《生物化学》教学课件-第十六章 细胞信息传递

(CellularSignalTransduction),细胞信息传递,第十六章,生物学效应,（胞外信号）,（转换）,（胞内信使）,外界环境刺激,信息分子,细胞间通讯,与靶细胞受体相互作用,胞内小分子化学物,循一定途径进一步传递信息,教学内容,细胞间信息分子受体与配体的结合特征与受体的分类胞内信息传递途径癌基因表达产物与信息传递,第一节细胞间信息分子,信息分子（信号分子）：细胞受外界刺激后所分泌的各种化学分子,分类：,神经递质激素细胞因子气体信息分子细胞黏附分子,定义：是神经元之间或神经元与肌肉、腺体细胞之间传递信息的化学物质,一、神经递质（neurotransmitter）,1)胆碱类2)单胺类3)氨基酸类4)神经肽类,根据神经递质化学组成特点分类：,胆碱类,乙酰胆碱（Ach）乙酸胆碱乙酰胆碱,单胺类,去甲肾上腺素(NE)多巴胺(DA),5-羟色胺(5-HT)儿茶酚胺类(CAs),-氨基丁酸(GABA)甘氨酸(Gly)牛磺酸(taurine),氨基酸类,抑制性氨基酸递质兴奋性氨基酸递质,天冬氨酸（Asp）谷氨酸（Glu）,能够传递信息的多肽类物质,神经肽类（neuropeptides）,二、激素（hormone）,通常是指由内分泌细胞分泌的、必须依靠血液循环运送到远离的靶细胞才能发挥调控作用的一类化学物质。,（一）激素按化学本质分为以下四类1.蛋白质、多肽类激素2.氨基酸衍生物3.类固醇激素4.花生四烯酸衍生物,（二）激素按其受体定位分为以下两大类,2.作用于胞内受体的激素（脂溶性激素：类固醇激素、甲状腺激素）,1.作用于膜受体的激素（水溶性激素：蛋白质、多肽类、肾上腺素）,三、细胞因子（cytokine,CK）,定义：由多种细胞分泌、具有调节细胞生长、分化、免疫等广泛生物学功能的多肽或蛋白类。,常见细胞因子,3）血小板源生长因子(plateletderivedgrowthfactor,PDGF）,2）表皮生长因子（epidermalgrowthfactor，EGF）,1）神经生长因子（Nervegrowthfactor,NGF）,5）成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor,FGF）,4）胰岛素样生长因子（insulinlikegrowthfactor,IGF）,8）集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）,7）白细胞介素（interleukin,IL1-31）,6）转化生长因子（transforminggrowthfactor,TGF）,常见细胞因子,9）肿瘤坏死因子（tumournecrosisfactor,TNF、）,10）干扰素（interferon，IFN、）,1）主要以旁分泌或自分泌方式起调节作用2）作用范围广3）功能多样性4）作用强、效率高,细胞因子作用特点,1.一氧化氮（NO）Arg瓜氨酸+NO(信息分子)HbO2/O2/O2NO2-/NO3-（失活）,NOS,CaM-Ca2+,四、气体信息分子,2.一氧化碳（CO）血红素胆绿素CO（信息分子）,血红素加氧酶,3.硫化氢（H2S）,CH2-SHCH-NH2COOH,H2S(信息分子),胱硫醚裂解酶（CSE）,硫酸盐或硫代硫酸盐（排出）,五、细胞黏附分子（了解）,细胞黏附分子是存在于细胞膜上的一类糖蛋白，能介导细胞与细胞或细胞与细胞外基质之间的相互接触或相互作用，以实现细胞之间的信息交换。,细胞黏附分子至少有以下五大类（1）免疫球蛋白超家族（2）整合素家族（3）选择素家族（4）钙黏着素家族（5）黏蛋白样家族,第二节受体及其分类,受体（receptor）：,是位于细胞膜或细胞内能够特异识别并结合信息分子，通过相互作用可将信号转导入胞内，进而引起生物学效应的一类生物大分子,化学本质：蛋白质,配体（ligand）：与受体特异结合的各种信息分子包括神经递质、神经肽、激素、细胞因子等,1）高度特异性(specifisity)2）高度亲和力(affinity)3）可逆性(reversibility)4）可饱和性(saturability),受体与配体结合的特点,根据受体的细胞定位分为以下两大类：,膜受体胞内受体,胞质受体胞核受体,一、膜受体,1）离子通道受体2）G蛋白偶联受体3）酶活性受体4）偶联胞质蛋白激酶受体,存在于神经末梢突触后膜上的神经递质受体，其化学本质为由多个亚基构成的寡聚蛋白,1、离子通道受体,寡聚蛋白,每条肽链横跨质膜4次,4TM-R,阳离子通道：nAch-R、NMDA-R、5-HT3-R阴离子通道：GABAA-R、Gly-R,2、G蛋白偶联受体(GPCRs),大多数肽类激素受体（7TM-R）,Proteinorpeptide,3、酶活性受体,大多数生长因子受体(1TM-R),大多数细胞因子受体,4、偶联胞质蛋白激酶受体,IL-2R干扰素受体（IFN-R）促红细胞生成素受体(EPO-R),二、胞内受体,胞内受体大多起反式作用因子的作用,脂溶性信息分子如类固醇激素、甲状腺激素和维甲酸等受体都存在于胞质或胞核内，统称为胞内受体。