药剂表面活性剂课件.ppt

第十章表面活性剂,第十章表面活性剂,内容提要,表面活性剂在药物制剂的制备中被广泛应用，其结构特征是具有亲水性与亲脂性两种基团，其作用是能显著降低分散系的表面（界面）张力，因此可用作乳化剂、助悬剂、增溶剂、促吸收剂、润湿剂、起泡剂与消泡剂、去污剂等，是药用乳剂、悬浊剂、脂质体等的重要辅料。本章重点讨论表面活性剂的基本性质（如CMC值、HLB值、Krafft点与昙点等）与测定方法等。,第一节概述,概念表面活性剂的结构特征表面活性剂的吸附性表面活性剂的在溶液中的正吸附表面活性剂的在固体表面的吸附,一、概念具有很强表面活性，能使液体的表面张力显著下降的物质。二、结构特征,疏溶剂基团（疏水基团）,亲溶剂基团（亲水基团）,十二烷基硫酸钠,CH3(CH2)11,CH3(CH2)11SO4-,SO4Na,+Na+,水中电离,非极性疏水基团,极性亲水基团,起主要作用,第二节表面活性剂分类,按亲水基分类,离子表面活性剂非离子表面活性剂,阴离子表面活性剂阳离子表面活性剂两性离子表面活性剂,脂肪酸甘油酯多元醇型聚氧乙烯型聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物,按亲水基分类,炭氢表面活性剂氟表面活性剂硅表面活性剂聚氧丙烯表面活性剂,其他分类,从应用功能出发，可分为乳化剂、洗涤剂、起泡剂、润湿剂、分散剂、增溶剂、渗透剂；按特性分：水溶性和油溶性表面活性剂；按分字量大小分为：低分子量和高分子量表面活性剂；另外，还有普通表面活性剂与特种表面活性剂，以及合成表面活性剂、天然表面活性剂、生物表面活性剂等不同分类。,一、离子表面活性剂（一）阴离子表面活性剂1.高级脂肪酸盐通式：RCOOM,如硬脂酸钠、钙、镁等。2.硫酸盐通式：ROSO3M，如十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠等。3.磺酸盐烷基磺酸盐通式：RSO3M，如二己基琥珀酸磺酸钠。烷基苯基磺酸盐通式：RC6H5SO3M，如十二烷基苯磺酸钠等。4.胆盐如甘胆酸钠、牛胆磺酸钠等。,（二）阳离子表面活性剂1.胺盐型RNH3+X-，R2NH2+X-，如氯苄甲乙胺等。2.季铵盐型R1R2N+R3R4X-，如洁尔灭、新洁尔灭等。,（三）两性离子表面活性剂1.氨基酸型RNH2CH2CH2COO2.磷脂类磷脂类表面活性剂可用于医药品、营养品、化妆品、食品中，有广泛的应用前途。磷脂可用于静注用乳剂与脂质体的制备，具有更重要的意义。磷脂是天然表面活性剂，含有磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸等，将磷脂中主要的分子结构式表示如下：,其中，R1与R2是C14至C20羧酸，有时是不饱和酸。油酸和软脂酸是这些位置上最常见的取代基。一般常见的X取代基是乙醇胺、-O-(CH2)2-NH2和胆碱、-O-(CH2)2-N+(CH3)3，磷脂酰胆碱也叫卵磷脂。3.甜菜碱型通式：R(CH3)2N+CH2COO-,二、非离子型表面活性剂1.多元醇型(1)脱水山梨醇脂肪酸酯类（司盘型：Span）通式：该表面活性剂为脂肪酸与山梨醇脱水而环合。其系列品种有span20（脱水山梨醇单月桂酸酯），span40(脱水山梨醇单棕榈酸酯)；span60（脱水山梨醇单硬脂酸酯）；span65（脱水山梨醇三硬脂酸酯）；span80（脱水山梨醇单油酸酯）；span85（脱水山梨醇三油酸酯）。,(2)聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类（吐温型：Tween）通式：其系列品种有Tween20（聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯），Tween40（聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯），Tween60（聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯），Tween80（聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯），Tween85（聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯）。,2.聚氧乙烯型(1)酯型通式：RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH是聚氧乙烯二醇基；n是聚合度；是卖泽(Myrij)类表面活性剂，如聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl40stearate)。(2)醚型通式：RO(CH2OCH2)nH，是苄泽(Brij)类表面活性剂。如Brij30与Brij35是不同分子量的聚合物等。,3.聚氧乙烯聚氧丙烯型泊洛沙姆，国外商品名（普朗尼克pluronic）美国NF名Poloxamer，本品为聚氧乙烯丙烯嵌段共聚物，其化学结构式为HO-(C2H4O)a-(CHCH2(CH3)O)b-(C2H4O)a-H其中b至少为15，(C2H4O)a，a为化合物总量的1080。本品有很多种，从分子量1000到7000以上。