头孢呋辛酯制备工艺研究

天津大学 硕士学位论文 头孢呋辛酯制备工艺研究 姓名：张军立 申请学位级别：硕士 专业：制药工程 指导教师：白鹏;王京 20061101 头孢呋辛酯制备工艺研究 摘要 头孢呋辛酯为第二代口服头孢菌素，该药品的脂溶性强，口服吸 收良好。在体内水解后释放出头孢呋辛，后者抗菌谱广、抗菌作用强， 对内酰胺酶稳定。临床上主要用于敏感菌所致轻、中度呼吸道感染、 泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染和淋病等，为了提高疗效，药典 要求头孢呋辛酯为无定型产品 头孢呋辛酯，是由头孢呋辛酸经过酯化、水解、结晶三步制得结 晶品，再经喷雾干燥无定型产品。本论文对头孢呋辛酯合成及喷干的 方法进行了研究改进，使总收率达到8 7 2 4 。 本论文采用头孢呋辛酸为原料，碳酸钾为碱，以D M F 为反应溶剂， 在0 2 0 滴加卜乙酰氧一1 一溴乙烷，进行酯化反应。第二步，酯化反 应后，加入乙酸乙酯，再加入碳酸氢钠的水溶液，进行水解。第三步， 反应结束静置分层， 真空下浓缩有机相，加入结晶溶剂，得头孢呋辛 酯结晶品。第四步，将结晶品溶于丙酮经喷干得到无定型产品。最后， 通过红外光谱( I R ) 、核磁共振谱( 1H - N M R 和1 3 C - H N M ) 和质谱( M S ) 等各种 分析方法确定所得产品结构，通过结构分析可以确定所得产品确实为 头孢呋辛酯，通过X 一射线衍射图谱分析确定产品为无定型，S E M 照片 显示产品为球状颗粒。 此外针对生产上效益的考虑，对各种反应物及溶剂配比进行了大 量实验，以使生产成本最低。 关键词：制备，头孢呋辛酯，头孢呋辛酸 T H ES T U D YO FP R E P A R A T I o N o FC E F U R o X I M EA X E T I L A B S T R A C T T h ec e f u r o x i m ea x e t i li st h e2 n dc e p h a l o s p o r i na n t i b i o t i c ， i ti ss y n t h e s i z e df r o mc e f u r o x i m ea c i db yt h ee s t e r i f i c a t i o n ， h y d r o l y z a t i o n ，c r y s t a l P u r ea m o r p h o u sc e f u r o x i m ea x e t i lw a s o b t a i n e db yt h es p r a yd r y i n g t e c h n i q u e T h ep a p e ri m p r o v e s m e t h o do fs y n t h e s i z i n ga n ds p r a yd r y i n gc e f u r o x i m ea x e t i lS O t h a tt h et o t l ey i e l dr e a c h s8 7 2 4 T h ep a p e ru s e sK 2 C 0 3a st h ec a t a l y s t ；i tm a k e sc e f u r o x i m e a c i de s t e r i f yc o m p l e t e l y I nt h ee s t e r i f i c a t i o n ，w eu s eD M Fa s t h es o l v e n tu n d e rl o wt e m p e r a t u r e T h ee f f e c t so ft h ea m o u n to f c a t a l y s t ，t h er a t i oo ft h er e a c t a n t s ，t h ec h o i c eo ft h es o l v e n to f r e a c t i o na n dt h es o l v e n to fc r y s t a l l i z a t i o nw e r ei n v e s t i g a t e d I n a d d i t i o n ，t h es p r a yd r y i n gt e c h n i q u ew e r ei n v e s t i g a t e dS Ot h a t c o s to fp r o d u c t i o ni sr e d u c e d T h es t r u c t u r eo fc e f u r o x i m ea x e t i lw a sc o n f i r m e db yI R ， 1 H N M R ，”C N M Ra n dM S X r a yd i f f r a c t i o nd i a g r a ms h o w s t h a tp r o d u c ti sa m o r p h o u s S E Mp h o t o g r a p hs h o w st h a