,循一定途径进一步将信号下传,第三节细胞内信息传递途径,可溶性信息分子,靶细胞膜受体,跨膜转导,使胞内产生小分子化学物,第二信使,第二信使能在细胞内进一步传递信息的小分子化学物常见第二信使cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+、NO、花生四烯酸类、Cer，磷脂酰肌醇衍生物等,Ca2+,cAMP,cGMP,DAG,IP3,PI(3,4)P2,PI(3,4,5)P3,磷脂酰肌醇衍生物（第二信使）,3,3,一、膜受体介导的信息传递途径,1）*cAMP-蛋白激酶A途径2）*IP3和DAG双信使传递途径3）Ras-MAPK途径4）PI3K-Akt途径5）TGF-Smad途径,胰高血糖素受体:GPCR,1、胰高血糖素作用于靶细胞膜相应受体使之活化,（一）cAMP-蛋白激酶A途径,7TM受体,G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）由、三个亚基构成的异三聚体,GDP,GTP,无活性G蛋白,活性G蛋白,H-R*,GTP,GDP,内源性GTP酶,Pi,G-GTP激活膜中的腺苷酸环化酶（AC）,胰高血糖素受体,胰高血糖素,常见的几类G蛋白及其效应G蛋白类型亚基效应第二信使Gss激活ACcAMPGii抑制ACcAMPGqq激活PLCIP3和DAGGtt激活cGMP-PDEcGMPGoo激活某些离子通道改变膜电位(K+、Ca2+),2、AC催化cAMP的生成,（AC）,腺苷酸环化酶,cAMP,3、cAMP激活蛋白激酶A（PKA）,蛋白激酶（PKA）(无活性),蛋白激酶（PKA）（有活性）,4、PKA使多种关键酶或蛋白质发生磷酸化修饰,PKA属于Ser/Thr蛋白激酶,胰高血糖素通过cAMP-PKA途径调节肝糖原分解,胰高血糖,相应受体,胰高血糖,受体,促进糖异生,血糖,肝细胞膜,胰高血糖素通过cAMP-PKA途径调节PEPCK基因转录,水溶性激素靶细胞膜特异受体（R）G蛋白(Gs)介导激活AC产生cAMP激活PKA关键酶磷酸化修饰，或转录因子磷酸化直至产生生物学效应。,cAMP-PKA途径的信息传递概括如下,（二）IP3和DAG双信使传递途径,信息分子,膜受体,Gq蛋白,磷脂酶C（PLC）,磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）,肌醇三磷酸+二脂酰甘油（IP3）（DAG）,4,5,1,DAG,DAG,IP3,1、IP3-Ca2+信息传递途径,内质网钙库释放Ca2+胞外Ca2+内流,（1）IP3胞质内Ca2+,Ca2+CaMCa2+-CaM（钙调蛋白）,（2）Ca2+作为第二信使进一步传递信息,Ca2+需与钙调蛋白结合而发挥调节作用,（有活性）,1）Ca2+-CaM参与调节胞内cAMP水平2）Ca2+-CaM参与调节糖原合成作用3）Ca2+-CaM调节血管平滑肌的松弛作用,Ca2+-CaM进一步传递信息,1）Ca2+-CaM参与调节胞内cAMP水平,Ca2+-CaM,激活AC,激活PDE,cAMP,cAMP,2）Ca2+-CaM参与调节糖原合成作用,Ca2+-CaM,激活GPK,激活CaMK,糖原合酶,糖原合成,糖原分解,3）Ca2+-CaM调节血管平滑肌的松弛作用,2、DAGPKC信息传递,DAG作用：1、与Ca2+一起激活蛋白激酶C（PKC）2、分解释放花生四烯酸转变为前列腺素白三烯血栓素,PKC作用：,（1）参与调节糖原代谢糖原合酶磷酸化而失活糖原合成磷酸化酶b激酶酶磷酸化而激活糖原分解,PKC作用：,（2）参与酪氨酸激酶型受体功能的调节PKC使这类受体胞内侧Ser-OH/Thr-OH发生磷酸化修饰，使受体钝化。,PKC作用：,（3）对转录过程的调节PKC可使I-B发生磷酸化修饰，使其从NF-B复合物上脱离下来，进而使NF-B活化进入核，调节特异基因转录。