泊洛沙姆是新型的优良乳化剂、食品添加剂、增溶剂、分散剂、高级化妆品辅助剂，由于其无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性、化学性质稳定、不溶血，是目前能应用于静脉注射乳剂的一种合成的乳化剂，在药物制剂中得到普遍的重视和广泛的应用。,泊洛沙姆是各种不同分子量的聚氧乙烯聚氧丙烯的嵌段共聚物的一系列产品的总称，但其单体比例可以调节变化，理论上可以有无数种此类产品，目前实际应用的不下几十种，其中以F68（Poloxamer188）最为常用。泊洛沙姆以聚氧丙烯为亲油基，聚氧乙烯为亲水基。化合物分子量以及分子中环氧乙烷或环氧丙烷含量的比例不同，其物理性质也不同。,4.蔗糖脂肪酸酯药用蔗糖脂肪酸酯(sucroseesters，简称SE)是国内研制成功的一类非离子型表面活性剂。这类化合物由蔗糖分子中一个或数个羟基与脂肪酸（硬脂酸、软脂酸、棕榈酸等）酯化而成。SE是单酯、双酯及三酯的混合物，改变其比例，其亲水性就发生变化，同时HLB值也可在116内范围变化。由于SE分子中同时存在性质相反的两亲性基团结构，且保持一定的均衡性，因此具有较好的降低表面张力的作用。其最大特点是无毒、无味、无嗅、无刺激性，在体内能降解成脂肪酸和蔗糖，兼具营养价值。SE已被广泛用于食品、日用化学及制糖等工业。,第三节表面活性剂的理化性质与生物性质,一、临界胶束浓度表面活性剂在溶液中超过一定浓度时会从单体（单个离子或分子）缔合成为胶态聚合物，即胶束（或称胶团）。开始形成胶束的浓度称为临界胶束浓度(criticalmicelleconcentration)或称临界胶团浓度，用CMC表示。当溶液中形成胶束后溶液的性质如渗透压、浓度、界面张力、摩尔电导等都存在突变现象，如图9-17，8。,（一）胶束的形成、大小与形状表面活性剂水溶液的浓度达到CMC值时，形成胶束。那么胶束是怎样形成的呢？在临界胶束浓度时水分子的强大凝聚力把表面活性剂分子从其周围挤开，迫使表面活性剂分子的亲油基和亲水基各自互相接近，排列成亲油基在内、亲水基在外的球形缔合体，即胶束。因此胶束的形成并不是由于亲油基和水分子间的斥力或亲油基彼此间引力所致，而是受水分子的排挤所致.,通常，几十到几百个（50200）表面活性剂分子形成一个胶束，胶束中表面活性剂分子的数目称为聚集数（n）。聚集数乘以表面活性剂的相对分子质量得相对胶束质量。胶束是表面活性剂的亚微观聚集体，是动态聚集体，能迅速分解和重生。在胶束形成的过程中，表面活性剂分子的热运动和胶束外部的亲水基之间的静电排斥都不利于胶束的形成。所以，增加亲油基、降低温度和加入无机盐都能使n增大，CMC值减小。不同类型的表面活性剂所形成的胶束有不同的形状，如下所述。,1.离子型表面活性剂胶束Hartley首先发现，浓度比临界胶束浓度稍大，并且无其它添加剂存在时，胶束为球状，如图10-1a。表面活性剂的烃链呈混乱状态指向球心，亲水基排列在球的表面，并吸引一些溶液中带有相反电荷的离子在其周围。光散射法对胶束的研究也证实了大于CMC值的一定浓度范围内，胶束呈球状，且缔合度不变。,图10-1离子型表面活性剂胶束,a,c,b,d,Debye根据光散射实验发现，在浓溶液中，胶束呈棒状，见图9-2b。表面活性剂的亲水基指向棒状胶束的表面，亲油基指向棒的内部。这种胶束使大量表面活性剂分子的烃链与水的接触面积减小，具有更高的热力学稳定性。浓度更大时，棒状胶团聚集成束，周围是溶剂，见图9-2c。McBain发现，浓度再大时，胶束合并为层状胶束，见图9-2d。水溶液中若存在无机盐，即使表面活性剂的浓度不大，胶束也总是棒状。若在表面活性剂浓溶液中加入适量的非极性液体，则可形成亲水基指向胶束内，烃链指向非极性液体的胶束，称为反胶束。,2.非离子型表面活性剂胶束非离子型表面活性剂的亲水基多为聚氧乙烯基(CH2CH2O)n。该种表面活性剂不解离成离子，不同于离子型表面活性剂，因此形成的胶束形状也与离子型表面活性剂的胶束形状不同，聚氧乙烯基的聚合度较大时，常温下的胶束呈网状；升温时，聚氧乙烯基与水分子之间的氢键被破坏，发生失水，则胶束变为球状。,浓度大的非离子型表面活性剂水溶液极粘稠。根据对聚氧乙烯壬基苯基醚CH3(CH2)7CH2C6H4O(C2H4O)17H浓溶液的粘弹性的测定，推测胶团互相接近而成网状结构，如图10-2a所示，水只存在于胶团间的薄层空间内。ab,图10-2,Becher等测定了聚氧乙烯十二烷基醚CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2O)nH(n=8，12，23)水溶液的光散射和粘度等，研究胶束的形状，认为分子的聚集数不同时，胶束的形状也不同。聚集数大于150时，表面活性剂分子纵向排列成圆棒状胶束，如图10-2b所示。,3.混合胶束若在胶束溶液中加入碳原子数为6以上的高级醇，则醇分子嵌入胶束的表面活性剂分子之间，形成如图9-5所示的混合胶束，胶束表面的总电荷不变，只是醇分子嵌入的部位使胶束的表面积扩大。因之电荷密度减小，同种离子间的斥力也减小，CMC值就增大。由两种离子型表面活性剂所形成的混合胶束也与上述的胶束相似。,（二）外界条件对临界胶束浓度值的影响,1.温度对CMC值的影响离子型表面活性剂在水中的溶解度有限，随温度升高而缓慢增大，一般CMC值随升温略增大，这是因为升温使分子热运动加剧，不利于形成胶束。非离子型表面活性剂则不然，澄清溶液加热至某一温度时溶液突然浑浊，表明温度升高使溶解度降低，CMC值降低。,2.