胰腺癌治疗进展

胰腺癌治疗进展,内容提要,概述外科治疗 化疗 放疗分子靶向治疗微创治疗中医中药治疗特殊病例,一、概 述,胰腺特殊的解剖早期症状隐匿，缺乏特异性诊断困难,胰腺本身的生物学特点-恶性程度高、进展快、转移早,缺乏有效的系统治疗手段,死亡率接近发病率 只有20%的病人进行手术切除 超过90%的患者会出现转移5年生存率小于5%,预后,二、外科治疗,手术切除率低 (20%-30%)术后复发和转移率高（1年内80%）可切除胰腺癌5年生存率不理想（20%-30%）,外科治疗方式,1.根治性手术唯一具有潜在治愈机会的方式胰十二指肠切除 联合血管切除术（争议）胰体尾切除 淋巴结清扫（争议）全胰切除术2.姑息性手术短路手术- 内镜支架的应用 短路手术越来越少姑息性肿瘤切除当发生有限的肝转移或腹腔种植时？,手术治疗结果,1.2004年中国抗癌协会胰腺癌手术病例分析结果(2340例)手术根治切除率20%胰头癌中位生存期17.1m5年生存率8.5%胰体尾癌中位生存期7.2m5年生存率02.2010年美国抗癌联合会可切除胰腺癌-中位生存期12-20m局部晚期-中位生存期6-10m转移胰腺癌-中位生存期3-6m,混 乱,疑 问,困 惑,手 术 现 状,原 因,客观 :胰腺本身的解剖位置 、分泌功能、 生物学行为主观 :消极心理 、过激行为 （盲目手术）,外科治疗方向：如何成功？,SUCCEED?,手术适应症的把握,手术方式的选择,手术前后的处理,合并肝转移的合理处理,术中放疗应用,三、化学治疗,新辅助化疗,尚未确定最佳新辅助化疗方案NCCN：肿瘤有可能切除的患者，可考虑新辅助化疗（2B类）但是并不支持在临床试验之外给临床分期为肿瘤可切除的患者行新辅助化疗 3. NCCN ：尽管没有足够的证据推荐特定的新辅助化疗方案，但大多数包含放疗和化放疗的新辅助化疗方案在此情况下可做首选,辅助化疗CONKO001研究,患者根治性胰腺癌切除（R0、R1切除）,终点首要终点-无病生存期次要终点-总生存率、毒副反应、生活质量,健择组n=179健择第1、8、15天1000mg/m2 ,28天1周期 X 6,观察组n=175,结 果,总生存期,健择辅助化疗显著延长无病生存期和总生存期，具有统计学意义,RTOG 9704: 胰腺癌术后放化疗,胰腺癌切除术后，T1-4, N0/N1538 入组 (胰头癌: 388)吉西他滨组 T3/4 病例多 (P=0.013),Fluorouracil-based chemoradiation with either gemcitabine or fluorouracil chemotherapy after resection of pancreatic adenocarcinoma: 5-year analysis of the U.S. Intergroup/RTOG 9704 phase III trial. Ann Surg Oncol. 2011 May;18(5):1319-26. Epub 2011 Mar 10.Regine WF, Winter KA, Abrams R, Safran H, Hoffman JP, Konski A, Benson AB, Macdonald JS, Rich TA, Willett CG.,胰腺癌术后 T1-4, N0/N1538 入组 (胰头癌: 381)健择组 T3/4 病例多 (P=0.013),RTOG 9704 Study Design,RANDOMIZE,Ann Surg Oncol. 2011 May;18(5):1319-26.,5-FU 250 mg/m2/dayfor 3 weeks,Gemcitabine1,000 mg/m2 weeklyfor 3 weeks,CRT 50.4 Gy + 5-FU (250 mg/m2/day,5-FU 250 mg/m2/dayfor 12 weeks,Gemcitabine1,000 mg/m2 weeklyfor 12 weeks,结果：胰头癌 (n=388),Ann Surg Oncol. 2011 May;18(5):1319-26.,ESPAC-3：(一项随机、双盲、对照的3期临床试验),入组条件：完全切除的胰腺胆管腺癌 预期生存至少3个月 没有恶性腹水、腹膜转移、没有肝转移 和腹部以外器官的转移,17个国家的159个中心，1088例,ESPAC-3 Study Design,RANDOMIZE,Ann Surg Oncol. 