恶性肿瘤与血栓最新版本VIP

.,恶性肿瘤与血栓,马军哈尔滨血液病肿瘤研究所,.,恶性肿瘤患者血栓栓塞,静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism,VTE)深静脉血栓形成(deepvenousthrombosis,DVT)肺栓塞症(pulmonarythromboembolism,PE),VTE=DVT+PE同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式,静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块，导致深静脉血栓(DVT)和/或肺栓塞(PE)。,.,静脉血栓栓塞症（VTE）主要的致死性疾病之一,每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多45倍1,2在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡1VTE住院患者致死率1=12%PE:老年患者中年死亡率达39%3DVT:老年患者中年死亡率达21%3,PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4,ACS.Breastcancerfactsandfigures.2001.Anderson,etal.ArchInternMed1991.KniffinWDJr,etal.ArchInternMed1994;154(8):861-6.Clagett,etal.Chest1995;108:312S-334S.,.,血栓形成肿瘤患者的隐形杀手,恶性肿瘤猝死患者的尸检表明：肺栓塞的检出率4555%，脑、肝、心脏及其他脏器血栓形成或栓塞也非少见。,.,恶性肿瘤患者易患VTE的因素,RudolfVirchow(1821-1902),静脉血淤积,血小板异常,肿瘤病人的高凝状态,血管壁损伤,Virchows理论,.,.,病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。,.,.,.,临床诊断：化疗后肺感染，左心衰竭。,.,.,.,.,进行局部解剖死因：肺静脉栓塞。,.,不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率,血栓发生率（%）,恶性脑膜瘤（n=75）24.0宫颈癌（n=75）（DDP+EPO+放疗）22.6前列腺癌（n=30）17.0宫颈癌（n=53）（DDP+EPO+放疗）13.0卵巢癌（n=47）10.6生殖细胞肿瘤（n=179）8.4非霍奇金淋巴瘤（n=93）6.6霍奇金病（n=177)6.0肺癌（n=537）4.4宫颈癌（n=72）（DDP+放疗）2.7,注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者,.,恶性肿瘤合并VTE死亡率大幅升高,LevitanN,etal.Medicine1999;78:285,.,.,.,肿瘤类型与VTE,肺栓塞发生率,北京协和医院曾回顾20022008年间43,967例实体恶性肿瘤住院患者120例(0.27%)发生肺栓塞,MaSQ,LinY,YingHY,etal.Solidmalignanciescomplicatedwithpulmonaryembolism:clinicalanalysisof120patients.ChinMedJ,2010;123(1):29-33.,.,发病机制,高凝状态,血液淤滞,血管壁损伤,肿瘤相关促凝因子细胞因子促凝反应,肿瘤相关卧床体弱瘤栓肿瘤压迫,肿瘤相关直接侵蚀中心静脉置管抗癌损伤内皮C因子损伤内皮,Virchows理论,.,癌症手术患者VTE发生率高达40,HillenAnnOncol2000,.,预防与治疗：临床问题,住院患者是否应该接受针对VTE的预防性抗凝治疗？门诊、可活动患者是否应该在全身化疗的同时进行预防性抗凝治疗？手术患者是否需要围手术期VTE预防？恶性肿瘤患者出现VTE，最佳的可以预防VTE复发的治疗药物？恶性肿瘤患者没有出现VTE，是否需要接受抗凝药物治疗以提高生存？,LymanGH,etal.JClinOncol25:5490-5505.,.,ENDORSE研究全球VTE预防现状,Medical,Surgical,52%atriskforVTE(50%receiveACCPrecommendedprophylaxis),64%atriskforVTE,59%receiveACCPrecommendedprophylaxis,42%atriskforVTE,40%receiveACCPrecommendedprophylaxis,68,183例患者；32个国家，358个医疗机构入组时间2006.8.22007.1.4,.,PROTECHT研究：化疗患者的血栓预防,那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险,2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者(那屈肝素组4%，安慰剂组8.8。NNT=22.7%),事件发生率,P=0.033,P=0.177,P=NS,.,低分子肝素对普外科手术患者进行VTE预防,那屈肝素与安慰剂在接受普外科手术的癌症与非癌症患者中的比较4498名病人，多中心、随机、双盲试验33.5%伴有癌症那屈肝素(0.3mL每天一次)vs.