外加电解质对CMC值的影响在表面活性剂溶液中加入强电解质能降低CMC值，一般对离子型表面活性剂的影响尤其显著，这是因为电解质离子与带相反电荷的表面活性剂离子之间存在静电作用。3.外加有机物对CMC值的影响在表面活性剂溶液中加入醇、酸、胺等有机物，对CMC值影响比较复杂。一般长链的极性有机物对表面活性剂的CMC值的影响显著。例如醇、酸、胺等化合物随烃链增长，使离子型表面活性剂的CMC值减小，而醇类对非离子型表面活性剂的CMC值影响恰好相反。,（三）临界胶束浓度的测定,由于表面活性剂的物理性质在临界胶束浓度附近的较小范围内会发生突变，所以利用此特性，可测定CMC值。测定方法有多种，下面只介绍二种常用的方法。1.表面张力法表面活性剂水溶液的表面张力开始时随溶液浓度增大而急剧下降，当达到CMC值后，这种下降则变得缓慢或不再下降。因此，以表面张力对浓度的对数作图，曲线的转折点即为CMC值。,2.电导法以表面活性剂溶液的摩尔电导率对浓度或浓度的平方根作图，准确性以后者为最好，因为浓度低时是直线，CMC值时摩尔电导率随浓度的平方根变化很大。曲线的转折点即为CMC值，如图9-7所示。,二、亲水亲油平衡值（HLB）,表面活性剂是由亲水基团和亲油基团所组成，其亲水性和亲油性的强弱是影响表面活性剂性能的主要因素。每一种表面活性剂都有一定的亲水基团具有亲水能力，并对亲油基团的亲油能力具有一定的平衡关系，这种关系称亲水亲油平衡值9。(Hydrophile-lipophilebalance)即HLB值，是个相对值。,Griffin提出用HLB值来表示某些非离子表面活性剂的亲水性的大小。规定不含疏水基团的聚乙二醇HLB=20，而无亲水基的石蜡的HLB=0。并以下式计算其它非离子表面活性剂的HLB值。可以看出，亲水基重量所占的比例越大时亲水性也愈大。也有规定亲油性强的油酸的HLB值为1，而亲水性强的油酸钠的HLB值为18，由此可以相对地定出其他表面活性剂的HLB值。根据HLB值就可以大致估计该表面活性剂的用途。,HLB=,非离子型表面活性剂的HLB值约处于120之间，离子型表面活性剂的HLB值约处于140之间。HLB值是指定数，它反映的是表面活性剂分子中两种基团的作用大小和平衡后的相互关系。表面活性剂的HLB值小则亲油性强，HLB值大，则亲水性强。HLB值大小可以确定乳剂的类型，HLB值小的油溶性乳化剂可形成W/O型乳剂；HLB值较大的水溶性乳化剂可形成O/W型乳剂，但HLB值不能说明乳化能力的大小。混合乳化剂的HLB值，对非离子型表面活性剂可按组成乳化剂的各成分重量百分比加以计算。HLBA,B=HLBAA%+HLBBB%,对于一个已知的或给定的油相，用不同HLB值的乳化剂将其乳化时，必有一个HLB值为最适HLB值，此时形成的乳剂最稳定。常用表面活性剂的HLB值如表10-1。,注表中化学名称后的阿拉伯数代表氧乙烯基团数,三、Krafft点与昙点,（一）Krafft点10对于离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠在水中的溶解度随温度变化曲线AKB，如图10-5。,图9-8十二烷基硫酸钠在水中的溶解度与温度关系,可以看出随温度升高，其溶解度在某一温度K点急剧升高，转折点K对应的温度称克拉费特点(Krafftpoint)。而此点对应的溶解度即为该离子型表面活性剂的临界胶团浓度（图中虚线对应浓度）。当溶液中表面活性剂的浓度未超过溶解度时，在区域为溶液状态AK线以下；当继续加入表面活性剂时，则有表面活性剂析出，在区域AKB线以上；此时再升高温度，体系又成为澄明溶液，KB曲线以下（区域），但与相不同，相是表面活性剂的胶束溶液。,Krafft点是离子型表面活性剂的特征值，Krafft点也是表面活性剂应用温度的下限，或者说，只有在温度高于Krafft点表面活性剂才能更好的发挥作用。如十二烷基硫酸钠的Krafft点为8，而十二烷基磺酸钠的Krafft点为70，在室温条件下使用，前者作增溶剂为好，后者的Krafft点高就不够理想.,（二）昙点（CloudPoint）非离子型表面活性剂在水溶液中的溶解度随温度升高而下降，使溶液变浊，称此变浊温度为昙点（Cloudpoint），亦称浊点。昙点是非离子型表面活性剂的特征值。此类表面活性剂的昙点在70100，例如吐温20为90；吐温60为76；吐温80为93。吐温类产生昙点的原因是温度升高，聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，水合能力下降，溶解度反而减小，溶液变浊出现昙点，冷却时氢键重新形成，又澄明。在聚氧乙烯链相同时，碳氢链越长，则昙点越低；在碳氢链长相同时，聚氧乙烯链越长则昙点越高。,第四节表面活性剂的生物学性质,（一）表面活性剂对药物吸收的影响研究发现表面活性剂的存在可能增进药物的吸收也可能降低药物的吸收，取决于多种因素的影响。如果药物被增溶在胶束内，并可以顺利从胶束内扩散或胶束本身迅速与胃肠粘膜融合，则增加吸收，例如吐温80明显促进螺内酯的口服吸收。,表面活性剂能溶解生物膜脂质，增加上皮细胞的通透性，从而改善吸收.如十二烷基硫酸钠改进头孢菌素钠、四环素、磺胺脒、氨基苯磺酸等药物的吸收。吐温80和吐温85增加一些难溶性药物的吸收，则是因其在胃肠中形成高粘度团块，降低了胃排空速率。但当聚氧乙烯类或纤维素类表面活性剂增加胃液粘度而阻止药物向粘膜面的扩散时，则吸收速率随粘度上升而降低。,（二）表面活性剂与蛋白质的作用,蛋白质分子结构中氨基酸的羧基在碱性条件下发生解离而带有负电荷，在酸性条件下则结构中的氨基或胍基发生解离而带有正电荷。