2011 May;18(5):1319-26.,5-FUCF 组(551例),Gemcitabine(537例),folinic acid 20 mg/m2 followed ， fluorouracil 425 mg/m2,gemcitabine 1000 mg/m2,Adjuvant Therapy of Pancreatic Cancer: Beyond GemcitabineHighlights from the 2011 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. San Francisco, CA, USA.January 20-22, 2011,ESPAC-3结果,Conclusion:The overall survival was similar on both arms, hence showing that gemcitabine is not superior to 5-FU in adjuvant setting. However, safety and dose intensity favored gemcitabine in this study,显著延长生存时间：提高生存3.55个月最佳支持治疗的中位生存时间：2.25月3.75月含健择化疗的中位生存时间：5.7月9月化疗可提高病人生存期和改善生活质量；,局部晚期胰腺癌化疗,Mallinson CN. Chemotherapy in pancreatic cancer: results of a controlled, prospective, randomised, multicentre trial 1980Andersen JR. A controlled trial of combination chemotherapy with 5-FU and BCNU in pancreatic cancer 1981(8)Frey C. Randomized study of 5-FU and CCNU in pancreatic cancer: report of the Veterans Administration Surgical Adjuvant Cancer Chemotherapy Study Group 1981(1)Palmer KR. Chemotherapy prolongs survival in inoperable pancreatic carcinoma 1994(6)Glimelius B. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer 1996(6),药物 有效率（%） 5-FU 1628 MMC 2133 Streptozotocin 27 ADM 8 CCNU 16 IFO 322 EPI 024 DDP 21,早期研究有效单药中5-FU是最重要的突破,23,Burris Ha 3rd, Moore MJ, Anderson J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol, 1997; 15(6):2403-13,随机III期临床研究设计,晚期PC患者N=126,主要研究终点：CBR次要研究终点：RR、TTP、OS,健择 5-FU P值病例数 63 63PR 5.4% 0%SD 39.3% 19%CBR 24 % 5 % 0.0022MST 5.7 月 4.2月 0.0025TTP 2.1 月 0.9月 0.00131年生存率 18 % 2 % 0.0009 Burris, et al. J Clin Oncol 1997;15:2403-2413.,健择单药是新的突破，进一步提高了疗效 临床研究证实健择优于5-FU,健择联合5-FU是否优于健择单药？,2个随机研究： 期研究中RR没有差异 期研究中MST 分别为6.7比5.4月（P=0.11）， 联合组仅有改善生存期的倾向无论给药方式如何，均不支持健择联合5-FU,Di Costanzo. Ann Oncol 11:61,2000(suppl 4)(abstr278) Berlin . J Clin Oncol. 