肺癌脑转移201X (2)PPT课件

.,孙新东2015-11-07,肺癌脑转移的治疗进展,脑转移瘤的发病率是原发性脑肿瘤的10倍以上美国每年新发脑转移瘤150,000（metastaticbraintumors，MBT)大约10%20%的恶性肿瘤最终会出现脑转移其中最常见的为：肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤,流行病学简介,Gerstner,E.R.etal.JClinOncol;25:2306-23122007,随着恶性肿瘤系统性治疗的进步和神经影像诊断技术水平的提高，脑转移瘤发生率明显增高,乳腺癌,恶性黑色素瘤,肾癌,结直肠癌,Barnholtz-Sloan,J.S.etal.JClinOncol;22:2865-28722004,1973-2001美国底特律癌症监测肺癌、恶黑、肾癌、乳腺癌、结直肠癌脑转移瘤的发生状况,肺癌,在成人颅内恶性肿瘤中，转移性肿瘤占70%90%。而恶性肿瘤患者的脑转移发生率约为20%40%，在脑转移肿瘤中，原发灶为肺癌的患者最多，约占40%50%，其次为乳腺癌、恶性黑色素瘤及胃肠道肿瘤等,中国第三次肿瘤调查，卫生部2008,流行病学简介,ChinJRadiatOncol,July2008.17（4）,发生脑转移的原发恶性肿瘤依次为：,6050403020100,肺癌乳腺癌恶性黑色素瘤其他,肺癌为什么容易脑转移？,肺血供和淋巴非常丰富，癌细胞极易侵入临近小静脉、毛细血管或淋巴管形成瘤栓，进入血循环肺组织中存在较多的由转移性糖蛋白组成的旁分泌因子，它刺激癌细胞生长、脱落、转移由于供脑的血量大，约占全部血循环的1/61/4,同时由于肺血管与椎静脉之间常有吻合支，所以脑部得到癌栓的机会较多.故更易转移至脑,肺癌为什么容易脑转移？,另有研究表明，肺癌细胞具有嗜神经组织的特性，对中枢神经系统有特别的亲和力此外，肺为活动性器官，咳嗽等因素引起胸腔压力的改变，均可促使癌细胞脱落进入血循环,肺癌脑转移灶的影像学特征,肺癌脑转移瘤倾向于多发。多发占7086，单发仅占143080%85%转移灶位于大脑,小脑占1015，脑干仅占23脑膜转移不常见，多见于SCLC患者。癌细胞播散到软脑膜，经脑脊液扩散，可浸润皮质，颅、脊神经，同时引起脑脊液循环障碍转移灶周围的脑组织常由于局部压迫或血供不足，产生缺血水肿、坏死，甚至出血。肿瘤较大者中心常有坏死、囊性变,肺癌脑转移瘤,肺癌脑转移瘤,左肺癌脑转移,肺癌脑转移预后,肺癌脑转移预后极差，不治疗中位生存期仅1个月，只用类固醇治疗23个月，WBRT治疗36个上世纪80年代由于CT及MRI普遍应用，得以早期诊断和治疗，通过综合治疗预后有所好转：一般中位生存期610个月，一年生存率30%50%,2年生存率10%25%Amenodola(2001年)用r刀+WBRT治疗238例肺癌脑转移，1年生存率33%，2年11%，3年8%，5年6%,肺癌脑转移预后,长期生存率国外高于国内，如Getman等报道5年生存率达18.8%.Takeshima等长期随访I0年以上，有2例肺癌脑转移分别存活11年及11.5年以上文献中另16例长期生存10年以上的肺癌脑转移患者，最长己达29年之久这表明预后还有进一步改善的可能，及时因人而异的综合治疗，可望改进疗效,脑转移瘤预后,卡氏评分70分年龄60岁仅限于脑转移转移的数目少及病灶小转移灶在非主半球重要功能区原发癌控制后发生脑转移的间隔时间长,多因素分析，显示六大因素有利于生存率:,LJROBP2000(47)993-993LJROBP2000(47)1001-1006,I级II级III级年龄60分肿瘤体积小(直径小于33.5cm)、圆形、边界明确无明显颅内高压症状总体疗效：中位生存612个月1年生存率8090%,SRS/SRT还可有效治疗经WBRT或外科手术后复发的脑转移患者,AlexanderE,etal.JNatlCancerInst1995;87:34-40BrenemanJC,etal.Cancer1997;79:551-557NoelG,eral.RadiotherOncol2001;60:61-67,Alexander等报道:18例复发患者经SRS后，其1、2年局控率分别是85%和65%，中位生存期9个月Breneman等报道：复发患者经SRS后，其