因此在两种不同带电情况下，分别与阳离子表面活性剂或阴离子表面活性剂发生电性结合。此外，表面活性剂还可能破坏蛋白质二维结构中的盐键、氢键和疏水键，从而使蛋白质各残基之间的交联作用减弱，螺旋结构变得无序或受到破坏，最终使蛋白质发生变性。,（三）表面活性剂的毒性,一般而言，阳离子表面活性剂的毒性最大，其次是阴离子表面活性剂，非离子表面活性剂毒性最小。两性离子表面活性剂的毒性小于阳离子表面活性剂。表面活性剂用于静脉给药的毒性大于口服。一些表面活性剂的口服和静脉注射的半数致死量（LD50）见表10-2。其中，仍以非离子表面活性剂毒性较低，如供静脉注射的Poloxamer188毒性很低，麻醉小鼠可耐受静脉注射10%该溶液10ml。,表10-2一些表面活性剂的半数致死量LD50（mg/kg小鼠）,阳离子及阴离子表面活性剂不仅毒性较大，而且还有较强的溶血作用。例如0.001%十二烷基硫酸钠溶液就有强烈的溶血作用。非离子表面活性剂的溶血作用较轻微，在聚氧乙烯基非离子性表面活性剂中，以吐温类的溶血作用最小，其顺序为：聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯烷芳基醚聚氧乙烯脂肪酸酯吐温类；吐温20吐温60吐温40吐温80。目前吐温类表面活性剂仍用于某些肌肉注射液中。,（四）表面活性剂的刺激性,虽然各类表面活性剂都可以用于外用制剂，但长期应用或高浓度使用可能出现皮肤或粘膜损害。例如季铵盐类化合物浓度高于1%即可对皮肤产生损害，十二烷基硫酸钠产生损害浓度为20%以上。吐温类对皮肤和粘膜的刺激性很低，但一些聚氧乙烯醚类表面活性剂浓度在5%以上即产生损害作用。,第三节表面活性剂在药物制剂中的应用,表面活性剂的应用，除一部分具有药理作用及直接用于消毒、杀菌、防腐之外，常用于油的乳化、难溶药物的增溶、悬浊液的分散与助悬、增加药物的稳定性、促进药物的吸收、固体表面的润湿、起泡与消泡、去垢等作用，在此仅讨论其在药物制剂中的主要作用。,一、表面活性剂的乳化作用,（一）降低界面张力当水相与油相混合时，加入表面活性剂（乳化剂）可降低油水的界面张力，分散成稳定的乳剂。但要根据所用油及乳剂的类型选择适宜的乳化剂。（二）形成牢固的乳化膜乳化剂降低油水界面张力的同时被吸附于乳滴的表面上，并有规律地定向排列形成膜，可阻止乳滴的合并。在乳滴周围形成的乳化剂膜称为乳化膜。乳化剂在乳滴表面上排列越整齐，乳化膜就越牢固，乳剂也就越稳定。乳化膜有三种类型：,1.单分子乳化膜表面活性剂分子被吸附于乳滴表面，有规律地定向排列成单分子乳化剂层，增加乳剂的稳定性。若乳化剂为离子型表面活性剂，则乳化膜本身带有电荷，由于电荷互相排斥，阻止乳滴合并，使乳剂更加稳定。2.多分子乳化膜亲水性高分子化合物类乳化剂，在乳剂形成时被吸附于乳滴的表面，形成多分子乳化剂层，称多分子乳化膜，阻止乳滴合并，也增加分散介质的粘度，使乳剂更稳定。如阿拉伯胶作乳化剂就能形成多分子乳化膜。,3.固体微粒乳化膜作为乳化剂使用的固体微粒对水相和油相有不同的亲合力，因而对油、水两相表面张力有不同程度的降低，在乳化过程中固体微粒被吸附于乳滴表面，在乳滴表面上排列成固体微粒膜，起阻止乳滴合并的作用，增加乳剂的稳定性。如硅皂土等乳化剂。,（三）表面活性剂乳化能力表示法,乳化能力大小通常用乳化剂溶解在液体（有机溶剂或水）时所能降低该液体的表面张力来衡量，表示方法有三种：1.效率(efficiency)将溶剂（水）的表面张力降至某一定值所需的表面活性剂的浓度，以比较各表面活性剂的乳化效率，即浓度越小，乳化效率越高。,2.效力(effestiveness,efficacy)它是以加入表面活性剂后使溶剂（水）的表面张力降至的最低值来衡量的，实际上是以表面活性剂溶液在临界胶团浓度时的表面张力来表示,即以表面活性剂溶液的CMC来比较其效力，CMC小则其乳化效力高。3.效果(effects)是以一定浓度的表面活性剂溶液（通常为1g/L），所能降低的表面张力来表示。降低越多，效果越好。,二、表面活性剂的润湿作用,在固液界面体系中加入表面活性剂后可以降低固液界面张力，从而降低固体与液体的接触角，对固体表面起润湿作用。因此，作为润湿剂的表面活性剂，要求分子中的亲水基和亲油基应该具有适宜平衡，其HLB值一般在711之间，并应有适宜的溶解度。,三、表面活性剂的增溶作用,表面活性剂在水溶液中达到CMC值后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为增溶(solubilization)。在药剂中，一些挥发油、脂溶性维生素、体激素等许多难溶性药物常可借此增溶，形成澄明溶液或提高浓度。,（一）最大增溶浓度（MAC）胶束增溶体系是热力学稳定体系，也是热力学平衡体系。在CMC值以上，随着表面活性剂用量的增加，胶束数量增加，增溶量也应增加。当表面活性剂用量固定时，增溶质达到饱和的浓度即为最大增溶浓度(maximumadditiveconcentration,MAC)。例如，1g十二烷基硫酸钠可增溶0.262g黄体酮，1g吐温80和吐温20可分别增溶0.19g和0.25g丁香油。,（二）表面活性剂增溶作用的应用1.增溶相图增溶体系是指溶剂、增溶剂和增溶质组成的三元体系，三元体系的最佳配比常通过实验制作三元相图来确定。