tp r o d u c ti s g l o b o s i t yg r a i n K E YW O R D S ：p r e p a r a t i o n ，c e f u r o x i m ea x e t i l ，c e f u r o x i m e a c i d 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得苤鲞盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：；侈晕主 签字日期： 岬年月7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权苤鲞盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：缈军五 导师签名： 把 辩醐：砷引月丫日辩聃：一钆月汐日 前言 - 上- - L 刖舌 头孢呋辛酯( C e f u r o x i m ea x e t i l ，C e f t i n ) 是葛兰素史克公司创制的， 19 8 8 年首次在美国上市，19 9 6 年专利到期。本品为头孢呋辛的酯化物， 在体内水解后释出头孢呋辛而发挥其抗菌活性。目前，本品制剂所需 的原料药还需大量进口。本文是对原料药制备进行的实验研究。 p 一内酰胺类抗生素主要包括临床常用的青霉素、头孢菌素类及新 发展的头霉素类、硫霉素类、单环p 内酰胺类等其他非典型的D 内酰 胺类抗生素。近年来，世界抗生素市场的平均年增长率约为8 ，几乎 与世界药品年均增长率持平。 口服头孢菌素的发展是近3 0 年的事。口服头孢菌素类药物主要是 用于较轻的或中度感染的门诊病人或用于注射抗菌素的替换药。其中 头孢呋辛酯是第二代口服头孢菌素的典型代表。 国内进口的头孢呋辛酯制剂的商品名为“新菌灵”，国产品牌还有 希路信( 广东汕头金石制药厂) 、优乐新( 江苏无锡第四药厂) 、达力新( 深 圳制药厂) 等。制剂的国产化水平己较高，为第二代头孢菌素中国内应 用量较大的品种。2 0 0 0 年深圳制药厂的“达力新”在医院的用药金额占 整个抗感染用药金额的5 ，在众多品牌中脱颖而出，可谓一枝独秀。 国内头孢呋辛原料药起步稍晚，直到2 0 0 0 年8 月广东立国制药的 头孢呋辛酯( 结晶品) 的车间建成投产约为年产量近5 吨。 这两年，国内头孢呋辛钠原料药的发展很快，至2 0 0 4 年全国头孢 呋辛钠生产企业有13 家，产量约为2 0 0 吨，原料药的发展推动了制剂 的，头孢呋辛钠制剂销售量的增加又带动了头孢呋辛酯制剂的销售。 由于国内原料药生产不足，每年进口需求量的三分之二，这就迫切需 要原料药进一步实现国产化。 国内外对头孢呋辛酯的制备已有报道，本文在综合国内外文献报 道的基础上，制定了较为合理的制各路线，对制备路线进行了详细研 究，为头孢呋辛酯进一步实现国产化打下了基础。 第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 头孢菌素类抗生紊概述 迄今为止，1 3 内酰胺抗生素仍是临床上最重要的抗感染药物，其 中青霉素、头孢菌素及其各类半合成衍生物的工业化生产规模遥遥领 先于其他抗生素。 头孢菌素属于1 3 内酰胺抗生素，t 3 内酰胺是指氨基在内酰环中的 1 3 位碳原子上。 根据D 内酰胺环是否连有其它杂环的化学结构，1 3 内酰胺类抗生素 又可分为青霉素类( P e n i c i l i n s ) ，代表品种为阿莫西林；头孢菌素类 ( C e p h a l o s p o r i n s ) ，代表品种为头孢唑林：以及非典型p - 内酰胺类，非 典型p 内酰胺类抗生素主要有：碳青霉烯( C a r b a p e n e m ) ，代表品种为 美罗培南；青霉烯( P e n e m ) ，代表品种为法洛培南；氧青霉烷( O x y p e n e m ) 和单环的1 3 内酰胺( M o n o b a c t a m ) 代表品种为氨曲南。其主要母环结 构如图1 1 所示： R C O N R I C O N 青霉素类 单环菌素类 C H 3 R 1 C O N H C H 3 O H S 0 3 H C O O H 头孢霉素类 R 2 图l 一1p 一内酰胺类抗菌素结构式 F i g 1 - 1 s t r u c t u r a lf o r m u l a so fB l a c t a ma n t i b i o t i c s 19 4 8 年G l u s e p p eB r o t z n 教授培育自撒丁岛一个排污出E l 的头孢子 第一章文献综述 菌属支顶孢子菌时，在其发酵作用产物中发现了头孢菌素C 及其他的抗 生素1 2 l 。经过研究发现，其中头孢菌素N 与青霉素N 抗菌谱类似，头孢 菌素P 为甾体化合物，只能抑制革兰氏阳性菌，无实用价值。l9 5 5 年 N e w t o n 与A b r a h a m 分离得到了头孢菌素C ，见图1 2 。 