安慰剂，至少7天,PezzuoliGetal.IntSurg1989;74:205-10,术后出血较安慰剂组少(p0.01),0.36%,0.80%,0.09%,0.18%,患者(%),0,1,0.5,0.09%,0.36%,p4,易患因素年龄65岁+1既往DVT或PE病史+31个月内有过外科手术或骨折病史+2恶性肿瘤+2,易患因素既往DVT或PE病史+1.5最近接受过手术或有卧床病史+1.5肿瘤+1,.,诊断标准PE临床可能性低中高,排除肺梗塞肺动脉造影正常+D-二聚体阴性(高敏感检测法)+-肺通气-灌注扫描正常+多排CT正常+,明确诊断肺梗塞肺动脉造影提示PE+肺通气-灌注扫描阳性+下肢静脉超声式近端DVT+多排CT提示PE+,注：+有确诊价值；-无确诊价值；需进一步检查；诊断价值有争议可考虑进一步检查。,.,目前主要抗凝药物,普通肝素需监测APTT，血小板计数长期应用肝素可能会导致骨质疏松低分子肝素无需常规监测生物利用度接近90严重出血并发症较少，较安全,维生素K拮抗剂需常规监测INR值易受许多药物及富含维生素K食物的影响Xa因子抑制剂磺达肝癸钠高度选择性X因子间接抑制剂安全性优良,.,抗凝药物作用的靶点,X因子,Xa因子,II因子,IIa因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,IX因子,VII因子,Xa因子抑制剂,低分子肝素,普通肝素,维生素K拮抗剂,维生素K拮抗剂,.,CLOT：低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药,6个月期间，低分子量肝素治疗癌症患者VTE复发显著低于口服抗凝药，并且无出血危险,LeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153,.,对于肿瘤未发生转移试验组，LMWH治疗组患者的病死率显著低于OAC治疗组,JClinOncol，200523(10)：21232129,36Vs20，P=0.03,.,利伐沙班显著减少了有症状复发性VTE事件,*优效性检验P=0.076；非劣效性检验p0.0001*p0.0001,不良反应Einstein-DVT研究中，两组的出血性事件没有显著差异,BullerHR，ASHAnnualMeeting2010abstract187.,.,FAMOUS试验：低分子量肝素的抗肿瘤作用,随机选取未患有VTE的肿瘤患者（N=385）,LMWH，s.c,每天1次5000IU/d12个月,安慰剂12个月,此外，Klerck等同样对未发生血栓的晚期恶性肿瘤患者分别随机注射nadroparin或安慰剂，共治疗6周，平均随访1年。考察LMWH对没有患静脉血栓的晚期癌症患者生存时间的影响。JClinOncol23:2130-2135,2005结果显示：注射LMWH组患者的生存期平均为8个月，注射安慰剂组患者的生存期平均为是6.6个月，两组具有统计学显著差异。,第12个月终点评价：Kaplan-Meier法55Vs36,JClinOncol2004;10:19441948.,.,低分子量肝素抗肿瘤的多重机制,LMWH抑制肿瘤细胞起源的内皮细胞，抑制其细胞外信号调节激酶（ERK）传导途径下游的磷酸化，干扰细胞的增殖,抑制恶性肿瘤的增殖,LMWH可显著降低bcl-2/bcl-xL二聚体的抗凋亡活性，从而诱导肿瘤细胞的凋亡,诱导恶性肿瘤细胞的凋亡,LMWH可以与b成纤维生长因子（bEGF）相互作用，发挥强大的抗血管生成作用,抗肿瘤血管生成,LMWH可通过抑制乙酰肝素酶、抑制选择素等机制抑制肿瘤的浸润和转移,抑制肿瘤浸润和转移,.,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识,一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程5-7天）可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺达肝癸钠如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至INR2。,.,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识,DVT肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分子肝素或华法林治疗合并PE的患者应接受6-12个月以上的治疗,.,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识,推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTE的预防治疗肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗,.,抗凝相关风险,肿瘤常同时存在VTE复发和出血风险，抗凝剂应用复杂肿瘤所致出血（如血小板减少，肿瘤侵犯血管），并非所有出血是抗凝强度所致1,2。华法林治疗窗窄，其活性受多种药影响,.,预防与治疗：抗凝药物的使用,.,减少不良事件，提高患者生活质量,.,新的抗凝血药的药代动力学特性,药物代谢半衰期剂量监测,阿加曲班100%肝45min0.75g/kg/min1.5-3.baselinePTT比伐卢定75%蛋白25min0.125mg/kgbolus1.5-2.5.baselinePTT25%肾水解0.125mg/kg/hr磺达肝癸钠100%肾18hrs0.1mg/kgoncedaily0.5-1mg/L4hourspost-dose,.,治疗DVT的新抗凝药物,凝血酶抑制剂,非口服用药lepirudin*desirubin*bivalirudin*argatroban*经口服用药Dabigatran,Xa抑制剂,非口服用药Fondaparinux*经口服用药RivaroxabanApixabanYM150DU-176bLY517717PRT054021,*FDA批准2008.10,.,涉及癌症患者VT