图10-6是薄荷油-吐温20-水的三元相图，两曲线上的各点均为出现混浊或由浊变清的比例点，以曲线为分界限，表明在两相区、内的任一比例均不能制得澄明溶液；在两相区、内任一比例均可制得澄明溶液，但只有沿曲线的切线上方区域内的任意配比，如A点（代表7.5%薄荷油，42.5%吐温20和50%水），在加水稀释时才不会出现混浊。,图10-6薄荷油-吐温20-水三元相图（20）,有些增溶剂的增溶能力可因组分的加入顺序不同而出现差别。一般认为，将增溶质与增溶剂先行混合要比增溶剂先与水混合的效果好。另外，在增溶药物时，达到增溶平衡（即维持稳定的澄明或混浊状态）往往需要较长的时间。在实际应用中仅用二元相图选择配比，直接在已知浓度的表面活性剂溶液中加入不同量增溶质至平衡（产生混浊或沉淀）即可。,2.解离药物的增溶解离性药物往往因其水溶性，增溶的可能性较小，甚至溶解度降低。当解离药物与带有相反电荷的表面活性剂混合时，在不同配比下可能出现增溶、形成可溶性复合物或不溶性复合物等复杂情况。一般而言，表面活性剂的烃链越长，即疏水性越强，出现不溶性复合物的可能性越大。,解离药物与非解离表面活性剂的配伍很少形成不溶性复合物。对弱酸碱性药物pH值可明显影响药物的增溶量，对于弱酸性药物而言，在偏酸性环境中有较大的增溶；对于弱碱性药物，则在偏碱性条件下有更多的增溶；作为两性离子则在等电点时有最大增溶量。,3.多组分增溶质的增溶制剂中存在多种组分时，对主药的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用，例如多种组分与主药竞争同一增溶位置而使增溶量减小；或者某一组分吸附或结合表面活性剂分子造成对主药的增溶量减小；但某些组分也可扩大胶束体积而增加对主药的增溶等，如苯甲酸可增加羟苯甲酯在聚氧乙烯脂肪醇醚溶液中的溶解，而二氯酚则减少其溶解。,4.抑菌剂的增溶抑菌剂或其它抗菌药物在表面活性剂溶液中往往被增溶而降低活性，在这种情况下必须增加用量。如果在表面活性剂溶液中的溶解度越高，要求的抑菌浓度就越大。羟苯甲酯和丁酯的抑菌浓度比甲酯或乙酯低得多，但是，在表面活性剂溶液中，却需要更高的浓度才能达到相同的抑菌效果，因为丙酯和丁酯更容易在胶束中增溶。,四、表面活性剂的起泡和消泡作用,泡沫是一层很薄的液膜包围着气体，是气体分散在液体中的分散体系。如中草药的乙醇或水浸出液含有皂甙、蛋白质、树胶以及其它高分子化合物，当剧烈搅拌或蒸发浓缩时可产生稳定的泡沫。这些表面活性剂通常有较强的亲水性和较高的HLB值，在溶液中可降低溶液的界面张力而使泡沫稳定，称这些物质为起泡剂（foamingagent）。,在产生稳定的泡沫情况下，加入一些HLB值为13的亲油性较强的表面活性剂，则可与泡沫液层争夺液膜表面而吸附在泡沫表面上，代替原来的起泡剂，而其本身并不能形成稳定的液膜，故使泡沫破坏，这种用来消除泡沫的表面活性剂称为消泡剂（antifoamingagent）。少量的辛醇、戊醇、醚类、硅酮等也可起到消泡作用。,五、表面活性剂的去污作用,去污剂或洗涤剂（detergent）是用于除去污垢的表面活性剂，HLB值一般为1316。常用的去污剂有油酸钠和其它脂肪酸的钠盐、钾盐、十二烷基硫酸钠或烷基磺酸钠等阴离子性表面活性剂。去污剂的机理较为复杂，包括对污物表面的润湿、分散、乳化或增溶、起泡等多种过程。,六、表面活性剂的消毒和杀菌作用,大多数阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可用作消毒剂，少数阴离子表面活性剂也有类似作用，如甲酚皂、甲酚磺酸钠等。表面活性剂的消毒和杀菌作用可归结于它们与细菌生物膜蛋白质的强烈相互作用使之变性或破坏。这些消毒剂在水中都有比较大的溶解度，根据使用浓度，可分别用于手术前皮肤消毒、伤口或粘膜消毒、器械消毒和环境消毒等。如苯扎溴铵为一种广谱杀菌剂。皮肤消毒、局部湿敷和器械消毒分别用0.5%苯扎溴铵醇溶液、0.02%苯扎溴铵水溶液和0.05%苯扎溴铵水溶液（含0.5%亚硝酸钠）。,第十一章药物微粒分散系的理论基础,内容提要药物微粒分散系（微乳剂、脂质体、毫微囊、纳米球等）作为给药系统在体内分布具有一定的选择性、缓释延效性、减小毒副作用等特点，成为靶向制剂研究的重要部分，因此引起药学界的重视。本章并不是按照药物的分散微粒剂型分别讨论，而是对微粒分散系具有共性的问题进行讲述。主要对溶胶、缔合胶体制剂、囊泡与脂质体、亚微乳、微乳等微粒分散制剂的基本特性与物理稳定性进行较深入的讨论，并对纳米技术在微粒分散制剂中的应用作简要介绍。,第一节微粒分散系的种类,药物微粒分散系包括混悬液（Suspension）、溶胶（Sol）、乳剂（Emulsion）、多层乳剂（Multipleemulsion）、亚微乳剂（Submicronizedemulsion）、微乳剂（Microemulsion）、脂质体（Liposome）、微囊（Microcapsale）、毫微囊（Manocapsale）、微球剂（Microsphere）等。根据国际纯粹化学和应用化学联合会(IUPAC)的规定，凡直径在1nm1000nm范围内的微粒均可认为是胶体给药系统（CollidDisperseSystem,CDS）。,近年来胶体给药系统的研究比较活跃，其主要原因是此类给药系统在体内分布具有一定的选择性；有缓释并延长药物疗效的作用；提高药物的生物利用度与疗效；减少副作用与毒性；减少药物对组织的刺激性；可降低药物使用剂量与提高药物稳定性等。此类给药系统是靶向制剂研究的重要部分。微粒分散药物制剂的研究所遇到的主要问题是稳定性不好，并且符合注射用辅料较少。