叩峨c 图1 2 头孢菌素C 结构式 F i g 1 - 2 s t r u e t u r a lf o r m u l ao fc e p h a l o s p o r i nC 头孢菌素C 抗菌作用不强，但毒性远低于青霉素G ，对酸稳定， 且不被蜡样芽孢杆菌与金葡菌的青霉素酶水解。但直至1 9 61 年经深入 研究才确定了化学结构，其母核为7 氨基头孢烷酸( 7 - A C A ) ，见图1 3 。 + H 3 H 2 0 C O C H 3 图l - 37 - A C A 结构式 F i g 1 - 3 s t r u c t u r a lf o r m u l ao f7 - A C A 从结构中可以看出，7 位有氨基，4 位有羧基。头孢烷酸是由四元 环的B 内酰胺和六元环的氢化噻嗪环骈合而成，由于1 3 内酰胺环张力 较大，其中羰基和氮原子的孤对电子不能完全共轭，易受亲核性进攻， 1 3 内酰胺开环，这是1 3 内酰胺类抗生素活性强的主要化学基础【3 】。 由于头孢菌素的母核中四元环骈合六元环的稠合体系，受到的张 力比青霉素类的母核中四元环骈合五元环的张力小，同时7 - A C A 结构 中C 2 C 3 的双键可与N 1 的未共用电子对共轭，因此头孢菌素类比青 霉素类相对稳定。 B 内酰胺环是一个平面结构，其与氢化噻嗪骈合时沿N 卜C 6 轴折 叠，使两个环的张力都较大，从而加强了1 3 内酰胺环的抗菌活性。头 第一章文献综述 孢菌素类的7 - A C A 具有与D 丙氨酰D 丙氨酸相类似的结构，所有既 能与细菌中的青霉素结合蛋白( P B P s ) 共价结合，也能与转肽酶共价 结合，从而阻断细菌细胞壁中肽聚糖的合成，使细胞迅速成为球状体 而溶解破裂死亡。头孢菌素类抗生素是在细胞繁殖期时合成细胞壁过 程产生杀菌作用，所以是繁殖期抗生素。 由于头孢菌素是一类以破坏细菌细胞壁为靶点的抗生素，这种靶 点是人体细胞所不具备的，因此对细菌的选择性高，而对人体几乎没 有毒性，所以是一类高效、低毒、在临床上广泛应用的最主要的抗生 素，除过敏患者外，头孢菌素类在抗生素中是一类相对安全的药物。 在7 - A C A 中有四个旋光异构体，绝对构性为6 R 、7 R 。目前头孢 菌素类仍以发酵生产作为原料，进行半合成生产。 1 2 头孢菌素类抗生素的分类和分代 一、分类：头孢菌素类抗生素按化学结构可分为四类1 ： l 、头孢烯类( C e f e m s ) 2 、头霉素类( C e f a m y c i n s ) R I C O N H C O O H R 2 R I C O N H R 2 C O O H 3 、氧头孢烯( o x a c e f e m s ) 4 、碳头孢烯( c a r b a c e f e m s ) R 1 C O N R 2 R 1 C O N H 图1 4 头孢菌素结构式 F i g 1 4 s t r u c t u r a lf o r m u l ao fc e p h a l o s p o r i n 二、头孢菌素类按给药途径可分为注射和口服两类： l 、注射用头孢菌素类 4 C O O H R 2 第一章文献综述 2 、口服头孢菌素类 三、按抗菌谱头孢菌素可分为中谱头孢菌素包括第一、二代头孢 菌素和广谱头孢菌素包括第三、四代头孢菌素。 四、按抗菌作用特点，一般将头孢菌素分为四代 头孢菌素自7 0 年代有飞速的发展大大改变了人类抗感染的局面， 在临床上发挥了重要的作用。 第一代头孢菌素具有广谱抗菌活性。第一代头孢菌素主要作用于 链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等。对某些革兰氏阴性菌如大肠杆菌、 肺炎杆菌、奇形变形杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌等也有一定活性， 但大多数革兰氏阴性菌不敏感。能被革兰氏阴性菌产生的1 3 一内酰胺 酶破坏，因此主要用于耐青霉素金葡萄和其他革兰氏阳性菌感染。但 对耐甲氧西林金葡萄( M R S A ) 感染无效。19 6 2 年研制出了第一个临床 应用的头孢菌素一头孢噻吩( C e p h a lo t h i n ) 图1 5 ，标志着半合抗的开 始h 引。 图1 5头孢噻吩结构式 F i g 1 4 s t r u c t u r a lf o r m u l ao fC e p h a l o t h i n 第二代头孢菌素对革兰氏阴性菌作用较第一代增强，抗菌谱亦较 广，对多数细菌产生的1 3 内酰胺酶亦较稳定，对革兰氏阳性菌的作 用与第一代相仿或略差，对肠杆菌属作用不如第三代，对绿脓杆菌没 有作用，是第一代到第三代的中间过度产品。 第三代头孢菌素第三代头孢菌素比第二代对革兰氏阴性菌的抗菌 作用更强，对阴性菌产生的1 3 内酰胺酶更为稳定，对肠杆菌科的抗 菌活性尤为突出，其中某些头孢菌素对绿脓杆菌有较强作用，但总的 来说对革兰氏阳性菌特别是金葡萄的作用较差，所以主要用于革兰氏 阴性感染。 第章文献综述 第四代头孢菌素第四代头孢菌素除具有第三代头孢菌素对革兰氏 阴性菌的强抗菌作用外，增强了对革兰氏阳性菌的抗菌活性，对B 一内 酰胺酶更加稳定，抗菌谱更为广泛，对从金黄色葡萄球菌直至绿脓杆 菌都有较强的抗菌作用。 1 3 口服头孢菌素类 口服头孢菌素的发展是近3 0 年的事。