布洛芬的绿色合成

.,布洛芬合成的绿色化专题报告,.,绿色合成,在有机合成中应用绿色化学的洁净技术,即是绿色合成的重要任务。它包括如下几个方面的途径:(1)采用无毒无害的原料和试剂;(2)在无毒无害的反应条件(溶剂、催化剂等)下进行;(3)使化学反应具有极高选择性,极少的副产物,甚至达到“原子经济性”的程度,即在获取新物质的转化过程中充分利用每个原料原子,实现“零排放”;(4)产品应是对环境无害的“绿色合成”的目标应当是符合绿色化学的要求,实现理想的合成。实现理想的合成,有两个定量的指标:其一是原子经济性;其二是E指数。,.,布洛芬的基本介绍,布洛芬(Ibuprofen，Brufen)的结构式为：化学名为：2一(4一异丁基苯基)丙酸，又名异丁苯丙酸、拔怒风，又称异丁洛芬。分子式为C13H1802，分子量为206.28。物理性质：本品为白色结晶状粉末，稍有特异臭，几乎无味，在乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中易溶，在水中几乎不溶，在NaOH和Na2CO3溶液中易溶，熔点74.577.5。药理作用：本品属于消炎镇痛药，其消炎镇痛作用强，副作用小，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎，其特点是消化不良反应少，对阿司匹林、保泰松不能耐受的病人可改用本品。,.,第一步,第二步,第三步,第四步,第五步,第六步,布洛芬,布洛芬的传统合成方法（Boots公司的Brown合成法）,原子经济性40%,.,第一步,第二步,第三步,BHC公司新发明的绿色合成法,简单多了！,原子经济性99%(包括醋酸)获1997年美国总统“绿色化学挑战奖”,.,两种合成方法的原子经济性的分析,原子经济性%=（布洛芬分子量/所有反应物分子量）100%=（206/514.5）100%=40.03%。,.,两种合成方法的原子经济性的分析,原子经济性%=（布洛芬分子量/所有反应物分子量）100%=（206/266）100%=77.44%。如果考虑到第一步反应产生的醋酸回收利用，则原子经济性升至99%。,.,Boots合成法的缺点,该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法，但是存在着以下几个问题：合成步骤较多，分6步进行。反应过程中需要异丙醇钠，若用金属钠，存在安全隐患；若用NaOH，反应周期长，需要16h。用原子的经济性原则来衡量，原子利用率为40.03。存在着原料消耗大、成本高、收率低、三废多等缺点，不能体现绿色化学的宗旨。,.,BHC合成法的优点,该法与目前国内的合成路线比较，存在着以下优点：合成路线短，只需3步。原子利用率高，为77.44。两种方法进行对照，新方法少产生37的废物，符合绿色化学的思想。,.,两条合成路线的对比分析：第一步都是经异丁基苯的酰化产生相同的产物。在第一步中Boots法使用化学计量的三氯化铝，这会产生大量无用副产物水合三氯化铝，通常此废物未回收。BHC法以氟化氢作为可回收利用的催化剂，显示出优越性。步骤2和3的雷尼镍与钯催化剂也可回收利用。Boots法：需六步，BHC法：需三步。消除了大量的废物，生产能力大得多，在较短的时间和较少的资金投入下，生产效率高得多等优点。在环境效益与低投入获益方面，绿色合成显示出极大的优势。,.,BHC合成法尚存在的问题,BHC合成法中的关键反应即：第三步的羰基化反应的贵金属Pd催化剂的分离回收和循环利用问题，是一个尚待进一步解决的问题。例如：Mott等在反应完成后采用萃取手段回收钯催化剂，PdCl2(PPh3)2的回收率达到81Jayasree等采用1PdC固载催化剂，催化剂可循环使用4次，而没有使得催化活性和选择性的下降因此寻找简便、经济的催化剂的回收方法是今后研究的重点。,.,BHC合成法尚存在的问题,羰基化反应催化活性和选择性受CO压力影响很大，只有在高压（1634MPa）下，选择性才达到96%以上，因此开发合适的催化剂体系，设定相应反应温度以获得CO低压下较高的催化活性和选择性是当今研究的重点。例如：最近Seayad等报道了一种新的反应体系，用PdCI2-(PPh3)2Ts0HLiCl作催化剂，甲乙酮为溶剂，反应温度115，CO压力5.4MPa，布洛芬的选择性大于95，并有较高的反应活性(T0F=1200h-1).随后他们换用一种新型的钯系催化剂在上述催化体系下，催化活性进一步提高(T0F=1315h-1)，仅用很少量的催化剂和很短的反应时间(0.6h)，布洛芬的选择性就高达99。,.,合成布洛芬的其它方法,1.对异丁基苯乙烯羰基化合成布洛芬从对异丁基苯乙烯(IBS)出发，可通过(1)氢甲酰化和氧化(2)氢酯化和水解(3)氢羧化反应制得布洛芬。合成路线如下图所示,.,合成布洛芬的其它方法,2.利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的方法合成布洛芬，这条路线要使用新蒸馏的毒性物HCN，易放热低聚，另外，反应产率也不高。合成路线如下图所示：3.另外，通过芳基乙酸的a-位甲基化、a-芳基丙烯酸的氢化反应等也可制得布洛芬,.,报告小结,布洛芬的合成有多种方法，但目前已实现工业化的仅有Boots法和BHC法BHC工艺是迄今布洛芬生产中最为先进的技术，这一方法具有合成简单、原子经济性高、污染小的特点，是典型的环境友好清洁生产工艺今后布洛芬合成的研究