下面只就其基本特征与物理稳定性问题作一简要介绍。,一、溶胶,溶胶（Sol）是微多相分散系，亦称为疏液胶体（Lyophobiccollid）或疏液溶胶（Lyophobicsol）。其分散微粒的大小是在1nm100nm范围，具有极大的相表面能，是热力学不稳定体系。溶胶的基本特性是具有多相性，高度分散性和聚结不稳定性。溶胶剂目前在药典中收载较少。,二、缔合胶体,缔合胶体（associationcolloids）是由表面活性剂在水溶液中达到临界胶束浓度时产生的胶束，其大小约在3080，它具有溶胶的一些特性，并呈溶液状态，故亦称缔合胶体溶液。可分为胶束（OW型）与反胶束（WO型）。如十二烷基磺酸钠在水溶液中浓度为0.232%时，即形成胶束，每个胶束的分子数约为125个，总的平均胶束分子量约为36000。聚氧乙烯十八碳醇醚CH3(CH2)17O(CH2CH2O)18H在水溶液中浓度为0.0134%时，形成胶束，每个胶束的分子数约为105个，胶束平均分子量为11000。,可以说所有表面活性剂在水溶液中达到一定浓度时，均能形成缔合胶体。而表面活性剂对药物的增溶作用多是由缔合胶体增溶。,三、囊泡与脂质体,囊泡（Vesicls）是一种球形或椭圆形的单室或多室的封闭双层结构，不易变形而且具有渗透性，类似于生物膜。由具有衣架式（即一个极性基有两个非极性基尾巴）的表面活性剂在水溶液中形成的囊泡称为表面活性剂囊泡。对于单烃链表面活性剂，要求烃链之间有双键、苯环等。这种具有偶极的部分促进双分子层的形成。,脂质体（liposomes）是囊泡的一种，是将磷脂分散在水中自然形成双分子层或多层囊泡，每层均为磷脂分子的双分子层，其厚度约为4nm5nm(4050)，囊泡中央和各层之间被水相隔开，具有类似生物膜结构的双分子囊泡。脂质体一般按其大小与结构特性分为小单室脂质体（Smallunilamellarvesicles，SUV）是具有脂质双分子层的最小囊泡，直径约为25nm；中等单室脂质体(intermediate-sizedunilamellarvesicles，IUV)是直径在100nm1000nm的单室囊泡；多室脂质体(multilamellarvesicles,MLV)是多层囊泡，直径在100nm1000nm不等，其磷脂双分子层有五层或更多，大单室脂质体(largeunilamellarvesicles,LUV)是直径大于1000nm的单层磷脂双分子囊泡。,四、亚微乳与微乳,（一）亚微乳1.亚微乳乳剂中分散液滴大小在100nm1000nm之间的乳剂称为亚微乳（submicronizedemulson）。外观呈乳状，常用粒径可控在200nm500nm。临床应用的静脉滴注脂肪乳剂就属于亚微乳剂，其中分散油滴平均在1m，最大为2m。,2.亚微乳的组成由油相、水相、乳化剂和调渗剂组成。油相多为植物油，如大豆油、芝麻油、葵花子油、红花油等；乳化剂有大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188(F68)等；调渗剂有葡萄糖、山梨醇、甘油等。,3.亚微乳的形成理论亚微乳的形成理论尚未建立，但对乳化剂在乳剂形成中的作用已逐渐认识，提出了界面吸附膜学说，认为乳化剂在降低两相界面张力的同时，乳化剂被吸附于液滴周围，有规律地排列在液滴界面形成吸附膜。界面吸附屏障阻碍液滴合并，使乳剂稳定。界面膜的强度与紧密程度直接影响乳剂的稳定性，而膜的强度与紧密程度主要决定于乳化剂的结构与用量。乳化剂种类不同，则界面吸附不同。,亚微乳存在的问题是物理稳定性差，存在分散相液滴合并变大的趋势，因此静脉注射脂肪乳剂有效期一般定为1.5年，有待进一步提高药物制剂的稳定性。,（二）微乳1.微乳乳剂中分散微粒大小介于50nm100nm，透明或半透明液体的乳剂称为微乳（micronizedemulsion）。可作为一种理想的新型药物释放体系。2.微乳的组成由油、水、乳化剂和辅助剂四种组分组成。乳化剂用量较大，约占总量的20%30%，至少也要占10%，同时必须加入极性有机物作辅助剂，常用的辅助剂是中等链长的醇类和适宜HLB值的非离子型表面活性剂，例如正丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。,3.微乳的形成机理微乳从外观看是由微小粒子而形成的透明或半透明溶液，是能够自发形成的热力学稳定体系。对其形成有以下两种观点：（1）Schulman观点：认为在微乳形成过程中，表面活性剂可以使油-水界面张力下降，加入辅助剂后使界面张力进一步降低，甚至降为负值，界面张力下降起着重要作用。此为负表面张力学说。,（2）Adamson观点：不同意界面张力学说，他认为是由表面活性剂形成胶束或胶束膨胀。如同将油增溶于水介质中而形成微乳。因此Friberg将微乳视为胶束或反胶束溶液。关于微乳的本质与形成机理至今看法还不一致。但根据实验事实，多数学者认为微乳是介于亚微乳与胶束溶液之间的一种分散体系，是它们相互过渡的一种分散系。因此也有将微乳称为胶束乳状液。,第二节药物微粒分散系的性质,微粒分散系的性质包括微粒分散系动力学性质、光散射性质、电学性质、稳定性等，这些在物理化学中已有讲述。本节主要分析讨论与用药安全、体内吸收、分布、发挥药效有关的性质。,一、药物微粒粒径大小与体内吸收分布,微粒分散制剂可供静脉、动脉注射，亦可用于口服、皮下注射或植入，还可供肌肉注射、关节腔内注射、眼内及鼻腔用药等。