关注糖尿病用药安全

糖尿病慢性并发症用药安全 解析降糖药不良反应 宋其云 西青医院内分泌科,药品安全问题是患者死亡的重要原因,不良反应,WHO数据显示：全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用药所致,住院患者ADR死亡率0.32%1,每年致死性ADR超过1万例1,居人口死亡原因排名第4位1,ADR中处方药占97.4%2,每年因不良反应入院250万3,每年因不良反应死亡19.3万3,美国,中国,1. Lazarou J, et al. JAMA 1998, 279:1200.2.国家食品药品监督管理局官方数据3.杨建哲等. 延安大学学报（医学科学版）,2006;4:79.,ADR：不良反应,糖尿病患者关注药品安全,终身服药,老年人居多数,并发症,服用多种药物,关注,患 者,降糖药中的严重不良反应事件,心血管死亡风险增加,甲磺丁脲1,2,严重乳酸酸中毒,苯乙双胍3,肝衰竭,曲格列酮4,心血管死亡风险,Muraglitazar5,1.王燕燕，中华内分泌代谢杂志 2002;18(1):76-77. 2. Meinert CL. Diabetes 19 (Suppl.2):785830, 1970. 3. ULF BERGMAN, et al. British Medical Journal, 1978, 2, 464-466. 4. A. J. Scheen. Diabetes Metab 2001, 27, 305-313. 5.Nissen SE, et al. JAMA. 2005 Nov 23;294(20):2581-6.,重视降糖药安全性迫在眉睫,2004年美国毒物控制中心协会（AAPCC）毒副作用数据,双胍类苯乙双胍（降糖灵）、二甲双胍促胰岛素分泌剂:磺脲类、非磺脲类（格列奈类）优降糖、达美康等，瑞格列奈、那格列奈噻唑烷二酮类（TZD）-胰岛素增敏剂：罗格列酮、吡格列酮胰岛素a-糖苷酶抑制剂拜糖平（阿卡波糖）肠促胰素样肽艾塞那肽、利拉鲁肽DDP4抑制剂沙格列汀、维格列汀、利格列汀,解析降糖药ADR,作用机制改善周围组织胰岛素受体与胰岛素的结合，改善胰岛素抵抗增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用抑制肝糖的产生和输出增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢适应症：2型糖尿病、可联合磺脲类及胰岛素治疗糖尿病,双胍类,乳酸性酸中毒是双胍类最严重的不良反应苯乙双胍由于出现严重的乳酸酸中毒，国外已退市二甲双胍乳酸酸中毒发生率为3/10万人年，死亡率是50。胃肠道反应最常见血管内造影前后48小时暂停服用肝功能不全患者禁用肾功能不全患者禁用严重心肺疾病患者慎用心衰患者禁用,双胍类的不良反应,血清肌酐水平1男性1.5mg/dL(132.6umol/L)女性1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率60ml/min2,肾功能不全患者禁用二甲双胍,禁用二甲双胍,肝功能不全患者禁用二甲双胍,禁用二甲双胍,增加葡萄糖在组织的利用，降低血糖抑制肌细胞中微粒体膜的磷酸化作用，提高糖的无氧酵解阻止肝细胞胞浆中丙酮进入微粒体，抑制肝脏和肌肉等组织摄取乳酸，导致乳酸增加伴有肝、肾功能不全的糖尿病患者更易发生,双胍类药物引起乳酸酸中毒,不推荐孕妇使用，哺乳期妇女应慎用65岁以上老年患者慎用不推荐80岁以上的患者使用与速尿、西咪替丁合用，血药浓度增加地高辛等可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统，二者合用时应密切监测肾功能二甲双胍可增加华法令的抗凝倾向,双胍其他注意事项,作用机制：增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放常用药物：1、曲格列酮2、罗格列酮（文迪亚）3、吡格列酮：艾可拓、顿灵,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（TZD,曲格列酮因肝衰竭而退出市场（2000）,死亡 肝移植 重度肝炎 死亡 美 国 日 本,2007年6月5日，英国最大的制药企业葛兰素史克对外公布“罗格列酮对糖尿病患者的心血管影响和血糖控制”临床研究（RECORD）的阶段性分析结果，提出服用文迪亚的糖尿病患者有很高的心衰和死亡风险。这一结果发表在6月5日出版的新英格兰医学杂志NEJM上 以后继续进行中期临床试验结论显示：在因心脏病事件住院和死亡方面罗格列酮组和对照组之间没有显著差异；但是，在罗格列酮组出现显著高的充血性心衰，与药物已知的导致液体储留有关。