冻干制剂工艺与车间设计VIP

.,冻干制剂,1、定义：用冷冻干燥法制得的注射用无菌粉末称为冻干制剂。凡是在常温下不稳定的药物（如干扰素、辅酶A及血液制品等）均需制成冻干制剂。,注射剂,可灭菌的注射剂：大输液、水针剂,不可灭菌的注射剂：无菌分装粉针、冻干制剂,一、概述,.,2、特点：,、确保产品质量。低温、真空干燥下；水分低；真空或充氮后密封；可长期保存。、药品复溶性好。产品质地疏松，加水后迅速溶解并恢复药液原有的特性。、产品剂量准确，外观优良。、容易实现无菌操作。、改善生产环境、避免有害粉尘。、不足之处：溶剂不能随意选择，技术比较复杂；需特殊生产设备、成本较高、产量低。,二、生产工艺及环境区域划分：,.,冻干原料,玻璃瓶,胶塞,擦洗消毒,洗瓶,酸碱处理,配料,无菌过滤,干燥灭菌,饮用水洗,冻干压塞,灌装加塞,冷却,纯水洗,注射用水,干燥灭菌,目检,轧盖,灭菌,A级,贴签包装,铝盖,C级,B级,冷却,无菌过滤,灌装加塞,冻干压塞,.,.,.,.,三、冻干工艺,1、冻干流程冷冻干燥是将溶液在低温下预先冻结成固体，然后在低压条件下，从冻结状态直接升华除去水分的一种干燥方法。,药物溶液,低温冻结,升华干燥,真空系统,冷冻机组,其流程如下：,.,2、冷冻干燥原理：,原理用水的三相图说明：,A、降温、冷冻,B、抽真空、升华,低共熔点是在水溶液冷却过程中，溶剂和溶质同时析出结晶混合物时的温度。测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法,E,F,G,图4-9水的三相平衡图,.,3、冻干机,冷冻干燥机由冻干箱、冷凝器、冷冻系统、真空系统、冷热交换系统组成，如图4-61,图4-6冷冻干燥机系统图1.干燥箱；2.冷热搁板；3.真空测头；4.分流阀；5.大蝶阀；6.凝结器；7.小蝶阀；8.真空馏头；9.鼓风机；10.罗茨真空泵11.旋片式真空泵；12.油路管；13.油水冷却管；14.制冷低压管路；15.油泵；16.冷冻机；17.油分离器18.热交换器；19.制冷高压管路；20.水冷凝器21.干燥过滤器,.,冻干机,冻干箱,冷凝器,冷冻系统,真空系统,冷热交换,.,、冻干箱：,制品的冻干场所、搁板内通导热液、箱内有西林瓶压塞机构。、冷凝器：作用是将来自冻干箱中制品所升华的水汽进行冷凝。、冷冻系统：作用是为冷凝器及冻干箱提供冷源。在冷凝器内，采用直接蒸发式；在冻干箱内采用间接供冷。、真空系统：作用是使冻结的冰升华。、冷热交换系统：作用是将循环于搁板中的导热液进行降温或升温。,.,、冻干机操作参数：,冻结温度：物质的低共熔点以下1020。水分捕集温度：操作压力的饱和温度以下。操作压力：冻结物质温度的饱和蒸汽压以下。加热温度：被干燥物的允许温度。,.,4、冷冻干燥工艺过程,包括预冻和干燥二个阶段，其中干燥又可分为第一阶段干燥和第二阶段干燥。（1）预冻：预冻是在常压下使制品冻结，达到升华干燥的状态。预冻温度；冷却速度；有速冻法和慢冻法速冻法：速冻形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。但升华速度较慢，成品引湿性也较大，对于酶类或活菌的保存有利；,.,慢冻法：,慢冻法所得晶体较大，但冻干效率提高，升华后制品中空隙相对较大。,（2）干燥阶段：制品预冻后，启动真空泵，冰的升华随即开始。,预冻,第一阶段干燥,第二阶段干燥,压力Pa,温度0C,时间,h,第一阶段干燥：干燥速度依赖于水汽的传递排出速率及所需的升华热。升华所需热量主要依靠搁板对制品的热传导,图4-10冻干曲线,.,第二阶段干燥：目的是去除制品内以吸附形式结合的水分。,一方面适当提高板温；,为防止制品破坏，干层不得超过允许温度；传递给冰的热量与水分升华所需热量平衡。第一阶段干燥终点判断：用“压力升法”,预冻,第一阶段干燥,终点,第二阶段干燥,压力Pa,温度0C,时间,h,另一方面因水汽量减少，箱内压力有所下降，确保吸附水分的排除。,.,（3）冻干终点判定：,a、温度法判定干燥终点；b、压力测量法判定干燥终点：将干燥箱与冷凝器之间的阀门关闭一段时间，如果箱内压力没有变化，即表示干燥已到终点。,.,.,.,.,四、常出现的异常现象及处理方法,1、含水量偏高：装入容器液层过厚；干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等。2、喷瓶：预冻不好；升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体。3产品外形不饱满或萎缩成团粒：水蒸气使部分药品潮解、体积收缩，外形不饱满或成团粒。可加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出。,.,.,五、冻干车间布置,.,.,（自动