2002 ;20(15):3270-5.,FOLFIRINOX与健择治疗晚期胰腺癌比较的研究,T. Conroy, et al.Phase III trial # 4010,ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,患者基线特征,ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,患者疾病特征,ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,Objective Response Rate,ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,Progression-Free Survival,ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,Overal Survival,ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,Safety: hematological AEs,ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,Safety: non-hematological AEs,研究结论,FOLFIRINOX方案3/4级粒缺性发热的发生率更高(5.4%)，因此更需对患者进行选择、教育、监控及积极治疗FOLFIRINOX方案毒性更高但还可控制显著延长PFS，降低疾病进展风险53%延缓生活质量降低显著延长OS(HR 0.57, P0.0001): mOS 11.1个月FOLFIRINOX方案有可能成为胆红素1.5 UNL、PS 0-1晚期胰腺癌患者新的标准治疗方案未来在辅助治疗中将验证该方案的疗效,ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,NCIC CTG期研究健择联合厄洛替尼与健择单药比较临床获益甚微,与健择单药的相比，健择联合厄洛替尼延长TTP 0.2个月，延长mOS 0.33个月,OS,TTP,Moore MJ, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1960-1966.,进一步分析发现皮疹严重者患者生存获益较大,AIO期临床研究设计,R,组B：健择+厄洛替尼健择1000 mg/m2 (30) q.w, 7/8w, 之后d1, 8, 15, q4w; 厄洛替尼 150 mg/d,组A：卡培他滨+厄洛替尼卡培他滨 2000 mg/m2/d, d1-14 q3w厄洛替尼 150 mg/d,健择,PD,卡培他滨,PD,ASCO 2010 S. H. Boeck, et al., Abstract # LBA4011,细胞学或组织学确诊的局部晚期或转移性胰腺癌既往未用化疗或放疗KPS60%分层因素 中心 分期(局部晚期 vs 转移),主要研究终点：TTF2至二线治疗的治疗失败时间次要研究终点：ORR TTF1 OS QOL 毒性,研究结论,A组(健择+厄洛替尼 卡培他滨)的TTF1更长：HR 0.69, P=0.0036B组(卡培他滨+厄洛替尼 健择)的TTF2与对照组相近两组OS相近：HR 0.96, P=0.78卡培他滨和健择+厄洛替尼是安全性较好的一线治疗方案在这项多中心交叉研究中，51%患者接受了预设二线治疗皮疹与KRAS突变状态与OS相关,ASCO 2010 S. H. Boeck, et al., Abstract # LBA4011,局部晚期胰腺癌的化疗,1.体力状况良好者，同步放化疗、联合吉西他滨为基础的全身化疗为主要策略。不能耐受同步放化疗，建议单药吉西他滨。2.2011NCCN将卡培他滨单药列为局部晚期或转移性胰腺癌的一线用药（2A）（AIO 期临床试验）3. 2011NCCN推荐FOLFIRINOX为局部晚期或转移性胰腺癌的一线用药（1类）（PRODIGE4/ACCORD11 期临床试验)4. 2011NCCN推荐吉西他滨联合厄洛替尼为局部晚期或转移性胰腺癌的一线用药（1类）（NCIC-CTG研究）5. 2011NCCN推荐吉西他滨联合卡培他滨为进展期胰腺癌的的治疗方案）（2A）6. 2011NCCN推荐吉西他滨联合nab-paclitaxe为进展期胰腺癌的的治疗方案（2B）,转移性胰腺癌,单药方案： 吉西他滨1000mg/m2 ，30分钟给药，持续3周，28天重复，为转 移性胰腺癌患者的标准一线方案（1类） 固定剂量率吉西他滨给药可作为晚期胰腺癌标准方案的替代用法 （2B） 卡培他滨联合方案 吉西他滨联合厄洛替尼（1类） FOLFIRINOX （1类） 吉西他滨联合卡培他滨（2A） 吉西他滨+顺铂（有家族遗传倾向的优先选择）（ 2B） 吉西他滨联合nab-paclitaxe( 2B) GTX(2B),转移性胰腺癌化疗探索,S-1二线无标准方案CONKO-003:5-FU/LV基础上加奥沙利铂可以提高OS可选择方案：5-FU/卡培他滨or奥沙利铂或联合,区域性化疗,动脉灌注化疗-仍缺乏大样本随机临床实验，待进一步研究。