力学参数的研究是根据血浆中抗凝血因子Xa活性的改变来进行的。生物利用度皮下注射后，低分子肝素很快吸收并且可以达到近100%吸收。在使用后约3小时达到血浆峰值。分布低分子肝素中抗凝血因子Xa活性的半衰期较普通肝素长，大约为3.5小时。而抗凝血因子IIa的活性同抗凝血因子Xa相比，在血浆中消失的很快。清除主要通过肾脏以少量代谢的形式或原形清除。特殊人群老年患者通常肾功能随年龄增大而有所降低，因此老年人的消除较慢（见下文“肾损害”章节）。必须考虑到该年龄组有肾脏损害的可能，因此需要调整用药剂量（见【注意事项】）。肾损害在一项有关不同程度肾功能损害患者静脉内给予低分子肝素进行药代动力学研究的临床研究