,某些信息分子膜相应受体Gq蛋白,PLCPIP2,IP3Ca2+Ca2+-CaM,生物学效应蛋白或酶磷酸化,DAGPKC蛋白或酶磷酸化,生物学效应,IP3和DAG双信使传递（概括）,（三）Ras-MAPK途径,生长因子受体（RTPK）与配体发生特异结合受体变构二聚化受体胞内侧酪氨酸残基发生自磷酸化而活化活性受体结合胞质内的效应蛋白使后者磷酸化再将信号下传。,Ras-MAPK途径是RTPK下游的重要信息传递途径,GFRTPKGrb2-GEFRas-GTPMAPKKK（Raf）MAPKK(MEK)MAPK（P38）进入细胞核多种转录因子发生磷酸化修饰促进或关闭特异基因表达，调节细胞生长与分化。,以GF为例，基本过程如下：,(四)PI3K-Akt信号转导途径,Glc-T4肌肉、脂肪细胞摄取GPFK2FBP2促进葡萄糖分解GSK3-GS糖原合成,P,胰岛素受体（IR）属于RTPK家属成员之一,胰岛素IRIRS1PI3KPDKPKB/Akt,血糖,PKB/Akt,胰岛素的降血糖作用可以通过下列途径传递信息:,（五）TGF-Smad信号转导途径-转化生长因子（TGF）TGF受体（型、型、）Smad家族（8个成员分三大类）受体调节SmadR-Smad共配体SmadCo-Smad抑制性SmadI-Smad,R-Smad:(Smad1、2、3、5、8)Co-Smad:（Smad4）I-Smad:(Smad6、7),TGF-Smad传递途径,TGF是一种多功能细胞因子，参与免疫调节、肿瘤发生、造血调控、炎症反应、组织纤维化等多个方面。,二、胞内受体信息传递途径,类固醇激素糖皮质激素受体（GR）盐皮质激素受体(MR)雄激素受体(AR)雌激素受体(ER)孕酮受体(PR),甲状腺激素受体(TR),其他：维生素D受体(VDR)维甲酸受体(RAR),举例：糖皮质激素（G）作用于相应受体（R）,G胞质RGR复合物GR活性复合物进入核作用于靶基因GRE调节特异基因转录发挥抗炎、诱导凋亡等作用。,G,第四节癌基因表达产物与信息传递,癌基因：能引起细胞转化并长出癌瘤的一类基因病毒癌基因（v-onc）细胞癌基因（c-onc）,一、癌基因（oncogene,onc）,在正常细胞中处于低表达或静止状态的细胞癌基因，被称为原癌基因（proto-onc）,c-onc：生理条件下，处于低表达，维持细胞正常生长与分化,癌基因表示方法：3个斜体小写字母如src、myc、ras等各种癌基因的生物学功能都是通过其表达的蛋白质来实现的。这些蛋白质往往参与细胞信息传递的各个环节,生长因子类sisPDGF链int-2FGF成员hstFGF成员,二、癌基因表达产物及其作用,类别癌基因表达产物生物学功能,通过自/旁分泌作用与相应受体结合，参与调控细胞生长、增殖等,生长因子erb-BEGFR胞内区受体类fmsCSF-1RtrkNGFRkitPDGFR,大多为横跨质膜的RTPK,当被相应生长因子识别并活化后，可进一步参与调控细胞生长、增殖等,蛋白激酶类srcTyr蛋白激酶mosSer/Thr蛋白激酶rafSer/Thr蛋白激酶,续表：,类别癌基因表达产物生物学功能,在胞质内可以分别催化下游效应蛋白中Try/Ser/Thr残基发生磷酸化修饰,小G蛋白H/K/N-rasRas蛋白,位于胞内侧，在RasMAPK途径中，介导多种生长因子的信息传递,核内转录mycMyc蛋白因子类mybMyb蛋白fosFos蛋白junJun蛋白,续表：,类别癌基因表达产物生物学功能,其他erb-A甲状腺激素受体crk磷脂酶C,在核内发生磷酸化修饰后，参与调控基因表达,在核内形成Fos-Jun二聚体，作为转录因子调节基因转录活性,在核内接受甲状腺激素信号，促进细胞生长、增殖,被RTPK结合到质膜上，催化PIP2水解，生成IP3和DAG,抑癌基因（antioncogen/suppressorgene）是一类抑制细胞过度生长、增殖，从而遏制肿瘤形成的基因，又称肿瘤抑制基因,三、抑癌基因表达产物及其作用,非/低磷酸化型高度磷酸化（有抑制活性）（无抑制活性）,（一）Rb基因及其蛋白,Rb基因Rb蛋白Rb-P,表达,RbRb-P,G1初期：,Rb-E2F（-）E2F活性抑制DNA复制所需的相关酶蛋白合成,阻断细胞从G1S期,抑制细胞增殖,（使细胞生长停留在G1期）,Rb蛋白抑制细胞周期的进程（通过结合并抑制转录因子E2F活性而发挥作用）,Rb蛋白通过结合E2F，使细胞停留在G1期,CDK/cyclin,随细胞周期进程，进入G1后期：,Rb,Rb-P,与E2F解离,E2F活化,细胞周期中多种酶蛋白基因表达,促使细胞从G1S期,促进细胞增殖,（+