中位生存期可达10.75个月Noel等报道：54例复发患者经SRS后，其1、2年局控率分别是91.3%和84%,颅内高压未得到控制转移瘤内有活动性出血难以耐受SRS/SRT的体位和时间,SRS/SRT的禁忌症：,Gammaknife,X-rayknife,ConformalStereotacticRadiosurgeryCSRSConformalStereotacticRadiotherapyCSRT,对于少数转移灶（13）可选择的放疗方法,WBRTSRS/SRTWBRT+SRS/SRT手术+WBRT手术+SRS/SRT,（1）255例脑转移瘤（RPA13，13个）SRS组117例WBRT组138例MST（RPA-1）:15.4个月5.7个月（P0.0001）MST（RPA-2）:5.9个月4.7个月（P0.04）MST（RPA-3）:4.2个月2.5个月（P0.05）,StrahlentherOncol.2004,180:263,SRSvsWBRT对比研究,（2）186例脑转移瘤（RPA12，13个）SRS组95例WBRT组91例MST：13个月7个月（P0.05）1年LC（RPA1）:59%26%（P=0.003）1年LC（RPA2）:71%21%（P0.001）1年OS（RPA1）:66%55%（P0.05）1年OS（RPA2）:46%22%（P0.05）,Cancer.2007,110:1279,（1）80例脑转移瘤（RPA2）SRS组62例S组18例1yearLC:93.5%61.2%（P=0.0002）MST：11.7个月11.0个月（P=0.61）,JNeuro-oncol.2004,67:115,SRSvsS对比研究,（2）206例脑转移瘤（12个，RPA12）SRS组94例S组112例6MonthsOS：68%61%（P0.05）6MonthsLC:84%74%（P0.05）12MonthsOS：54%38%（P0.05）12MonthsLC:64%54%（P0.05）18MonthsOS：36%30%（P0.05）18MonthsLC:49%47%（P0.05）24MonthsOS：20%14%（P0.05）24MonthsLC:34%29%（P0.05）,Cancer.2007,109:2515,（1）97例颅外肿瘤已被控制的单发脑转移瘤（3.5cm）SRS：23例S+WBRT：74例1yearLC:100%85.1%（P=0.02）1yearOS：56%62%（P=0.11）（2）200例脑转移瘤（RPA12，12个转移瘤）SRS：94例，S+WBRT：106例1，2年OS无统计学差异（P=0.19）1，2年LC无统计学差异（P=0.25）,IntJRadiatOncolBiolPhys.2003,55:1169Cancer,2007,109:2515,SRSvsS+WBRT对比研究,WBRT+SRS与手术+WBRT的比较-13个脑转移灶,Wholebrainradiotherapyplusstereotacticradiosurgery(WBRT+SRS)versussurgerypluswholebrainradiotherapy(OP+WBRT)for13brainmetastases:Resultsofamatchedpairanalysis(RadesD.etal,EUROPEANJOURNALOFCANCER45(2009)400404),基线特征,总生存期比较,颅内控制率比较,局部控制率比较,结论,WBRT+SRS的疗效近期内优于WBRT+手术，长期疗效至少两者相当与手术+WBRT相比，WBRT+SRS的创伤更小，无需麻醉，因此更适合于治疗具有13个脑转移灶的患者,（1）569例脑转移瘤（13个）随机分组SRS组268例SRS+WBRT组301例OverallMST：8.28.6（P0.05）RPA-1MST：14.215.2（P0.05）RPA-2MST：8.27.0（P0.05）RPA-3MST：5.35.5（P0.05）,IntJRadiatOncolBiolPhys.2002,53:519.LungCancer.2003,41:333,SRSvsSRS+WBRT对比研究,（2）RTOG-9508333例脑转移瘤（RPA12，13个，4cm）SRSSRS+WBRT