口服头孢菌素类药物主要是 用于较轻的或中度感染的门诊病人或用于注射抗菌素的替换药。口服 头孢菌素初期发展较慢，到19 8 7 年世界一年就有3 个新品种首次上市， 其中2 个是第三代口服头孢菌素。此后不断开发出抗菌谱广、活性更 强的优秀品种 s l 。 口服头孢菌索按母核化学结构可分为头孢烯和碳头孢烯。按4 位 侧链可分为酯化型和原药型( 非酯化型) 【9 1 。 口服头孢菌素按抗菌作用可分为三代。第一代口服头孢菌素抗革 兰阳性菌作用强，第三代口服头孢菌素抗革兰阴性菌作用强，第二代 口服头孢菌介于一、二代之间。由于口服给药与注射途径相比，剂量 较小，所以口服给药主要适用于中等程度的感染，或重症感染的序贯 治疗。( 见表1 - 2 、卜3 ) 表1 - 2 头孢菌素的分代比较 T a b 1 2T h ec o m p a r eo fc e p h a l o s p o r i na n t i b i o t i c s 6 第一章文献综述 1 3 口服头孢菌素的分代 T a b 1 3T h eg r a d a ti o no f o r a lc e p h a l o s p o r i na n t i b i o t i c s 分代中文名外文名品名缩写 头孢第一代原药型头孢氨苄 C e f a l e x i nC r a e e fC E X 烯类头孢拉定 C e p h a d i n e S e f r i lC E D 头孢羟氨苄C e f a d r o x i l B i d o c e fC D X 第二代原药型头孢克罗C e f a c l o r C e e l o rC C L 头孢丙烯 C e f p r o z i l 酯化型头孢呋辛酯C e f u r o x i m ea x e t i lZ i n n a t C X M A X 头孢替安酯C e f o t i a mh e x e t i l P a n s p o r i n TC T M H E 第三代酯化型 头孢泊肟酯C e f p o d o x i m ep r o x e t i l B a n a mC P D X P E 头孢卡品酯C e f c a p e n ep i v o x i l 头孢特仑酯C e f t e r a mp i v o x i l T o m i r o n 头孢他美酯C e f e t a m e tp i v o x i l 头孢托仑酯C e f d i t o r e np i v o x i l 原药型 碳头孢第一代原药型 烯类 头孢克肟 头孢地尼 头孢布烯 氯碳头孢 ( 劳拉卡比) C e f i x i m e C e f d i n i r C e f t i b u b e n L o r a c a r b e f S u p r a x C e f z 0 1 1 C e d a x L o r a b i d C F I X C F D N C E T B 二、口服头孢菌素的吸收药理 尽管头孢菌素类比青毒索类具有更好的酸稳定性，但口服难吸收 是一般注射头孢菌索的普遍特性。改造头孢菌索的吸收性能主要是改 造7 位侧链、3 位侧链或对4 位羧酸进行酯化。7 位侧链和3 位侧链的 改造必须两个侧链兼顾同时进行，才能改善由肠道向组织转运性能以 及改善代谢稳定性。其一般规律是7 位侧链为抗菌作用的决定基团， 亦影响药物动力学性质：3 位侧链影响抗菌作用和药物动力学性质。 l 、7 位侧链的改造：以头孢氨苄为代表的第一代非酯化头孢菌素， 7 第一。章文献综述 由于在7 位具有侧链芳基和芳基Q 位位带有氨基，是提供被小肠肽转 运系统转运的有利条件。 2 、通过对4 一位羧酸酯化来提高肠道的吸收能力，如：第二代酯 化头孢菌素头孢呋辛酯、头孢替安酯等以及第三代酯化头孢菌素头孢 泊肟酯、头孢卡品酯、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢托仑酯等。 3 、寻求非酯化能吸收的新化合物，如：第二代非酯化头孢菌素的 头孢克肟、头孢地尼、头孢布烯等。 1 4 头孢呋辛酯 1 4 1 头孢呋辛酯介绍 头孢呋辛酯，又名：头孢呋辛乙酰氧乙酯；通用药名C e f u r o xi m e A x e ti1 ：别名C e f t i n ，Z i n n a t ，Z i n a c e f 。M a xi til ，C e f tin ，C e p lU S ， 头孢呋辛乙酰氧乙酯； C A 名称：5 一T h i a 1 a z a b i c y c l o 【4 ，2 ，O o c t 一2 - e n e 一2 一c a r b o x y l i c a c i d ，3 - ( a m i n o c a r b o n y1 ) o x y m e t h y1 一7 【( 2 Z ) - 2 一f u r a n y l ( m e t h o x y i m i n o ) a c e t y l a m i n o - 8 - O X O - 1 - ( a c e t y l o x y ) e t h y Ie s t e r ，( 6 R ，7 R ) - C A 登记号： 6 4 5 4 4 0 7 6 1 结构式： 舛黧两叽蚴呲 分子式：C 2 0 H 2 2 N 4 0 I o S 分子量：5 1 0 4 8 。 