EASL慢乙肝处理临床实践指南PPT课件

.,1,EASL慢乙肝处理临床实践指南解读(NUCs),缪晓辉教授第二军医大学长征医院上海2009.11.10,.,2,慢性乙型肝炎流行特点,慢性乙型肝炎是一种终身疾病是流行地区的主要健康问题需要做好长期治疗的打算治疗效果欠佳将影响患者的临床转归,EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242;SorrellMetal.AnnalsofInternalMedicine2009;150:104-112;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.,.,3,几个重要的数据,确诊慢乙肝后5年累计肝硬化发生率8-20%，其中20%将在5年内发展为失代偿代偿期肝硬化5年生存率为80-86%失代偿期肝硬化5年生存率仅为14-35%肝癌成为全球第5位恶性肿瘤，占所有癌症约5%确诊HBV相关肝硬化后，每年肝癌发生率2-5%每年因乙肝相关终末期肝病或肝癌死亡人数为100万乙肝相关终末期肝病或肝癌者中5-10%需要肝移植,EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242;SorrellMetal.AnnalsofInternalMedicine2009;150:104-112;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.,.,4,证据分级（采用GRADE系统）,.,5,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,*核准上市的首年1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:15211531.5Roche.Pegasys(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:6573.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread(tenofovir)EUSPC.Feb2007.,.,6,治疗目标（B1）,通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC及死亡来改善生活质量和生存率为达到治疗目标，必须持续抑制HBV复制，以及伴随病毒抑制而获得的组织学改善由于感染肝细胞核中持续存在cccDNA，HBV感染难以完全清除,.,7,治疗终点,治疗的基本目标是尽可能降低病毒DNA水平（降至实时定量PCR检测限以下：10-15IU/ml），从而确保病毒复制最大限度被抑制，并达到生化学复常、组织学改善和防止并发症干扰素alpha和核苷类药物治疗后对病毒复制的抑制，可达到疾病缓解的目的,(EASLCPGs:ManagementofchronichepatitisB;JHepatol2009;50:227-42),.,8,治疗终点,理想终点：在HBeAg阳性或阴性患者，持续HBsAg消失，和/或HBsAg血清转换满意终点：HBeAg阳性患者，持久HBeAg血清转换基本终点：HBeAg阳性未获得HBe血清转换者，或HBeAg阴性患者患者，HBVDNA持续检测不到,(EASLCPGs:ManagementofchronichepatitisB;JHepatol2009;50:227-42),.,9,应答定义（NUCs）,原发无应答：治疗3个月时，病毒DNA水平下降小于1logIU/ml病毒学应答：治疗48周以内实时定量PCR法检测HBVDNA小于底限,(EASLCPGs:ManagementofchronichepatitisB;JHepatol2009;50:227-42),.,10,应答定义（NUCs）,部分病毒学应答：病毒DNA水平下降大于1logIU/ml，但实时定量PCR仍可测“中效”、低基因屏障NUC（LVD、LdT），应在治疗后24周评估并做出治疗方案的更改“强效”、高基因屏障，或出现耐药较晚的NUC（ETV、ADV、TDF）应在治疗后48周做评估病毒学突破：确证在治疗中病毒DNA含量比最低水平上升超过1logIU/mlHBV耐药：选择出了具有氨基酸替代的HBV耐药株，对使用中的NUCs敏感性下降,(EASLCPGs:ManagementofchronichepatitisB;JHepatol2009;50:227-42),.,11,治疗适应证,治疗“适应证”在HBeAg阳性和阴性患者相同应基于以下三个标准综合考虑：HBVDNA水平2000IU/mL（10,000cp/mL）和/或血清ALTULN肝组织活检（或非创伤性指标）显示中到重度坏死性炎症和/或纤维化（如Metavir评分至少A2F2),.,12,治疗适应证（几个特殊情况）,免疫耐受期的HBeAg阳性患者绝大多数在30岁以下、ALT正常、HBVDNA高水平，且无可疑肝损害，以及无肝癌和肝硬化家族史无需肝活检，也无需立即开始治疗必须进行随访轻度慢性乙型肝炎患者ALT2,000IU/mL（HBeAg阴性）HBVDNA20,000IU/mL（HBeAg阳性）,HBeAg阴性,个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