,四、放疗：重要的辅助治疗,传统放疗应用减少调强适型放疗可提高局控率伽马刀照射短期疗效显著射波刀可避免呼吸干扰，照射更准确I125粒子埋入对止痛有一定疗效术中放疗疗效待进一步证实,放 疗,术中,进展期,术前,尚无定论,以术中放疗为基础的联合治疗方案已较成熟,争议较大,放 疗,术后,可缓解症状，同时提高肿瘤局部控制率,术前放疗,1、理论上，可降低分期，提高切除率；减少术中术后播散 2、有报道术前放疗可使部分肿瘤将期而进行根治术，有效延长了患者的无病生存期。目前多认为正确应用术前放疗可提高手术切除率，减少术中引起的肿瘤播散 3.问题：术前放化疗的实施及患者的选择始终尚无定论,术中放疗,1.术中放疗可提高局控率27%-60% 2. 影响因素：肿瘤切除、淋巴结转移、合并化疗、CA199水平3.未决因素：合并外照射JROSG 210例 IORT照射剂量：25Gy(25-30Gy）中位生存期19.1个月，2年生存率42.1%，2年局控率93.7%R0切除中25Gy可获得满意局控率,术后放疗,术后辅助放疗的作用？多项研究结论不一致！对于术后一般状况好者是否应行辅助放疗？目前多个临床试验正在进行！,进展期胰腺癌的放疗,同期放化疗是局部晚期胰腺癌的治疗标准，但需临床前瞻性实验的进一步证实,常规放射剂量不足:IMRT?SBRT?(射波刀？X刀？伽马刀？）,同步药物：5-FU or GEM or Xeloda or S1?,放疗加入时机,同期放化疗存在问题,射波刀的优势,物理优势： 影像引导 同步呼吸跟踪 精度高 投射方向多 非等中心照射放射生物优势： BED=60（1+20/10）=180Gy E2Gy=180/1.2=150Gy,立体定向放射治疗,Stanford:Chang DT et al ,cancer 2009 77例 ，赛博刀，1次给予25Gy 1年OS 21%,25%的患者出现大于等于2级以上的十二指肠毒性反应Beth Israel Deaconess:Mabadevan A et al ,IJROBP 2010. 36例赛博刀，24-36Gy/3次 MS 14.3m 39%的患者出现大于等于2级以上的十二指肠毒性反应,体部伽马刀治疗,优点：高精度、高剂量、高疗效、低损伤夏廷毅：- 体部伽马刀治疗52例 方法：总剂量40-51Gy,5次/周，50%剂量线为处方 剂量线，分隔剂量：4-5Gy/次 结果：RR 88.4%(PR69.2%+ CP19.2%)，1年生存 率 76.9%，2年生存率46.7% 副反应：1级和2级胃肠道反应57.3%和35%,存在问题,胰腺周围组织器官的耐受情况仍是限制给予肿瘤致死剂量的主要原因 如何确定立体定向放疗的最佳剂量和分次如何把常规放疗、化疗、靶向治疗和立体定向放疗综合应用,结 论,采用体部伽马刀作为常规适形放射治疗的加量，物理上能实现很好的高剂量适形放疗，临床应用是可行的 能否真正提高生存率，需进一步研究,姑息性放疗,1.晚期胰腺癌患者顽固性疼痛、恶心呕吐、胆道及十二指肠梗阻等，影响生活质量2.姑息性放疗可缓解以上症状，特别是缓解患者的疼痛，同时提高肿瘤局部控制率3.晚期患者，只要一般状况较好，同步放化疗是标准方案 -最佳的化疗方案及照射野剂量分割为研究热点,五、靶 向 治 疗,和化疗联合可提高晚期胰腺癌的疗效,靶向治疗药物与健择联合未能显示出生存优势 -III期试验的生存期情况,Rivera F, et al. Cancer Treat Rev. 2009; 35(4):335-9.,六、微创治疗：一试身手,射频消融,微波消融,超声聚焦,氩氦刀,希望将来有条件的单位组织多中心随机研究，以证实确切疗效,微创诊治应用,一、经口胰管镜、胰管内超声和血管内超声检查 二、支架植入术(经皮肝穿刺、经十二指肠镜、经腹腔 镜)三、腹腔镜下胰、十二指肠切除术和胰体、尾切除术四、放射性粒子组织间植入治疗五、化疗药物可注射胶等局部注入术(经手术、腹腔镜 二指肠镜等)六、胰腺癌的腹腔镜下射频消融术,七、中药治疗：不可小视,中晚期胰腺癌患者，传统中药在抑制肿瘤细胞增殖、稳定瘤体生长、改善症状体征、减毒增效、预防复发、提高生存质量、延长生存期等方面具有独特的优势,中医中药的治疗作用正在得到验证和重视,复旦大学附