头孢呋辛酯( C e f u r o x i m ea x e t i l ，C e f t i n ) 是葛兰素史克公司创制， l9 8 8 年首次在美国上市，l9 9 6 年专利到期。本品为头孢呋辛的乙酰氧 乙酯，在体内水解后释出头孢呋辛而发挥其抗菌活性。2 0 0 0 年世界性 销售额为6 5 2 亿美元，同比增长2 4 。在世界前2 0 0 个畅销药中排名 第7 8 位( 19 9 9 年排名第5 7 位) 。国内进口的头孢呋辛酯商品名为“新菌 灵”，国产品牌还有希路信( 广东汕头金石制药厂) 、优乐新( 江苏无锡第 四药厂) 、达力新( 深圳制药厂) 等。该药制剂国产化水平已较高，为第 第一章文献综述 二代头孢菌素中国内应用量较大的品种。2 0 0 0 年深圳制药厂的“达力 新”在医院的用药金额占整个抗感染用药金额的5 ，在众多品牌中脱 颖而出，可谓一枝独秀【1 0 】。 头孢呋辛为半合成第二代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，头孢呋 辛酯为头孢呋辛的酯化衍生物，脂溶性强，口服吸收良好。在体内水 解后释放出头孢呋辛，后者抗菌谱广、抗菌作用强，对内酰胺酶稳 定。头孢呋辛酯的抗菌活性甚低，口服吸收3 4 分钟后在肠粘膜和门 脉循环中被非特异性酯酶迅速水解，释放出头孢呋辛而发挥其抗菌作 用，因此头孢呋辛酯的抗菌谱与抗菌活性与头孢呋辛相同。临床上主 要用于敏感菌所致轻、中度呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软 组织感染和淋病等【1 1 12 1 。 本品为白色或类白色粉末；几乎无臭，味苦。本品在甲醇中微溶； 在乙醇中极微溶；在水中不溶。 1 4 2 头孢呋辛酯合成路线简介 头孢呋辛酯是半合抗药物，一般以头孢呋辛钠( 或头孢呋辛酸) 、卜 乙酰氧一1 一溴乙烷为起始原料，其合成路线为酯化、萃取、浓缩、结晶 得头孢呋辛酯结晶品，再经过粉体制备的无定型品。其反应方程式如 下： + B 伽H 一耻兰： C H 2 0 C O N H 2 1 4 2 1 酯化反应 酯化反应是以头孢呋辛钠( 或头孢呋辛酸) 为原料，与1 乙酰氧1 溴乙 烷进行反应的。 1 9 8 0 年英国格兰素公司的G r e g s o n 等报道【1 3 1 以头孢呋辛酸为原料，以 D M A 为溶剂，以碳酸钾为碱，在2 0 下，加入1 乙酰氧1 溴乙烷的D M A 溶 液，进行酯化反应。 1 9 8 5 年英国格兰素公司的C r is p 等报道 1 4 1 5 1 6 1 以头孢呋辛钠原料，以 9 第一章文献综述 D M A 为溶剂，以碳酸钾为碱，在0 。C 下，加入1 乙酰氧1 溴乙烷，进行酯化 反应。 1 9 9 6 年台湾的W a n g ：H u i P o 等报道【1 7 1 8 1 以头孢呋辛钠原料，以硫酸 四基胺为碱，以D M A 为溶剂，在室温下，加入1 乙酰氧1 溴乙烷，进行酯 化反应。当碱与头孢呋钠的比例是0 4 时，没有发现产物中出现异构 体，当该比例在0 4 0 0 2 0 之间时，异构体占2 ，当不加碱时， 异构体占1 0 。最佳的碱是硫酸四丁基胺，如使用碘化四丁基胺时，将 产生大量的异构体。 1 9 9 8 年韩国人李光赫等报道【1 9 1 人又发明了一种不需要加入任何碱的相对 中性条件下进行的酯化反应，可以达到头孢呋辛酯2 异构体的含量在0 0 5 以 下。 1 9 9 9 年陈芬儿介绍【2 0 1 以头孢呋辛酸为原料，以D M A 为溶剂，以碳酸钾为碱， 在2 0 下，加入1 乙酰氧1 溴乙烷的D I V L 久溶液，进行酯化反应。 2 0 0 2 年林建雄等报道【2 8 】以头孢呋辛钠原料，以D M A 为溶剂，在冰盐浴 下，加入1 乙酰氧1 溴乙烷，以碳酸钾为碱，进行酯化反应。 2 0 0 2 年K R E M M I N G E R ，P e t e r 等报道【2 1 1 以头孢呋辛的正丁胺盐原料， 以D M A 为溶剂，在3 5 C 下，加入1 一乙酰氧1 溴乙烷的二甲基乙酰胺溶 液，以碳酸钾为碱，进行酯化反应。 2 0 0 2 年印度兰贝克赛实验室有限素公司的O - D 泰亚吉等报道 2 2 2 3 2 4 】 以头孢呋辛酸原料，以D M A 为溶剂，在1 0 下，加二环己胺的D M A 溶液， 加入l 一乙酰氧1 溴乙烷，以碳酸钾为碱，进行酯化反应。 2 0 0 3 年印度L U P IN 公司K A N S A L ，V in o d ，K u m a r 等报道1 2 5 2 6 p j 头孢 呋辛酸原料，以D I V L A 为溶剂，以碳酸钾、碳酸钠和磷酸氢二钠、碳酸钠和磷酸 二氢钠、碳酸钠和磷酸钙、碳酸钠和磷酸氢二钾、碳酸钠和聚磷酸钠为碱，在5 下，加入l - 乙酰氧1 溴乙烷，在0 2 0 下进行酯化反应。以碳酸钾为 碱的H P L C 结果：含量8 9 1 1 ，异构体8 5 l ，其他杂质1 8 6 和3 5 4 。