在临床治疗上，静注微粒的大小有严格要求，80%以上微粒在1m附近，一般不大于5m，以防止堵塞血管与产生静脉炎；在癌症的化疗中，将较大微粒进行动脉栓塞，治疗肝癌、肾癌等，已显示其独特的优点。,微粒粒径大小与体内吸收分布有关：0.10.2m的微粒注射在静、动脉，可迅速被网状内皮系统的巨噬细胞从血流中清除，最终到达肝脏。枯丕氏细胞的溶酶体中，小于50nm的微粒能穿过肝脏内皮，或通过淋巴转运至脾和骨髓，也可到达肿瘤组织；大于7m的微粒，静注后可被肺部机械地滤取。含药微粒一方面可使肿瘤部位血管闭锁，切断对肿瘤的营养，另一方面可使肿瘤细胞内的药物浓度较高且持久，而在体循环中的药物浓度相对较低，因而大大提高疗效，降低毒副作用。,脂质体静脉注射后优先被富含网状内皮系统的组织，如肝、脾等摄取，利用这一被动靶向性特点，可使药物或免疫调节剂用于杀灭那些生长周期与网状内皮系统有关的寄生虫及网状内皮系统的白细胞时尤为有效。但含药脂质体静脉注射后被肝、脾、骨、血的巨噬细胞群吸收所引起的潜在毒性，亦应引起注意。人体红血球粒径为6m7m，人肺毛细血管直径为2m。但红细胞可以通过，这是由于红细胞有较大的弹性，可伸展的缘故，一般弹性小的微粒则不能通过。,二、微粒中药物的渗漏与释放,（一）微粒中药物的渗漏微粒分散药物制剂中，药物的渗漏也是此类制剂的重要质量指标。有的脂质体在制备时包裹率较高，但放置时很快渗漏，对药物没有良好的滞留性，就起不了脂质体药物制剂作用。因此防止药物渗漏与降低渗漏速度是必须研究的。,1.影响药物渗漏的因素（1）药物的性质，如果药物与双分子膜紧密结合，则不易渗漏；（2）极性较大的药物分子也不易通过双分子膜。小分子比大分子药物容易通过双分子膜，渗漏快，如蛋白质分子等大分子基本不能通过双分子膜；（3）双分子膜的流动性，在双分子膜中加入胆固醇分子可以显著地降低双分子膜的流动性，降低药物的渗漏速度；,（4）Ca2+离子可使膜的粘性增大，流动性减小，亦可降低渗漏速度；（5）在双分子膜中加入吐温-80时可显著地增加药物的渗漏速度；（6）磷脂分子上脂肪酸的不饱和度越大，膜流动性越大，药物渗漏速度越快；（7）血液中的高密度脂蛋白(HDL)、血红蛋白、磷脂酶等都能破坏双分子膜，使药物渗漏速度增加，这是在药物制剂配伍使用时应当注意的。,2.微粒分散药物制剂中药物渗漏动力学药物的渗漏速度在初期阶段符合一级反应动力学。药物制剂在某时间t渗漏量为Qt，药物制剂完全没渗漏所包裹的量Q0，渗漏速度常数kR，其渗漏速度方程为ln(Q0-Qt)=-kR+lnQ0(10-1)Qt=Q01-exp(-kRt)(10-2)由(10-1)式可知，以ln(Q0-Qt)对t作图成直线，由直线斜率可求得渗漏速度常数kR。这样由(10-2)式可以计算任意时间t的渗漏药物量Qt。,例如对甲氨喋呤(MTX)脂质体的渗漏速度研究表明：药物的量与荧光强度F成正比，因此可以荧光强度表示MTX脂质体渗漏速度方程式。测得在25下MTX脂质体在磷酸盐缓冲液(pH7.2)、5%葡萄糖注射液、0.9%生理盐水注射液中的渗漏速度方程式如下：磷酸盐缓冲液(pH7.2)，Ft=69.49(1-e-0.4851t)，t1/2=1.43h5%葡萄糖注射液，Ft=37.92(1-e-0.1555t)，t1/2=4.46h0.9%生理盐水注射液，Ft=35.82(1-e-0.1184t)，t1/2=5.85h,实验结果说明在生理盐水中渗漏速度缓慢，但在实际临床应用时，也要考虑电解质对微粒分散药物制剂稳定性的影响，易促使微粒聚结，因此常常是与葡萄糖注射液配伍使用。,（二）微粒中药物的释放机理微粒分散药物制剂中药物的释放与渗漏是相关的，渗漏只是包封在微粒中的药物由于膜的破裂而渗出，用于考察放置过程对药物包裹率降低的影响。药物的释放是涉及给药后药物如何在体内作用部位释放的问题。微粒中药物释放取决于药物在微粒内所处的部位和微粒载体的性质。药物既有完全包封在微粒中的;也有被微粒表面吸附的；还有在浅表层和孔隙内的药物。不同部位的药物释放速度不同，如图10-1。,图10-1药物在微粒中所处部位示意图,1.药物在微粒上所处部位与药物释放之间的关系（1）微粒表面吸附的药物释放：通过药物溶解或脱吸附释放，释放速度取决于药物在释放介质中的溶解度、药物在微粒中所处的物理状态、药物与微粒的亲和力。若药物释放速度符合零级动力学方程式,Q0-Qt=Q0-kt(10-3)式中，Q0微粒中初始药物量；Qt药物释放量；k药物释放速度常数；t释放时间。若药物释放速度符合一级反应动力学，方程则为:ln(Q0-Qt)=lnQ0-kt或Qt=Q0(1-e-kt)(10-4)即药物从微粒中释放量随时间变化是递减函数关系。,（2）浅表层和孔隙内药物，释放时要受扩散控制，符合Higuchi方程式。（3）深层部位药物，亦是要通过扩散释放药物，因此也符合Higuchi方程式，即为：Q0-Qt=Q0-kt1/2(10-5)即微粒中药物含量随时间的开方而成比例地减少。,2.乳剂中药物的释放当药物在油相中存在时，受扩散控制，其释放速度方程为：（10-6）式中，Qt任一时间t时药物释放量；r0油滴的半径；粒子(油滴)的密度；D扩散系数；C油滴表面与溶液间的药物浓度差。,若药物在W/O型乳剂的外侧油相和内侧水滴中为均一的分散体系，乳剂中药物释放，基于扩散机制，则依据二元扩散模式，水相中药物浓度的消失速度是药物释放的控制步骤，此速度方程为：（10-7）式中，C0水相中药物的初浓度；k水相中药物消失速度常数。,（10-8）式中，A水滴的总表面积；D药物的扩散系数；P药物在油水相的分配系数；V水相的体积；L油相厚度。