单发灶的MST：4.96.5（P0.05）RPA1的MST：9.611.6（P0.05）50岁的MST:8.39.9（P0.05）鳞癌的MST:3.95.9（P0.05）治疗后6个月PS状态稳定和提高者27%43%(p=0.03),SecondaryAnalysisofRTOG9508,Inclusion:252pts(84%NSCLC)1-3metspoststratifiedbyGPA,在脑转移患者中，其GPA达3.5-4分，无论mets个数多少，WBRT+SRS有明显生存获益.,IntJRadiatOncolBiolPhys.2014,SRS,SRS+WBRT,JROSG99-1,HidefumiAoyama,MD,PhD;JAMA;2006,Included:Age:18;Brainmetastases:1-4;Lesion:3cm;KPS:70Excluded：SCLC，lymphma,germinona,multiplemyehoma,Stratify:Brainmetastases1vs2-4Extrcranialdisease：activevsstableTumorsite:lungvsothers,Dose:OnlySRS:2cm22-25Gy2cm18-20GySRS+WBRT:ruduced30%WBRT:30Gy/10f2-2.5w,JROSG99-1:results,Result,HidefumiAoyama,MD,PhD;JAMA;2006,结论：1.与单独行SRS相比，WBRT的加入不能提高1-4个脑转移患者的OS；2.在不接受WBRT的患者中，颅内复发更容易发生；3.对不行WBRT的患者更需要接受挽救治疗。,SecondaryAnalysisofJROSG99-1,Inclusion:88ptsNSCLC1-4metspoststratifiedbyGPAEndpointOS(primary)BTR,salvagetreatmentandradiationtoxiceffects,2014ASCO,临床资料,OS,SignificantlybetterOSwasobservedintheDS-GPA2.5-4.0groupinWBRT+SRSvsSRSalone,BRT-freetime,ThepreventiveeffectofWBRTwasmostprominentinGPA2.5-4.0comparedwithGPA0.5-2.0,salvageandtoxic,结论,对于有好的预后（DS-GPA2.5-4.0）的脑转移的NSCLC患者,行SRS时，WBRT的加入扮演着重要的角色。,有限脑转移患者行全脑放疗，风险大于收益,PaulD.Brownasco2015（摘要号LBA4),有1-3处脑转移（每个3厘米），被随机分SRS单独组；SRS+WBRT组。所有患者在治疗前后分别进行认知功能测试。213（208）患者入组，原发肿瘤以肺癌最常见（68%）。WBRT+SRS组SRS组3个月后认知功能恶化率88.0%61.9%p=0.002瞬间记忆能力下降31%8%p=0.007延迟记忆能力下降51%20%p=0.002语言流畅能力下降19%2%p=0.0212个月颅内肿瘤控制率84.9%50.5%p0.001中位生存时间7.5个月10.7月p=0.93,结论SRS后加WBRT可致患者认知功能下降，特别是会影响其瞬间记忆能力、延迟记忆能力和语言流畅性。辅助WBRT并没有改善患者的总生存，尽管其有更好的大脑局部控制率。,关于SRS的剂量,在RTOG90-05试验中，肿瘤最大直径为3140mm、2130mm和20mm的最大耐受剂量分别为15、18和24Gy最近的回顾性分析表明，对于直径20mm的肿瘤，剂量20Gy不增加局控只增加毒性反应,肺小细胞未分化癌的PCI,小细胞肺癌颅内转移率达50%以上，随机分组研究证实PCI能够降低颅内转移发生率，Meta分析显示3年脑转移发生率由58.6%降至33.3%；3年生存率由15.3%提高到20.7%。