ARB在高血压治疗中的地位-强效ARB奥美沙坦.ppt

ARB在高血压治疗中的地位强效ARB奥美沙坦,高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制强效ARB傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用,高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制强效ARB傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用,血压每升高20/10mmHg心血管死亡风险成倍增加*,*个体年龄40-69岁,最低血压BP115/75mmHg.LewingtonSetal.Lancet.2002;360:1903-1913.,心血管死亡风险,收缩压/舒张压(mmHg),0,1,2,3,4,5,6,7,8,115/75,135/85,155/95,175/105,脑血管和缺血性心脏病死亡风险（不同年龄/血压）,floatingabsoluterisk95%CIProspectiveStudiesCollaborationLancet360,1903-1913(2002),A：SBP,SBP,RiskofDeath,120,140,160,180,(mmHg),脑血管病,120,140,160,180,(mmHg),缺血性心脏病,DBP,B：DBP,70,110,80,90,100,(mmHg),70,110,80,90,100,(mmHg),脑血管病,缺血性心脏病,RiskofDeath,SBP(mmHg)44,000倍,2/69,(-)3A4/2C9,6035,(氯沙坦)(Exp3174),(氯沙坦)(Exp3174),(氯沙坦)(Exp3174),832mg,坎地沙坦,不可解离的,10,000,9,(-)（-）,6733,80320mg,(-),(-),4080mg,20,000,3,000,46,2024,(+)40%AUC下降（3A4）,(+)（-）,8313,9712,500,不同ARB药物的特性,不可解离的,不可解离的,可解离的,Exp3174的药物作用只是原药的15-20%,(nM),-logKi,奥美沙坦(0.57nM),Exp3174(1.1nM),缬沙坦(2.2nM),替米沙坦(0.64nM),ARBs(Ki),坎地沙坦(0.57nM),(Annu.rep.Sankyores.lab.55,1-91:2003),ARBs与AT1受体的结合力,高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制强效ARB傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用,奥美沙坦酯转化为奥美沙坦,SchwochoLRetal.JClinPharmacol.2001;41:515-527.,傲坦和AT1受体之间相互作用的模式,请见英文版,双链区域,奥美沙坦,细胞质,配体位点,奥美沙坦结构中有四唑环、咪唑环上的羧基、羟基，与AT1受体第3和第6亚单位的氨基酸(Tyr113,Lys199,His256和Gln257)以离子键方式紧密结合,奥美沙坦分子结构的-COOH和-OH双活性基团，使奥美沙坦分子与AT1受体能紧密地结合奥美沙坦对AT1受体具有负向激动作用，能同时阻断压力依赖和血管紧张素II依赖的AT1受体激动作用,傲坦的分子药理学特点,MiuraS,etal.JBiologicalChemistry2006;281(28):19288-19295.,奥美沙坦由于同时具有羧基和羟基，因此在与AT1受体结合时，发生AT1受体的空间构型以顺时针转位，即负向激动作用，使AT1受体处于失活状态,什么是负向激动？