由(10-10)式可以看出分配系数大，微粒粒径小，则药物的消失速度常数大，释放速度快。药物从微粒分散制剂中的释放速度方程式，由于微粒的组成与药物所处的部位以及药物、载体的性质不同，必须根据实验来确定，尚不能用统一的某一方程式概括。,第三节微粒分散系的稳定性,微粒分散药物制剂的稳定性应当包括以下几个方面：1药物制剂的化学稳定性(如主药与辅料的化学稳定性等)；2药物制剂的物理稳定性(如微粒粒径变化、絮凝、聚结、乳析、分层等)；3生物活性稳定性(如药理生物活性、过敏性、溶血等)；4疗效稳定性(如疗效是否随贮存而变化等)；5毒性稳定性(如急毒、慢毒是否随放置变化等)。,本文重点讨论微粒分散系的物理稳定性及其影响因素及提高稳定性的方法，因为稳定性差是此类制剂难以广泛应用的主要障碍之一。,一、微粒分散系的物理稳定性21,微粒分散制剂是属于胶体分散系给药系统，其稳定性主要是指某些性质的变化，如微粒的大小、分散相的浓度、粘度、电位变化等，可以用热力学稳定性、动力稳定性、聚集稳定性来表征。,（一）热力学稳定性微粒分散系是热力学不稳定体系，具有巨大表面的开放体系。根据热力学理论，体系的Gibbs自由能G是T，P，ni，A，的函数。其微小变化为：dG=-SdT+Vdp+idni+dA(10-9)若在恒温、恒压和恒条件下，则dG=idni+dA(10-10)当体系组成一定时，dn=0，则得dG=dA(10-11)积分得：G=A(10-12),A是制备微粒分散系时体系表面积的改变值。当为正值时，G则增大，具有表面过剩自由能。由最小能量原理可知，体系有从高能量自动地向低能量变化的趋势，小粒子自动地聚集成大粒子，使体系表面积减小，因此是热力学不稳定体系。当0时，是热力学稳定体系，故制备此类分散系时均需加入稳定剂(表面活性剂或某些电解质离子)吸附在微粒表面上，使降低,体系就具有一定的稳定性。当在乳剂中加入高级醇类，使0，就成为热力学上稳定的微乳剂。1980年已制得热力学稳定的氢氧化铝溶胶，说明制备热力学稳定的微粒分散系是可能的。,（二）动力稳定性微粒分散系的动力稳定性是指在重力场或离心场的作用下，微粒从分散介质中析离的程度。微粒分散系之所以具有一定的动力稳定性是由于微粒的Brown运动。是分散介质中分子对微粒碰撞的结果，微粒在介质分子的包围之中，介质的分子处于热运动状态，从各个不同角度碰撞微粒，使微粒向各个方向发生位移，而不停地无秩序运动的结果。,当微粒的半径大于1m后，微粒的平均位移只有0.656m/s，已不显著，在分散介质中受重力场作用而匀速运动，此时应按Stokes定律，其沉降或上浮的速度u以下式表示：(10-13)式中，a微粒的半径；g重力加速度；分散介质的粘度；和0微粒和分散介质的密度。,当微粒半径a1m后，则微粒就要沉降或上浮，动力稳定性较差。因此为了减小微粒沉降或上浮的速度，则通过增加分散介质的粘度，加入增稠剂，调节微粒与分散介质的密度差，使0。这样可提高此微粒分散制剂的稳定性。但最主要的是减小微粒的半径，当微粒半径a从10m减小为1m时，其沉降速度从4.36102m/s降低为4.36m/s，相差100倍。,（三）聚集稳定性微粒分散制剂的聚集稳定性是指体系的分散度是否随时间变化而言的，如微小粒子聚集形成新的大粒子并且不再分散，则体系粒子数目减少，分散度降低，聚集稳定性差。若微小粒子长期地不聚集，则聚集稳定性高。,二、DLVO理论,（一）微粒间的相互作用微粒间存在的作用力一般有以下五种：（1）范德华引力或电磁引力；（2）静电斥力；（3）Born力-短距离斥力；（4）空间力-依赖于微粒界面上的分子的几何形状和空间结构；（5）溶剂化力-这是由于邻近粒子间吸附的溶剂量改变而引起的作用力。,Derjaguin-Landau和Verwey-Overbeek四人以微粒间的相互吸引和相互排斥力为基础，提出DLVO理论，它能够比较完善地解释电解质对微粒多相分散系稳定性的影响。以下主要讨论粒子间的吸引力和排斥力的计算。,1.两个球形粒子间的引力-范德华引力任何两个粒子之间都存在范德华引力，它是多个分子的色散力、极性力和诱导偶极力之和，其大小与粒子间距离的六次方成反比，称为六次律。对于两个体积相等的球形粒子，若两球表面间距离H0比粒子半径a小得多，如图10-2，可近似得到两粒子间的引力势能：（10-14）式中，AHamaker常数，与粒子性质（如单位体积内的原子数、极化率等）有关，其数值在10-1910-20J之间。,图10-2微粒间引力,（10-14）式只适用于近距离的球形粒子之间的吸引力，是在真空条件下推导得到的，并未考虑溶剂的影响。,2.微粒间的排斥力微粒有一定的聚集稳定性是由于微粒荷电，具有静电斥力。静电斥力是由于微粒荷电，在微粒表面形成双电层。1947年Grahame进一步发展了Stern双电层理论。提出内、外Helmholtz层,外Helmholtz层由水化离子构成，并属于扩散双电层范围。在此基础上Bockris又提出新的双电层结构，如图10-11。,图10-3Bockris双电层结构图1.胶体颗粒表面(若系金属,则=);2.Stern层;3.内Helmholtz面(IHP);4.外Helmholtz面(OHP),亦系滑动面;5.溶剂化(或水化)阳离子;6.特性吸附的阴离子;7.第一水层(=6);8.第二水层(=32),微粒间的静电斥力势能：若两球形粒子面之间距离为H，半径为a，两球形粒子面的最短距离为H0，其微粒子间的斥力势能VR为：(10