地西他滨在AML的治疗地位

.,地西他滨在老年/难治/复发AML的治疗地位,方.,目录,地西他滨在难治复发AML治疗方案,.,Version2.2013,03/01/13NationalComprehensiveCancerNetwork,Inc.2013,Allrightsreserved.TheNCCNGuidelinesandthisillustrationmaynotbereproducedinanyformwithouttheexpresswrittenpermissionofNCCN.,AML-12,hhPatients,withblastcounts50,000/mcLareatriskfortumorlysisandorgandysfunctionsecondarytoleukostasis.MeasurestorapidlyreducetheWBCcountincludeapheresis,orhydroxyurea.jjSeeSupportiveCare(AML-C1of2).fffThereisaweb-basedscoringtoolavailabletoevaluatetheprobabilityofcompleteresponseandearlydeathafterintensiveinductiontherapyinelderlypatientswithAML:/.KrugU,RolligC,KoschmiederA,etal.Completeremissionandearlydeathafterintensivechemotherapyinpatientsaged60yearsorolderwithacutemyeloidleukaemia:aweb-basedapplicationforpredictionofoutcomes.Lancet2010;376:2000-2008.jjjResponsemaynotbeevidentbefore3-4cyclesoftreatmentwithhypomethylatingagents(5-azacytidine,decitabine).Similardelaysinresponsearelikelywithnovelagentsonaclinicaltrial,butendpointswillbedefinedbytheprotocol.Note:Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated.ClinicalTrials:NCCNbelievesthatthebestmanagementofanycancerpatientisinaclinicaltrial.Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged.,2014年NCCN关于老年AML-诱导治疗,.,NCCN(2013、2014)关于年龄60岁AML患者的诱导治疗建议,临床一般情况较好(PS2)：(1)无预后不良细胞遗传学和分子标志(良好细胞遗传学和分子学标志)，无MDS病史、非治疗相关性AML临床试验；标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA12mg/m2(优先)或DNR45-90mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案；低强度治疗，如皮下注射小剂量AraC、5-azacytidine或地西他滨(IIB类)。(2014强调“更适合于老年患者，相对不适合于有并发症的患者”；疾病不进展即可继续应用)中等强度治疗(Clofarabine，IIB类)(2014已去除),.,NCCN(2013、2014)关于年龄60岁AML患者的诱导治疗建议,临床一般情况较好(PS2)：(2)治疗相关性AML、继发于MDS，预后不良核型或分子标志临床试验；低强度治疗，如5-azacytidine或地西他滨。中等强度治疗(Clofarabine，IIB类)标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA12mg/m2或(优先)DNR45-60mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案。(2014强调“更适合于后续有可能行HSCT的患者”),.,PS2；PS0-3，伴严重并发症：临床试验；低强度治疗，如5-azacytidine或地西他滨。或皮下注射AraC最好的支持治疗(羟基脲、输血)。