其他为碱H P L C 结果：纯度9 6 ，异构体0 1 ，其他杂质未检出。 2 0 0 3 年意大利的安替比奥公司的L O N G O N I ，D a v i d e 等报道1 2 7 1 以头 孢呋辛钠原料，以D M A 为溶剂，在o 5 下，加入1 乙酰氧1 溴乙烷，以 碳酸钾为碱，进行酯化反应。 1 0 第一章文献综述 1 4 2 2 萃取 萃取通常加水和有机溶剂进行，有机溶剂一般为乙酸乙酯。 1 9 8 0 年英国格兰素公司的G r e g s o n 、2 0 0 2 年印度兰贝克赛实验室有限素公 司的o D 泰亚吉等报趔1 3 乜2 3 2 4 】将酯化反应液倒入2N 盐酸中进行水解，用 乙酸乙酯提取，提取液用饱和碳酸钠中和。 1 9 8 5 年英国格兰素公司的C r i s p 等报道【1 4 J 5 1 6 】将酯化反应物倒入由乙酸乙酯 和3 碳酸钠溶液组成的混合溶液中，以破坏多余的1 一乙酰基乙基溴。l 小时 后，分出有机相，用1 N 盐酸洗涤，含有2 碳酸钠的2 0 氯化钠溶液洗涤。 2 0 0 3 年意大利的安替比奥公司的L O N G O N I ，D a v i d e 等报道【2 7 】将酯 化反应物倒入碳酸二甲酯和3 N a H C 0 3 水溶液，有机层水洗至中性。 1 4 2 3 结晶 一般方法为将含有头孢呋辛酯有机溶剂真空浓缩到一定程度，加 入反溶剂，析出头孢呋辛酯，过滤洗涤得头孢呋辛酯结晶品。 1 9 8 0 年英国格兰素公司的G r e g s o n 等报道【”1 将含头孢呋辛酯的乙酸乙 酯溶液真空浓缩至泡状物，用乙酸乙酯溶解，加乙醚沉淀得头孢呋辛酯。 母液浓缩至泡状物，用乙酸乙酯溶解，加异丙醚沉淀得头孢呋辛酯。另一 方法为将含头孢呋辛酯的乙酸乙酯溶液真空浓缩至棕色玻璃状物，加石 油醚研磨得浅黄色固体，过滤，用石油醚洗涤，得头孢呋辛酯。 1 9 8 5 年英国格兰素公司的C r i s p 等报道【1 4 1 5 1 6 1 以下几种方法： 方法A ：2 0 9 头孢呋辛钠投料时，乙酸乙酯萃取液真空下浓缩至1 5 0 9 ， 室温下搅拌l 小时，析出结晶。4 5 分钟内加入异丙醚2 5 0 m l 异丙醚，再搅拌1 小时。过滤收集产品，用2 ：1 的异丙醚：乙酸乙酯1 5 0 m l 洗涤，5 0 真空下干 燥一个周末，得到结晶状的头孢呋辛酯1 9 3 9 。 方法B ：2 0 9 头孢呋辛钠投料时，乙酸乙酯萃取液真空下浓缩至1 2 0 9 ， 室温下搅拌2 0 分钟，析出结晶，快速加入工业甲醇，1 5 分钟内加入蒸馏水2 4 0 m l ， 搅拌4 5 分钟，过滤收集产品，用蒸馏水2 0 0 m l 洗涤，5 0 真空6 7 小时，得到 结晶状的头孢呋辛酯2 0 0 1g 。 方法C ：2 0 9 头孢呋辛钠投料时，乙酸乙酯萃取液真空下浓缩1 2 0 9 ，2 2 下搅拌1 小时，析出结晶，4 5 分钟内加入甲苯2 5 0 m 1 ，搅拌3 0 分钟，再真空 第一章文献综述 下浓缩至1 8 2 9 ，冷至2 5 。C ，搅拌3 0 分钟，过滤收集产品，用甲苯l O O m l 洗涤， 4 5 真空，得到结晶状的头孢呋辛酯1 9 8g 。 方法D ：2 0 9 头孢呋辛钠投料时，乙酸乙酯萃取液真空下浓缩至1 2 5 9 ， 室温下搅拌至析出结晶，l 小时内加入石油醚( 沸点：1 0 0 一- - 1 2 0 。C ) 1 8 8 m l ，室 温下搅拌2 小时，过滤收集产品，用2 ：1 的石油醚( 沸点：1 0 0 ，- - 1 2 0 。C ) ：乙 酸乙酯7 5 m l 洗涤，4 0 C 真空干燥过夜，得到结晶状的头孢呋辛酯1 9 2g 。 方法E ：2 0 9 头孢呋辛钠投料时，乙酸乙酯萃取液真空下浓缩至1 2 5 9 ， 3 3 C 下搅拌1 小时至析出结晶，室温下搅拌过夜，5 分钟加入I M S 6 2 5 m l ，1 小 时内加入石油醚( 沸点：1 0 0 - 1 2 0 C ) 2 5 0 毫升，搅拌I 5 小时，过滤收集产 品，用2 ：1 的石油醚( 沸点：1 0 0 1 2 0 C ) ：乙酸乙酯7 5 m l 洗涤，4 5 。C 真空干 燥过夜，得到结晶状的头孢呋辛酯1 9 2g 。 方法F ：2 0 9 头孢呋辛钠投料时，乙酸乙酯萃取液真空下浓缩至l O O g ， 搅拌3 0 分钟至析出结晶，3 0 分钟加入异丙醇l O O m l ，5 0 分钟内加入蒸馏水1 7 0 m l ， 再真空下浓缩至2 5 0 9 ，在1 小时内冷却至1 2 C ，过滤收集产品，用冰浴的2 0 异丙醇水溶液l O O m l 洗涤，4 0 。C 真空下干燥一个周末，得到结晶状的头孢呋辛 酯2 0 1g 。 2 0 0 2 年印度兰贝克赛实验室有限素公司的O D 泰亚吉等报道【2 2 2 3 2 4 1 将含 头孢呋辛酯的乙酸乙酯溶液真空浓缩，残留物加入甲醇，加水得粗品。 粗品用乙酸乙酯、甲醇、正己烷的混合液重结晶得头孢呋辛酯。另一方法为 将含头孢呋辛酯的乙酸乙酯溶液真空浓缩，残留物加入甲醇，加正己烷得 粗品，过滤洗涤得头孢呋辛酯。 