胆汁酸代谢及其异常

.,1,胆汁酸代谢及其异常Bileacidmetabolismanditsabnormity一、胆汁的组成(compositionofbile)胆汁是由肝细胞将胆汁酸、无机离子和水分等分泌到胆小管所形成。Bilefromthelivercellstobileacids,inorganicionssuchaswaterandreleasedintothetubeformedbybilecanaliculi.,.,2,bilepigment,cholesterol,inorganicsalt,.,3,Topromotedigestionandabsorptionoffat促进脂肪的消化和吸收Topromotetheabsorptionoffat-solublevitamins促进脂溶性维生素的吸收Regulationofcholesterolmetabolism,Themaintenanceofcholesterolinthebileofthestateofdissolution调节胆固醇代谢,维持胆汁中胆固醇的溶解状态,二、胆汁(主要是胆汁酸)的功能Functonofbileacid,.,4,Reduceoil/watersurfacetension降低油/水两相之间的界面张力Makethehydrophobiclipidsinaqueousmicro-emulsionintoasmallmicelle使疏水性的脂类在水相中乳化成细小的微团,立体构象:亲水面-疏水面,（较强的乳化剂）,.,5,原料(precursor)：胆固醇(cholesterol)部位(site)：肝细胞(liver)种类(type)：游离型、结合型,三、胆汁酸的代谢与功能Metabolismandfunctionofbileacids（一）初级胆汁酸的生物合成Biosynthesisofprimarybileacids,概念（concept),胆固醇在肝细胞内转化生成的胆汁酸。Cholesterolinthelivercellsgeneratedintobileacids,.,6,胆酸cholicacid,鹅脱氧胆酸chenodeoxycholicacid,游离型,甘氨胆酸glycocholicacid,牛磺胆酸taurocholicacid,甘氨鹅脱氧胆酸glycochenodeoxycholicacid,牛磺鹅脱氧胆酸taurochenodeoxycholicacid,结合型,.,7,.,8,部位(site):小肠(smallintestine)大肠(largeintestine),（二）次级胆汁酸的生物合成Biosynthesissecondbileacid,初级胆汁酸分泌到肠道后受肠道细菌作用生成的产物。Primarybileacidsecretionbytheintestinalbacterialroleinpost-generatedproduct,概念（concept)：,.,9,.,10,.,11,.,12,.,13,.,14,胆汁酸本身的负反馈调节Bileacidisanegativefeedbackregulation甲状腺激素可促进胆汁酸合成Thyroidhormonemaypromotebileacidsynthesis,（三）合成过程(synthesisprocess),关键酶：7-羟化酶(Hydroxylase),调节(regulation),.,15,胆汁酸经肝细胞合成后，分泌入胆汁，进入肠道后大部分可被重吸收，经门脉循环回到肝脏，再由肝细胞摄取，与新合成的胆汁酸一同分泌入胆汁，肠-肝之间的胆汁酸循环称为胆汁酸的肠肝循环。Bileacidsynthesisbythelivercells,secretedintothebileintotheintestineaftermostoftheweightcanbeabsorbedthroughtheportalveinbacktothecycleoftheliver,livercellsfromtheintake,andthesynthesisofnewbileacidsecretionwithbileintotheintestines-Betweentheliverandintestinebileacidcycleknownasthebileacidenterohepaticcirculation.,概念（concept),四.胆汁酸的肠肝循环Enterohepaticcirculationofbileacid,.,16,有限的胆汁酸发挥最大的乳化作用;并使胆汁中胆汁酸/胆固醇比例恒定,不易形成胆固醇结石。LimitedBileacidsplaymaximizetheroleoftheemulsion;Bileacid/cholesterolratioconstant,Isnoteasytoformcholesterolgallstone.,胆汁酸的肠肝循环Enterohepaticcirculationofbileacid,意义(signification),.,17,.,18,第四节肝病的生物化学代谢紊乱,一、肝硬化的临床生物化学Clinicalbiochemistryofhepatocirrhosis,肝硬化是一种以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为特征的慢性肝病。是许多肝脏疾病晚期的共同病变。临床上有多系统受累，以肝功能减损、门脉高压两大症侯群为主要表现，晚期常出现上消化道出血，肝性脑病，继发感染等严重的并发症。,概念（concept),Cirrhosisisapathologicaldiagnosis.Itischaracterizedbywidespreadfibrosiswithnodularregeneration.Itspresenceimpliespreviousorcontinuinghepaticcelldamage.,.,19,注意：,肝小叶、血管结构改变，即假小叶形成。如小叶结构大部分完好（先天性肝纤维化）也不是肝硬化。