、治疗费用及患者的选择,APASLConsensusStatement.HepatolInt2008;2:263-283.,.,15,治疗适应证EASL指南一线治疗原则,HBeAg阳性,HBVDNA2,000IU/mL和/或血清ALTULN+肝组织活检或有效的非创伤性指标,HBeAg阴性,应选择最强效且耐药性最理想的药物给予一线单药治疗,治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在内,EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.,.,16,治疗适应证AASLD2009更新指南一线治疗原则（原文翻译）,由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗乙肝病毒药物由于阿德福韦的作用比较弱，而且使用一年后耐药率逐年升高，推荐作为二线药物初始联合治疗看起来效果不错，但是迄今研究未显示优于恩替卡韦和替诺福韦单用,AASLDPracticeGuideline.Hepatology2009,5(30):1-36,.,17,现有的口服抗病毒药物,LVD,ETC,LdT,Clevudine,ETV,环戊烷/烯,ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.,L-核苷,无环磷酸盐化合物,.,18,目前治疗结果（1年）HBeAg阳性患者的HBVDNA转阴率,上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.,.,19,目前治疗结果（1年）HBeAg阴性患者的HBVDNA转阴率,上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.,.,20,目前治疗结果（1年）HBeAg阳性患者的HBe血清转换率,上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.,.,21,21,治疗策略,.,22,药物选择,恩替卡韦和替诺福韦：一线用药强效、高基因屏障、低耐药，需长期治疗，如果存在明显有潜在高耐药因素，可以修改单药治疗方案阿德福韦：不推荐？高耐药，价格比替诺福韦贵？与中国国情不符替比夫定：强效，低耐药基因屏障，基线HBVDNA载量高者，以及治疗24周后HBVDNA仍可测者，易发生耐药拉米夫定：低价，耐药发生率高,.,23,有限疗程（finitetherapy）长期治疗（longtermtherapy）,选择依据,.,24,有限期疗程的NUC治疗,适用于治疗期间发生HBeAg血清转换的患者由于疗程取决于发生HBe血清转换的时间，因此治疗前无法确定疗程HBeAg阳性患者发生HBe血清转换多见于：-高ALT基线水平（3xULN）-HBVDNA400IU/mL则加用FTC,.,32,治疗失败的处理病毒学突破,发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突变有关，关联因素有：-高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物-基线病毒载量较高-HBVDNA下降较慢-部分病毒学应答者应通过HBVDNA监测，在临床耐药前发现突破实施挽救治疗：无交叉耐药NUCs的换用或加用,.,33,治疗失败的处理病毒学突破,发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突变有关，关联因素有：-高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物-基线病毒载量较高-HBVDNA下降较慢-部分病毒学应答者应通过HBVDNA监测，在临床耐药前发现突破实施挽救治疗：无交叉耐药NUCs的换用或加用,.,34,.,35,常见变异的交叉耐药性,(EASLCPGs:ManagementofchronichepatitisB;JHepatol2009;50:227-42),.,36,治疗失败的处理病毒学突破,耐LAM：加ADV或TDF（不推荐换ETV）耐ADV：换为TDF或加无交叉耐药的NUCs耐LdT：加TDF或ADV耐ETV：替诺福韦（阿德福韦？）耐TDF：尚未发生，如果发生,可加用任何一个NUC,.,37,严重肝病的处理代偿期肝硬化,抗病毒治疗不以ALT水平为依据代偿良好的患者可以考虑干扰素治疗推荐选择强效且低耐药的NUC：ETV、TDF治疗48周后病毒仍可测，则必须加用无交叉耐药的NUCs如果不得不处方LAM，建议联合ADV或TDF应长期抗病毒治疗并密切监测,.,38,必须在特殊肝病医疗机构进行抗病毒处理即使病毒载量很低，也应抗病毒治疗推荐选择强效且低耐药的NUC：ETV、TDF抗病毒效果可在3-6个月后显现可能需要肝移植，但是移植前抗病毒治疗可减少移植后乙肝复发,严重肝病的处理失代偿期肝硬化,.,39,移植后乙肝复发的问题严重对HBsAg阳性者强烈推荐移植前使用高基因屏障NUCsLVD或ADV联合HBIg：效果肯定（复发低于10%）（A1）LVD联合ADV，联合高价乙肝免球强效NUCs预防复发未见报告，但推荐应用（B1）NUCs预防乙肝复发必须是终身持续的（B1）,严重肝病的处理移植后防乙