2 0 0 3 年印度L U P I N 公司K A N S A L ，V i n o d ，K u m a r 等报道 2 5 2 6 含头孢 呋辛酯的乙酸乙酯溶液真空浓缩，用乙酸乙酯和二甲苯结晶，过滤，得 头孢呋辛酯 2 0 0 3 年意大利的安替比奥公司的L O N G O N I ，D a v i d e 等报道1 2 7 将 含头孢呋辛酯的乙酸乙酯溶液真空浓缩，加正己烷结晶得头孢呋辛酯 1 4 2 4 无定型( a m o r p h o u sf o r m ) 品制备 1 9 8 4 年C r i s p 等报道1 2 9 3 0 1 有生物利用价值的头孢呋辛酯是无晶型产品，而且 其中1 乙酰氧乙基上不对称碳的l 也和S 2 异构体接近等摩尔比的混合物的生 第一章文献综述 物利用度高于任何一种异构体。虽然国内、外专家对晶型进行了有益研究，例如： 国内李振华曾发表用有机溶剂重结晶进行晶型研究 3 1 】，柯学等报趔3 2 3 3 】采用 固态分散技术改善溶出。但U S P 、B P 、中国药典都明确规定，头孢呋辛酯必须为 无晶型产品，因此，进行无晶型产品制备是头孢呋辛酯生产中必不可少的过程。 1 9 8 4 年C r i s p 等报道【2 9 3 0 3 4 3 5 3 6 】报道将结晶形的头孢呋辛酯，通过喷雾干燥、 蒸发干燥或溶剂沉淀等方法可以制备无定型头孢呋辛酯。现将各方法介绍以下： ( 1 ) 喷雾干燥 l O m v 的头孢呋辛酯丙酮溶液，用空气作干燥气体，离心雾化器在每分钟3 5 0 0 0 转，进风温度1 2 4 ，喷雾干燥得7 5 无定型头孢呋辛酯。 另外，还可以用氮气作干燥气体，用丙酮水、工业甲醇、乙腈、乙酸甲酯、氯 仿等作溶剂。 ( 2 ) 蒸发干燥 将头孢呋辛酯1 0 9 溶解在7 0 m l 热丙酮中，真空蒸发至泡状物，4 0 C 真空干燥过 夜，得9 8 9 无定型头孢呋辛酯。 ( 3 ) 溶剂沉淀 a 将头孢呋辛酯5 9 溶解在2 0 0 m l 沸腾的乙酸乙酯中，常压浓缩至7 0 m l ，滴 加至快速搅拌的3 以下石油醚( 沸点6 0 8 0 ，5 6 0m 1 ) 中，时间在2 7 分钟以 上，加完后，悬浮液再搅拌1 0 分钟，过滤，用石油醚( 沸点6 0 8 0 ) 洗涤， 5 0 。C 下真空干燥过夜，得4 5 9 无定型头孢呋辛酯。 b 也可以用二氯甲烷作溶剂，用异丙醚作反溶剂：用丙酮水作溶剂，用水 作反溶剂。 C 以2 0g 头孢呋辛钠为原料制得的头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液，浓 缩至1 7 6m l ，加1 9m l 水，在l5 分钟以上，加至石油醚( 沸点6 0 8 0 ) 1 7 6L 中，过滤产品，用石油醚10 5m 1 和乙酸乙酯1 2m 1 混合液、 石油醚1 1 8m 1 依次洗涤，4 0 真空干燥得无定型头孢呋辛酯1 7 9g 。 ( 4 ) 滚筒干燥 将头孢呋辛酯1 0 0 9 溶解在l L 丙酮中，加热至4 0 C ，将滚筒干燥加热至7 5 ，加套用蒸汽加热，真空为7 3 7 m m H g ，滚筒转速每分钟1 7 5 转，以每分钟2 0 0 m l 进料，产品从滚筒中刮出，得9 4 的无定型头孢呋辛酯。 ( 5 ) 冷冻干燥 将头孢呋辛酯1 0 9 溶解在1 0 0m l 二氧六环中，冷冻干燥得1 0 7g 产品， 第一章文献综述 含5 5 的二氧六环，过4 0 目筛，5 0 真空干燥2 0 小时，检测为无定型头孢呋 辛酯。 另外，还有其他研究人员对溶剂沉淀作了研究。 19 9 8 年K a r im ia n 等报道【3 7 】将结晶品溶解在极性较大的溶剂例如 D M S O 、D M F 或更适宜甲酸中，在0 2 0 度加至水中，过滤，用少量水 打浆，过滤，除去极性较大的溶剂，湿饼用3 3 5 的氮气干燥，在于 3 5 下真空干燥，得无定型产品。收率8 4 9 6 2 0 0 2 年林建雄等报道【2 跚以2 0g 头孢呋辛钠为原料所得头孢呋辛酯粗品加 1 3 0m L 的9 5 乙酸溶解后倾入强力搅拌的1 0 0 0m L 纯化水( 预冷至4 ) 中，持续充分搅拌0 5h 至沉淀完全，过滤并用冷的纯化水洗涤，将滤饼再混悬于 4 0 0m L 冷的纯化水中搅拌1 0r n i n ，过滤，用冷纯化水洗涤，4 0 下真空干燥， 得白色产物2 0 1g ，收率8 7 9 2 0 0 3 年v K 汉达等报剖3 8 】将结晶形的头孢呋辛酯溶解在醋酸中，一次性 全部倒入剧烈搅拌的冷水中，将沉淀的产品过滤并用冷水洗涤，将湿滤饼在 4 5 6 0 的硫化床干燥器中干燥3 0 小时，然后在4 0 , - 4 5 的真空下干燥，可得无 定型产品。 2 0 0 5 年陈建峰等报道【3 9 】利用反溶剂重结晶的方法制备无定型品，具体为将 头孢呋辛酯溶解在三氯甲烷或丙酮N ，N 二甲基甲酰胺等溶剂中，用异丙醚、水 作反溶剂，利用高速旋转的旋转床，生成无定型头孢呋辛酯。 2 0 0 5 年阙利民等报道【删将头孢呋辛酯溶解在丙酮中，将头孢呋辛酯丙酮溶 液一次、全部加入水中，生成无定型头孢呋辛酯，收率9 6 。 