,2007年罗格列酮事件,TZD的不良反应水钠潴留,机制不明,血管扩张,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,可能原因1,水肿和体重增加加重心衰风险,水肿患者慎用心衰NYHA分级和级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3,水钠潴留,水钠潴留,干细胞,脂肪细胞,脂肪组织增加,体重增加,TZD,TZD的不良反应体重增加,肝毒性是严重不良反应常见不良反应是水钠潴留增加心血管风险心衰患者禁用肝功能不全患者禁用肾功能不全患者慎用严重心脏疾病患者慎用,TZD不良反应,磺脲类:优降糖（消渴丸）、达美康、糖适平、 美吡达、格列美脲等格列奈类:瑞格列奈（苯甲酸衍生物）、那格列奈 （D-苯丙氨酸衍生物）,胰岛素促分泌剂,电压依赖的Ca2+ 通道开放,促泌剂诱导的胰岛素分泌,促泌剂直接阻断KATP通道,胰岛素释放,胰腺B细胞,只要是促泌剂，就要通过刺激细胞起作用；只要是促泌剂，就会引起低血糖。,促泌剂,胰岛细胞,分泌,胰岛素,促进,肾脏或肝脏功能不全年纪较大,低血糖,促泌剂不良反应：低血糖,营养不良身体状态有改变患者肾上腺功能不全垂体机能减退患者不按时用餐,血糖下降,慎用促泌剂,促泌剂,胰岛细胞,分泌,胰岛素,促进,糖得到充分的利用脂肪和蛋白质的合成量增加,促泌剂不良反应：体重增加,体重增加,UKPDS研究结果显示，磺脲类药物使患者平均体重增加约1.7 kgADOPT研究6年结果显示，格列本脲组患者平均体重增加约3.3%,仅12的活性制剂经肠道吸收入血几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量与其他药物的相互作用较少副作用胃肠道腹胀、腹泻等手术后及孕妇禁用,-糖苷酶抑制剂阿卡波糖,中国专家共识：瑞格列奈是唯一在T2DM合并CKD患者可全程应用的口服降糖药,2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则. 中国专家共识.中国糖尿病杂志. 2013年. 21卷10期，865-870,T2DM 2型糖尿病CKD 慢性肾脏病,降糖,增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢,增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢,胰岛素,增加肝糖原的生成,胰岛素的作用机制,胰岛素,胰岛素,血糖稳态失衡,胰岛素的不良反应：低血糖,2009年6月26日欧洲糖尿病研究学会（EASD）的官方期刊糖尿病学（Diabetologia）刊登了4项回顾性队列研究，其中3项研究的结果提示胰岛素类似物-甘精胰岛素可能与糖尿病患者的肿瘤风险增加相关。 引发了医学界和公众对于甘精胰岛素安全性的关注。欧洲糖尿病学会（EASD）、美国糖尿病协会（ADA）、国际糖尿病联盟（IDF）、欧盟药品管理局（EMEA）和美国食品药品管理局（FDA）等权威组织相继发表声明，认为这些研究方法存在缺陷，结果不一致，因此不具结论性 中华医学会糖尿病学分会在同年7月份也发表声明。,胰岛素能否增加肿瘤的风险,胰岛素自二十年代开始用于糖尿病的治疗迄今已经八十多年的历史，研发经历了两次飞跃，一次从动物胰岛素到人胰岛素的飞跃，第二次，是从人胰岛素到胰岛素类似物的飞跃。 胰岛素的安全性是研发过程中要考虑的一个非常重要的方面，它包括分子安全性和代谢安全性，分子安全性是指促有丝分裂和遗传毒性必须至少和人胰岛素一样，代谢安全性是指低血糖的风险必须低于或等于人胰岛素。 目前有关胰岛素促有丝分裂作用的研究仅限于体外细胞系的研究，而体外细胞学试验结果不能代表在体内具有相似的作用机制，临床中这种安全性和相关性有待于进一步的研究。,胰岛素能否增加肿瘤的风险,水肿（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏胰岛素耐药,胰岛素：其它不良反应,引起不良事件排名前10位药物 1. 胰岛素(8%) 2. 抗凝药(6.2%)3. 阿莫西林(4.3%)4. 阿司匹林(2.5%) 5. 甲氧苄氨-磺胺甲 唑(2.2%) 6. 氢可酮/对乙酰氨基酚(2.2%) 7. 布洛芬(2.1%) 8. 对乙酰氨基酚(1.8%) 9. 头孢氨苄(1.6%) 10. 青霉素(1.3%),胰岛素列药物不良事件和用药错误首位,用药错误的前10位药物1. 胰岛素(占2005年所有用药错误的4%)2. 吗啡(2.3%)3. 氯化钾(2.2%)4. 沙丁胺醇(1.8%)5. 肝素(