,纤维化和结节再生必须同时存在。只有再生结节或纤维化不是肝硬化。（如肝门脉性硬化症没有结节再生）,肝硬化的病变为弥漫性，累及整个肝脏。局部纤维化不是肝硬化。,.,20,常见的病因包括：病毒性肝炎(viralhepatitis)酒精性肝炎(alcoholichepatitis)胆汁郁积(cholestasis)严重心力衰竭（severeheartfailure)肝豆状核变性(hepatolenticulardisease)-抗胰蛋白酶缺乏症（-antitrypsindeficiency),病因Aetiology,引起肝硬化的病因较多，同一病因可发展为不同病理类型的肝硬化，而同一病理类型的肝硬化亦可由不同病因引起。,.,21,1.肝硬化的生物化学机制Cirrhosisofthebiochemicalmechanisms缺氧和炎症刺激，导致胶原纤维合成增强。以I型及型为主。Hypoxiaandinflammatorystimulation,resultinginenhancedsynthesisofcollagenfibers.Itypeinthemain-and.机体免疫机能不足，肝细胞反复遭受HBV破坏，以及肝细胞结节状再生，纤维组织不断增生，导致肝硬化。Lackofimmunefunction,livercellsfromrecurringdestructionofHBV,aswellasnodularlivercellregeneration,continuousproliferationoffibroustissue,leadingtocirrhosis.,.,22,跟Kuffer细胞分泌多种细胞因子及胶原酶等生物活性物质以及储脂细胞产生胶原等有关。Kuffercellswithavarietyofcytokinesandbio-activesubstances,suchascollagenase,aswellasfat-storingcellsproducecollagenandsoon.涉及许多遗传因素，这已成为肝细胞对损伤反应的独立病原因素。肝细胞和胆管上皮细胞内角蛋白的表达异常等都与肝纤维化有关。Manyofthegeneticfactorsinvolved,thishasbecomealivercellinjuryinresponsetotheindependentpathogenicfactors.,1.肝硬化的生物化学机制Cirrhosisofthebiochemicalmechanisms,.,23,2.肝硬化的生物化学诊断,1.血清蛋白质检测TP(总蛋白）,ALB（白蛋白）,A/G（白球比例）,球蛋白2.血清胆红素与胆汁酸-两者呈不同程度升高3.血清酶类-ALT，AST，MAO等增高4.凝血酶原时间延长，且VitK不能加以纠正,肝功能实验Liverfunctiontest,.,24,分类(classification)：线粒体(Mitochondria)向阳极移动2种结缔组织(Connectivetissue)向阴极移动2种,单胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO）,分布（distribution)：肝、肾、脑,.,25,纤维化形成机制：,结缔组织中的MAO，如赖氨酰氧化酶催化胶原末端的部分羟赖氨酰基及赖氨酰基氧化成醛，然后与其临近的赖氨酰基生成Schiff碱。这种稳定交联的形成使胶原纤维结构稳定，故血清中的MAO活性增高，常提示胶原纤维增生活跃。,.,26,-脯氨酸羟化酶测定（-prolinehydroxylase，-PH）,-PH催化胶原中脯氨酸变为羟脯氨酸，在胶原合成中起关键作用。肝纤维化：-PH含量及活性,.,27,透明质酸（hyaluronicacid，HA）由间质细胞合成，大部分在肝内被代谢。肝病患者，肝间质细胞增生,合成明显增多，肝细胞受损，对血中的HA摄取及降解障碍层黏连蛋白（LN）细胞外间质中基底膜的主要成分，肝纤维化倾向时，LN合成和沉积增加型胶原前肽（procollagenIIIpeptide，PIIIP）血清中含量反映肝纤维化的程度和活动性IV型胶原是血管基底膜的主要成分，肝纤维化倾向时增高,其他生物化学检查,穿刺肝组织活检Liverneedlebiopsy,.,28,.,29,二、乙醇性肝脏疾病的生物化学自学,.,30,三、肝性脑病hepaticencephalopathy,是各种严重的肝病（如：严重的肝功能不全）的并发症或终末表现，是以代谢紊乱为基础、临床以意识障碍和昏迷为主要表现的中枢神经系统功能紊乱的综合征。Hepaticencephalopathyisasyndromeobservedinpatientswithcirrhosisoftheliver.Itischaracterizedbypersonalitychanges,intellectualimpairment,andadepressedlevelofconsciousness.,1、概念（concept),.,31,2、临床表现Clinicalpresentation,SleepingdisorderApathyChildishness,Confusion,Drowsiness睡意,Coma,.,32,3、病因Etiology,肝硬化（各种），大部分，肝炎后肝硬化最多见，门-体分流（手术或肝内自然分流）Cirrhosis(allkinds),mostoflivercirrhosis,uptoseethedoor-shunt(Naturalintrahepaticorshuntsurgery)急性或爆发性肝功能衰竭：重症肝炎（病毒性、中毒性、药物性）Acuteorfulminanthepaticfailure:severehepatitis(viral,toxic,drug-induced)原发性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、严重胆道感染Primarylivercancer,acutefattyliverofpregnancy,severebiliarytractinfection各种肝病的终末期Avarietyofend-stageliverdisease,.,33,4、诱因inducement,上消化道出血Uppergastrointestinalbleeding感染infection大量排钾利尿alargenumberofpotassiumdiureticrow放腹水putascites高蛋白饮食high-proteindiet便秘constipation尿毒症uremia催眠镇静剂hypnoticsedatives麻醉药anesthetics外科手术surgical,.,34,5、发病机制,氨中毒学说Ammoniaintoxicationhypothesis假性神经递质与氨基酸不平衡学说-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ)复合体学说氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用,.,35,（1)、氨的形成与代谢,氨在肠道的吸收受肠道pH值的影响,大部分是由尿素经肠道的尿素酶分解产生小部分是食物中的蛋白质被肠菌氨基酸氧化酶分解产生,代谢(Metabolism),来源(Source),肠道、肾、骨骼肌产生氨,.,36,氨在肠道的吸收受肠道pH值的影响氨在肠道的吸收以非离子型氨（NH3）弥散进入肠粘膜，其吸收比离子型氨(NH4+）高游离NH3有毒，能通过血脑屏障NH4+相对无毒，不能通过血脑屏障NH3与NH4+相互转化受pH影响肠pH6大量弥散入血pH6，NH4+从血转移入肠道，随粪排泄,.,37,(2)氨的清除途径scavengerpathwayofammonia,脑、肝、肾利用和消耗氨：在ATP供能条件下，将氨合成谷氨酸和谷氨酰胺,肺：氨过多时，少量从废部呼出,肾：尿素、肾在排酸同时也排NH4+,肝：肠源性氨在肝经鸟氨酸代谢环转变成尿素,.,38,NH3production,NH3clearance（ureacycle）,Ammoniaintoxicationhypothesis,Undernormalcondition,theproductionandtheclearanceofNH3isinbalance,.,39,UpperalimentarytractbleedingGastrointestinaldysfunctionRenaldysfunctionMusclecontractionPortal-systemicshunt,NH3production,NH3clearance,Causes,Severehepaticdysfunction,dysfunctionofureacycle（substrateATP,enzymeinactivation）,.,40,Decreasingenergyproduction氨干扰脑的能量代谢，高能磷酸化合物降低ChangingneurotransmittersincreasingglutamineandGABAdecreasingglutamicacidandacetylcholine脑在去氨中合成谷氨酰胺a酮戊二酸缺少(氨与其结合成谷氨酸），脑细胞供能不足，不能维持正常活动Disturbmembranefunction氨干扰神经传导，影响大脑功能,氨对神经系统的毒性作用EffectofammoniaonCNS,.,41,Severehepaticdysfunction,Ureasynthesis,hyperammonemia,Elevatedlevelofbrainammonia,Braindysfunction,Summaryofammoniaintoxication,.,42,2、假神经递质学说fasleneurotransmitterhypothesis,假神经递质：分子结构与正常神经递质相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，以致神经系统某些部位发生功能障碍，使大脑发生异常抑制，导致昏迷。Falseneurotransmitter:molecularstructuresimilartothenormalneurotransmitter,butitcannottransmitnerveimpulsesortheroleoftheweak,resultinginsomepartsofthenervoussystemdysfunctionoccurred,sothattheoccurrenceofabnormalbraininhibitory,resultinginacoma.,.,43,假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。,.,44,假性神经递质学说(1)正常时酪氨酸酪胺苯丙氨酸苯乙胺(2)肝衰或门体分流时酪胺鱆胺(假介质)苯乙胺苯乙醇胺(假介质),肠菌脱羧酶,单胺氧化酶,脑神经冲动传递障碍昏迷,食物中芳香族氨基酸(肠内),.,45,3、氨基酸不平衡学说Aminoacidimbalancetheory,严重肝功能损伤或有门静脉短路时，血浆中支链氨基酸降低，芳香族氨基酸异常增高。,.,46,氨基酸代谢不平衡学说(1)正常时BCAA/AAA比值为34/1(2)肝衰竭或门体分流时BCAA/AAA比值为1/1或更低(3)AAA增多，BCAA减少的后果AAA进入脑内并进行代谢苯丙氨酸苯乙胺苯乙醇胺酪氨酸酪胺鱆胺色氨酸5-羟色氨酸5-羟色胺（抑制性介质）(4)AAABCAA原因AAA在肝内代谢减少，BCAA在肌内代谢不受影响。肝病时，胰岛素在血内增高，并促使BCAA进肌肉。,假介质,.,48,5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。5-HTisacentralnervoussysteminhibitoryneurotransmitter,norepinephrineistheantagonist.Brain5-HTmaybecausedbyincre