1 5 目前头孢呋辛酯国内外的生产现状及市场分析 头孢呋辛酯( C e f u r o x i m ea x e t i l ，C e f t i n ) 是葛兰素史克公司创制， l9 8 8 年首次在美国上市，l9 9 6 年专利到期。2 0 0 0 年世界性销售额为 6 5 2 亿美元，同比增长2 4 。在世界前2 0 0 个畅销药中排名第7 8 位 ( 19 9 9 年排名第5 7 位) 。 头孢呋辛酯原料药，考虑到成本及可行性，国外均采用喷雾干燥法 生产，近年来国内制剂国内增长较快，但原料药国内只有广州立国生产， 该厂从丹麦N i r o 公司进口了一台闭式喷雾干燥机，年产量约5 吨，每年 1 4 第一一章文献综述 仍需进口l0 吨，所以提高该产品国产化水平，有着很现实的意义。 1 5 第二章实验部分 2 1 主要原料及试剂 第二章实验部分 本实验中所用的水均为纯化水，采用的原料来源及规格如表2 1 所示： 表2 1主要材料及试剂一览表 T a b 2 - 1M a i nma t e r i a l sa n dc h e m i c a lr e a g e n t s 名称规格含量来源 头孢呋辛酸 二氯甲烷 二甲基甲酰胺 ( D M F ) 碳酸钾( K 2 C 0 3 ) 1 乙酰氧1 溴乙烷 异丙醚 乙酸乙酯 二甲基乙酰胺 ( D M A ) 丙酮 活性炭 头孢呋辛酯标准品 枸橼酸 磷酸氢二钠 醋酸钠 冰醋酸 甲醇 工业品 工业品 工业品 工业品 工业品 工业品 工业品 工业品 工业品 工业品 标准品 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 色谱纯 9 8 9 9 5 9 8 9 9 9 9 9 9 9 8 5 9 8 9 9 5 9 9 0 9 9 0 9 9 0 9 9 9 9 9 华北制药集团倍达有限公司 江苏梅兰集团有限公司 山东华鲁恒生化工有限公司 山西文通钾盐集团有限公司 自制 德国S a s o l 公司 石家庄化学试剂有限公司 河北华旭化工有限公司 燕山石化 北京众邦力化工有限公司 国家药检所 湖南银海石化集团有限公司 天津市德恩化学试剂公司 天津石英钟厂霸州化工分厂 北京化工厂 山东禹王实业有限公司 1 6 第二章实验部分 2 2 实验仪器及分析方法 2 2 1 主要实验仪器及设备 表2 2 主要仪器及设备 ! 璺垒：兰：兰丝璺i 望璺P P 璺! 垒! 竺! 璺望垒曼g 竺i P 翌呈望! ! 设备名称型号生产厂家 高压液相色谱仪 显微镜 水份滴定仪 红外色谱仪 旋光仪 真空干燥箱 电热鼓风干燥箱 循环水式真空泵 熔点仪 p H 计 W a t e r s2 6 8 5美国W a t e r s 公司 D L l8 型 特勒托利多仪器( 上海) 有限公司 N i c o l e t51 0 P 型 美国尼高利公司 W Z Z 一2 B上海精密科学仪器有限公司 D Z 2 B C 型天津市泰斯特仪器有限公司 1 0 1 2 A B 型 天津市泰斯特仪器有限公司 S H B B9 5 型 郑州长城科工贸有限公司 F P 6 2 型 特勒一托利多仪器( 上海) 有限公司 D e l t a3 2 0 S 型 梅特勒一托利多仪器( 上海) 有限公司 2 2 2 分析方法 l 、头孢呋辛酯的H P L C 分析方法。 色谱柱类型：C 1 8 柱，柱径4 6 m m ，柱长2 5 0 r a m ；检测波长：2 7 8 n m ， 流动相：以0 2 m o l L 的磷酸二氢铵溶液一甲醇= 6 3 ：3 7 为流动相。 操作：精密称取样品( 约相当于头孢呋辛5 0 m g ) ，置10 0 m l 量瓶 中，加甲醇振摇，使溶解，稀释到刻度，摇匀，精确量取l0 m l ，置 2 0 m l 量瓶中，用流动相稀释到刻度，摇匀，取2 0 9 l 进样测定。 同法测定标准品。按外标法以峰面积计算出样品中的头孢呋辛酯含 量。 2 、头孢呋辛酯的结晶性分析方法 第一法：偏光显微镜法，取供试品颗粒少许，置载玻片上，加液 体石蜡适量，使颗粒浸没其中，在偏光显微镜下检视，当转动载物台 1 7 第二章实验部分 时，应呈双折射和消光位等各品种下晶体光系性质。药典规定：头孢 呋辛酯应无消光位和双折射现象。 第二法：X 射线粉末衍射法，结晶质呈现特征的衍射图( 尖锐的 衍射峰) ，而非晶质的衍射图呈弥散状。 2 3 实验步骤 2 3 1 头孢呋辛酸溶解 在头孢呋辛酸溶解这步过程中，文献报道用D M F 、D M A 、二甲基 亚砜( D M S O ) 、乙腈、N 甲基吡咯烷酮，我们分别尝试了用D M F 、 D M A 、二氯甲烷和乙酸乙酯四种溶剂来溶解。 ( 实验一) D M F 溶解 于2 5 0 m l 四V I 烧瓶中依次加入10 0 m l D M F ，在2 5 2 下加10 9 头 孢呋辛酸( O 0 2 3 5 8 m 0 1 ) ，搅拌3 0 分钟，得到的溶解液为淡黄色透明溶 液。 ( 实验二) D M A 溶解 于2 5 0 m l 四口烧瓶中依次加入l0 0 m l D M A ，在2 5 2 C 下加l O g 头孢呋辛酸( 0 0 2 3 5 8 m 0 1 ) ，搅拌3 0 分钟，得到的溶解液为淡黄色透明 溶液。 ( 实验三) 二氯甲烷溶解 于2 5 0