EORTC评估了286例广泛期SCLC患者，PCI后使因脑转移而产生的症状由40.4%降至14.6%，1年生存率由13.3%升至27.1%,替莫唑胺联合放疗治疗脑转移瘤的研究,血脑屏障示意图,TMZ是一种新型咪唑四嗪类口服制剂，属于烷化剂，毒性反应低具有良好的中枢神经系统/脑脊液（CSF）渗透性，其血浆浓度的3040可穿透BBBTMZ在肺癌、黑色素瘤和乳腺癌等实体瘤的脑转移治疗中均有研究,替莫唑胺（TMZ）,TMZ联合RT的有关研究,近年来关于替莫唑胺(TMZ)治疗脑转移瘤的研究较多，疗效良好；体外试验还提示TMZ能增加放射敏感性,TMZ联合放疗治疗脑转移瘤,TMZ与放疗联合治疗,m,m,典型病例,52岁女性2012.5月因头晕，饮水呛咳半月入院既往右肺腺癌手术史1年余，术后曾接受卡铂+紫杉醇方案化疗4周期入院后全脑放疗30Gy/12次，局部立体定向放疗脑干病灶3Gy5次，其余病灶5Gy3次，放疗期间同步TMZ75mg/m2/d,2012-5-17,2012-7-20,2012-10-28,2013-1-8,TKI在NSCLC脑转移患者中的应用,造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶,把C11-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的C11-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有C11-厄洛替尼浓聚,JThoracOncol.2011;6:12871289,厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚,主要终点：PFS次要终点：ORR，6个月生存率，1年生存率，安全性数据,颅内病灶PD或出现脑转移症状,厄洛替尼150mg/天,一线含铂双药治疗26个周期后颅外病灶无进展伴有无症状脑转移的NSCLC腺癌或EGFR活性突变（n=48）,厄洛替尼二线治疗EGFR突变或腺癌脑转移的NSCLC患者研究（CTONG0803）,YLWu,C.Zhou,etal.AnnalsofOncology0:1-7,2012,WuYL2011WCLC,WuYL2011ASCOabstract7605,客观缓解率高达58.3%,疾病控制率高达75.0%,ITT人群：PFS（颅内）长达10.1个月OS长达18.9个月,YLWu,C.Zhou,etalAnnalsofOncology0:1-7,2012,James,wetal.JClinOncol.2013Mar1;31(7):895-902,共有17个进行了EGFR检测，9例EGFR突变型，8例EGFR野生型,NSCLC脑转移患者(N=40),接受全脑放疗特罗凯150mg/day,特罗凯150mg/day1周,特罗凯维持至PD,特罗凯同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移的II期研究,OS,颅内PFS,特罗凯同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移的II期研究,james,wetal.JClinOncol.2013Mar1;31(7):895-902,中位随访时间28.5个月,19.1mvs9.3m,12.3mvs5.2m,OS,颅内PFS,James,wetal.JClinOncol.2013Mar1;31(7):895-902,特罗凯同步放疗治疗EGFR突变型脑转移患者生存获益更明显,2015WCLCAZD3759治疗非小细胞肺癌脑及脑膜转移的EGFR抑制剂-人体药代动力学，有效剂量及中枢神经系统穿透性数据,KanChenetal.2015WCLCMINI10.13,AZD3759是一种对中枢神经系统具有穿透性，针对L858R突变和19del作用的口服EGFR抑制剂。AZD3759具有较强的主动渗透性。AZD3759在小鼠中枢神经系统中能有效分布，明显高于其他EGFR-TKI药物。利用微剂量PET在猴模型中以11C标记的AZD3759被脑组织摄取迅速而均匀。,临床前数据,KanChenetal.2015WCLCMINI10.13,在小鼠脑转移模型中应用AZD3759，病灶明显缩小,脑转移模型中肿瘤生长曲线,脑转移模型的影像,脑转移模型通过颅内注射荧光素酶标记的PC-9细胞而建立。,KanChenetal.2015WCLCMINI10.13,正在进行的评估AZD3759抗肿瘤活性I期临床试验,*仅颅外病灶可测仅颅内病灶