,AT1受体与血管紧张素II或者傲坦的结合作用模式图,Cytoplasm,AT1受体,配体蛋白,Biphenyl-tetrazolgroup,奥美沙坦负向激动AT1受体作用的意义,多数ARB仅能选择性阻断A激动AT1受体的作用，其作用有限具有负向激动AT1受体作用的奥美沙坦，不仅阻断A激动AT1受体，而且还能使AT1受体从部分激动状态(R)转为失活状态(R),傲坦是降压最强的ARB,高血压的危害和降压治疗的意义ARB的降压疗效和作用机制强效ARB傲坦的药理特点傲坦降压及器官保护作用,傲坦与安慰剂对照研究,NeutelJM.AmJCardiol.2001;87(suppl):37C-43C.Dataonfile,SankyoPharmaInc.,奥美沙坦酯两位数的谷值降压疗效,SeDBP和SeSBP量效关系,*与安慰剂相比P0.001;疗程612周.,安慰剂,8周,4周,氯沙坦50mg,厄贝沙坦150mg,奥美沙坦20mg,缬沙坦80mg,评价,OparilSetal.JClinHypertens.2001;3:285-291.,四种ARBs临床降压疗效比较研究设计,入选标准袖带SeDBP:100115mmHgABPM:日间DBP90120mmHg,四种ARBs临床降压幅度比较第2周时SBP和DBP,OparilS,etal.JClinHypertens.2001;3:283-291.,四种ARBs临床降压幅度比较第8周时DBP,OparilS,etal.JClinHypertens.2001;3:283-291.,四种ARBs血压控制达标率,SmithDHGetal.AmJCVDrugs.2005;5(1):41-50,奥美沙坦的器官保护作用,THEVIOSSTUDYVascularImprovementwithOlmesartanMedoxomilStudy奥美沙坦酯改善血管功能研究,Smith,YokoyamaandFerrario.AmJHypertens2005,VIOS研究研究设计,活检,测定和操作过程,活检臀部阻力血管,N=55代谢指标检验，全血常规，尿常规，尿Na/肌酐清除率，微量蛋白尿炎性标记物非损伤性血流动力学检查视网膜影像,291264233,315513808,195271999,377284087*,224933124,血管交叉面积,mm2,15.50.6*,16.00.8*,11.10.5,14.90.8*,11.00.6,壁厚/内径r,%,33.02.3*,35.51.8*,24.01.2,37.62.1*,26.12.0,壁厚,mm,22118,23316,22313,26417,23815,内径,mm,28722,30419,27114,33919,29019,外径,mm,1年后,治疗前,1年后,治疗前,变量,阿替洛尔组,奥美沙坦组,正常,阻力动脉的形态学特征,平均值标准差.W/Lr:血管壁厚/内腔直径比率,MCSA:MediaCross-SectionalArea.*和血压正常者比较p0.05,和治疗前比较p0.01,和奥美沙坦治疗1年后比较p0.001,奥美沙坦或阿替洛尔对壁厚-内径比例的影响,正常,治疗前,一年后,治疗前,一年后,奥美沙坦,阿替洛尔,血管壁厚度内径比率,%,10,12,14,16,18,20,*,*,*,*和正常比p0.05,和治疗前比p0.01,和奥美沙坦治疗1年后比较p0.001,奥美沙坦酯逆转了血管管壁肥厚,Smith,YokoyamaandFerrario.AmJHypertens2005,10.0,12.0,14.0,16.0,18.0,正常,第1周,第52周,第52周,第1周,阿替洛尔,奥美沙坦,P0.001,血管壁厚度-内径比率(%),研究结论,当控制血压至接近正常生理水平时，AT1拮抗剂奥美沙坦通过阻断RAS系统，减轻小阻力血管重构抑制肾上腺素系统的阿替洛尔作用不明显,逆转动脉粥样斑块研究（猕猴）,检验奥美沙坦对高胆固醇饮食喂养猕猴的动脉脂质条纹逆转作用,(猕猴),TakaiSetal,JHypertens.2005;23:1879-1886,研究目的,HighCholesterol+placebo(n=7),HighCholesterol+olmesartan(n=6),HighCholesterolDiet,HighCholesterolDiet,Olmesartan3mg/kg/day,NormalDiet(n=7),NormalDiet,analysis,analysis,Placebo,(Macacafascicularies),adaptedfromTakaiSetal,JHypertens.2005;23:1879-1886,逆转动脉粥样斑块研究（猕猴）设计,6months,6months,逆转动脉粥样斑块研究（猕猴）IVUSanalysisinAorta,HighCholesterol+Placebo,HighCholesterol+Olmesartan,*,20,15,10,5,0,20,15,10,5,0,6months,12months,6months,12months,MeanSEM(n=6-7)*p0.05(Studentst-test),TakaiSetal,JHypertens.2005;23:1879-1886,内膜容积/全容积(%),内膜容积/全容积(%),Typicalphotographsofoilred-stainedaorticsurface,8cm,Normaldiet,Highcholesterol+placebo,Highcholesterol+olmesartan,TakaiSetal,JHypertens.2005;23:1879-1886,逆转动脉粥样斑块研究（猕猴）主动脉表面脂质沉积,MeanSEM(n=6-7)*p140/90mmHg,OLM20mgqd,ATE50mgqd,OLM40mgqd,ATE100mgqd,Add12.5mgHCTZ*,Add12.5mgHCTZ*,Add12.5mgHCTZ*,Add12.5mgHCTZ*,Maintenance,Maintenance,4,4,3-DUltrasonography(3-D超声检查)颈动脉段内膜中层厚度(IMT),颈动脉球部,CommonCarotidArtery,10MHz探头,1.0cm,1.0cm,INTIMAMEDIATHICKENINGPLAQUE,纵向图剖面图,3D超声测量颈动脉的IMT及PLQ-V,Farwall,Nearwall,Lumen,CarotidBulb,IMT=1.1mm,PlaqueVolume=202l,CommonCarotidIMT,CarotidPlaque,动脉粥样硬化的进程,Atenolol,Olmesartan,SystolicBP(mmHg),120,130,140,150,160,0,28,104,52,170,SystolicBP:2.7mmHg,DiastolicBP(mmHg),80,85,90,95,100,0,28,104,52,DiastolicBP:1.8mmHg,WeekofStudy,75,70,Heartrate:,72/min,72/min,65/min,70/min,PresentedatESC2006,MORE临床坐位收缩压及舒张压的情况,MORE两年随访后基线中层厚度IMT在中位数之上及之下组的平均中层厚度改变,BaselineIMT0.93mm(median)ATOMn=38n=43,*p0.05;*p0.01;*p0.0001PresentedatESC2006,*,*,*,*,*p=0.044vs.baseline,0.083vs.atenolol*p=0.036vs.baseline,0.0319vs.atenolol*p=0.014vs.baseline,0.023vs.atenolol,*,*,*,104,-12,4,0,-4,-8,-16,0,28,52,Weekofstudy,粥样斑块容积的改变(l),Submitted,MORE随访28-,52-and104-week粥样斑块容积相对基线的平均改变,MORE意向性分析基线及两年随访后平均粥样斑块容积(PLQ-V)改变,ITT-LOCF,IntentionToTreatLastObservationCarriedForwardPresentedatESC2006,MORE两年随访后基线粥样斑块容积在中位数之上及之下组的平均粥样斑块容积改变,BaselinePLQ-V33.7l(median)ATOMn=41n=36,*p1%的事件,安慰剂(n=555)奥美沙坦酯(n=2540),NeutelJM.AmJCardiol.2001;87(suppl):37C-43C.Dataonfile,Sankyo.,安慰剂对照的单剂治疗研究,理想ARB药物的特点,理想的药理作用和药代学特点更好的收缩压和舒张压的下降低不良反应发生率靶器官保护,ARB糖尿病肾病研究,ORIENT奥美沙坦减少糖尿病肾病终末期肾病发病率的临床试验,病人数:N=500，2型糖尿病伴有明显蛋白尿，诊断为糖尿病肾病治疗方案:奥美沙坦和安慰剂对照主要终点:如下综合肾终点(1)血清肌酐达二倍水平(2)出现终末期肾病（ESRD），定义为血清肌酐5mg/dL,或必须透析或肾移植(3)死亡治疗期:3-5年研究始末:2003/42009/3研究中心:日本、香港,新的大规模预防性研究ROADMAPRANDOMISEDOLMESARTANANDDIABETESMICROALBUMINURIAPREVENTIONSTUDY,奥美沙坦和预防糖尿病微量蛋