,NCCN(2013、2014)关于年龄60岁AML患者的诱导治疗建议,.,诱导治疗方案的选择权衡治疗相关死亡（TRM）和耐药风险,EsteyEH.Leukemia(2012)26,861-869,.,2014年NCCN关于老年AML-缓解后治疗,.,NCCN(2013、2014)关于年龄60岁AML患者的缓解后治疗建议,诱导治疗后CR患者临床试验；减低预处理剂量的HSCT；标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx5-7d,1-2疗程)+蒽环类药物(IDA或DNR)；体能状态较好，肾功能正常，染色体核型良好或正常者可以予Ara-C1-1.5g/m2/dx4-6剂量，1-2疗程。继续低强度治疗，如5-azacytidine或地西他滨；每4-6周重复，至疾病进展。,.,NCCN(2013、2014)关于年龄60岁AML患者的缓解后治疗建议,诱导治疗失败的患者临床试验；在临床试验的基础上进行减低预处理剂量的HSCT；最好的支持治疗。,.,2012年地西他滨治疗AML的III期研究(5天方案),随机15个国家3期新诊断老年AML,KantarjianHM,etal.JClinOncol.2012,30(21):2670-2677,.,基线特征,对照组243例,地西他滨组242例,.,用药方案,地西他滨：20mg/m2/d5d静脉输注，每4周为1疗程（n=242）,阿糖胞苷20mg/m2/d10d，皮下注射，每4周为1疗程（n=215）支持治疗（n=28）,AML(n=485)年龄65岁,R,纳入标准：年龄65岁原发或继发AML患者ECOG评分：0-2,地西他滨中位治疗疗程数：4个疗程,主要研究终点：OS,.,疗效：缓解率,地西他滨组与阿糖胞苷组的缓解率有统计学差异，地西他滨组显著高于后者。,.,KantarjianHM,etal.JClinOncol.2012,30(21):2670-2677,因此，欧洲委员会2012年底批准地西他滨上市用于治疗成人(65岁以上)首次诊断的原发或继发性急性髓性白血病,地西他滨组较对照组中位OS延长2.7个月,.,KantarjianHM,etal.JClinOncol.2012,30(21):2670-2677,地西他滨组与阿糖胞苷组的感染及骨髓抑制程度相近,.,地西他滨单药治疗老年AML,.,地西他滨（十天方案）治疗中国老年AML患者的疗效和安全性临床研究,.,入组标准60岁AML初诊患者（原发性或继发性）ECOG评分2分，预期寿命12周治疗前WBC20109/LTbil1.5ULN,ALT2.5ULT,AST2.5ULT;Cr20*109/L，停用G-CSF,否则使用G-CSF,.,治疗方案,方案3（地西他滨联合伊达比星组）：地西他滨15mg/m2/d1-5伊达比星5mg/d6-9每30天一疗程，共4疗程。,.,后续治疗,原方案巩固治疗延长治疗间隔时间，2至3月维持治疗一次其他化疗方案序贯随访、观察,.,目录,地西他滨在难治复发AML治疗方案,.,AML复发的诊断标准,完全缓解后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞5%（除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等）或髓外出现白血病细胞浸润,NCCN2011,.,难治性AML的诊断标准,标准方案诱导化疗2个疗程未获CR第1次CR后6个月内复发者第1次CR后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者2次或2次以上复发者髓外白血病持续存在,中国指南2011,.,反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药,难治性AML的主要原因,白血病细胞耐药,原发耐药,继发耐药,化疗前即存在耐药,.,复发AML的治疗策略,60岁早期复发，临床试验（强烈推荐）肿瘤负荷低，有供者，移植缓解期6个月，原诱导方案或新药60岁临床试验（强烈推荐）重复原诱导方案支持治疗,NCCN,.,难治性AML的治疗策略,使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案中、大剂量的Ara-c组成的联合方案造血干细胞移植使用耐药逆转剂生物治疗新的靶向药物或生物治疗,中国指南,.,复发难治性AML治疗现状,成人AML治疗水平CR率，低危80-90%，高危40-60%5年PFS，低危50-70%，高危10-20%诱导期死亡率10-20%，随年龄增长CR患者复发率50-80%初治难治率10-20%难治复发者OS率10%,难治复发AML挽救治疗目前无统一治疗方案，疗效不理想。常用SD或HDAra-C联合蒽环类，或加入VP-16，Fludarabine等CR率25-70%PFS一般6个月,化疗药物之间的交叉耐药！,.,TP53基因突变,TP53基因突变是最常见的癌症相关遗传学改变，与复杂核型的AML密切相关TP53改变：70%TP53突变：60%TP53缺失：40%老年患者比年轻患者更常见TP53基因改变是复杂核型AML最重要的预后因素预测传统化疗的耐药性预测不良结局强烈建议老年患者使用去甲基化药物治疗疗效不受复杂核型影响,.,地西他滨治疗RR-AML的机制,多数化疗药物经P53途径清除肿瘤细胞地西他滨可以通过P53替代途径-P73途径诱导细胞凋亡地西他滨可以诱导后期细胞分化因子表达，使白血病细胞脱离细胞周期，诱导细胞凋亡,.,地西他滨用于难治/复发AML,地西他滨联合阿克拉霉素/阿糖胞苷治疗难治性急性髓细胞白血病患者的临床疗效,SongLX,etal.AnnHematol,2012,91(12):1879-1886.,.,研究方案,研究目的：评价地西他滨联合化疗药物治疗AML的有效性和安全性样本量：20人（复发/难治AML患者9例+由MDS转化11例）治疗方案：地西他滨+阿柔比星/阿糖胞苷（DAA）地西他滨15mg/m2/day,d1d5;阿柔比星12mg/m2/day,d1d5；阿糖胞苷100mg/m2/day,d1d5用药疗程：至少2个疗程主要研究终点：CR、PR,SongLX,etal.AnnHematol,2012,91(12):1879-1886.,地西他滨用于难治/复发AML,.,研究结果,20例患者中：男性15例，女性5例；中位年龄为58岁（23-80岁）；原发性AML9例（难治性6例，复发3例），由MDS转化AML11例,SongLX,etal.AnnHematol,2012,91(12):1879-1886.,完全缓解（CR）：11例（55%）7例（35%）接受1个疗程即达CR所有患者中位生存期10月DAA方案耐受性良好：有10例患者发生了感染或非感染性发热，未发生治疗相关的患者死亡,地西他滨用于难治/复发AML,.,亚组分析,SongLX,etal.AnnHematol,2012,91(12):1879-1886.,达CR患者较NR患者中位生存期显著延长：10月VS6月,9例原发性AML中位生存时间为8月MDS/AML患者中位生存时间10个月，二者无差异,地西他滨用于难治/复发AML,.,甲基化水平的变化,治疗前后P15ink4b甲基化水平的变化：Pre-T：治疗前；pro-T：治疗后M代表甲基化；U代表去甲基化0：阴性；1弱阳性；2+阳性；3+强阳性a，b：6、8、12、14、19、20号患者的P15ink4b甲基化水平在治疗后显著下降，而7、9、10、11、13、17和18患者无变化,SongLX,etal.AnnHematol,2012,91(12):1879-1886.,地西他滨用于难治/复发AML,.,难治复发AML推荐方案,方案1（地西他滨联合HAA）：（建议用于年龄10*109/L，一般情况较好的患者）方案2（地西他滨联合HAG）：（建议用于骨髓增生偏低，外周血白细胞计数10*109/L患者）方案3（地西他滨联合CAG）:（建议用于骨髓增生偏低，外周血白细胞计数10*109/L患者）,.,治疗方案,方案1（地西他滨联合HAA）：（建议用于年龄10*109/L，一般情况较好的患者）地西他滨15mg/(m2.d)，d1-d5高三尖杉酯碱2mg/(m2.d)，d1-d7阿克拉霉素20mg/d，d1-d5或吡柔比星20mg/d,d1-d3阿糖胞苷100mg/(m2.d)，d4-d10,.,治疗方案,方案2（地西他滨联合HAG）：（建议用于骨髓增生偏低，外周血白细胞计数10*109/L患者）地西他滨15mg/(m2.d)，d1-d5高三尖杉酯碱2mg/(m2.d)，d6-d12阿糖胞苷15mg/m2，q12h，皮下注射，d6-d12G-CSF100-300ug/d，皮下注射，d6-d12,.,治疗方案,方案3（地西他滨联合CAG）:（建议用于骨髓增生偏低，外周血白细胞计数10*109/L患者）地西他滨15mg/(m2.d),d1-d5阿克拉霉素20mg/d,d1-d5阿糖胞苷15mg/m2,q12h,皮下注射，d6-d12G-CSF100-300ug/d,皮下注射，d6-d12,.,注意事项,采用方案2和方案3时，建议每日或隔日监测血常规若地西他滨治疗结束后外周血白细胞计数超过20109/L，暂不使用G-CSF，待降至20109/L以下再给予G-CSF。若治疗期间外周血白细胞计数上升超过20109/L，暂停使用G-CSF，重新降至20109/L以下时可恢复给予G-CSF。,.,后续治疗,治疗一个疗程达到CR且年龄适宜、有合适供者的患者应尽早行异基因造血干细胞移植；1疗程达PR者，可采用原方案再次诱导，以期达