唑来膦酸的抗肿瘤特性

唑来膦酸的抗肿瘤特性,ZOM130717136,抗肿瘤适应症在全球尚未被批准以下医学研究数据仅供参考,ZOM130717136,唑来膦酸抗肿瘤特性作用机制,ZOM130717136,多项临床前研究证实唑来膦酸具有独特抗肿瘤特性,4,细胞粘附,细胞增殖,细胞凋亡,血管形成,抑制癌细胞粘附到细胞外基质蛋白 (van der Pluijm G, et al. J Clin Invest, 1996; Boissier S, et al, Cancer Res, 1997; etc),抑制癌细胞增生和诱导细胞调亡(Shipman CM, et al. Br J Haematol, 1997; etc),抑制癌细胞迁移和侵袭(Boissier S, et al. Cancer Res, 2000; etc),抑制血管生成(Fournier P, et al. Cancer Res, 2002; Wood J, et al. J Pharmacol Exp Ther, 2002; etc),刺激人类 gd T 细胞的扩增(Kunzmann V, et al. Blood, 2000; etc),ZOM130717136,唑来膦酸可以抑制肿瘤远处转移过程的多个关键步骤,5,改编自 Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-593.,侵袭,血管形成,原发性肿瘤,转移,粘附和外渗,停滞于远端的毛细血管,微转移,抑制血管生成,减少对骨的粘附,协同抗癌药物,诱导肿瘤细胞调亡,刺激免疫监视,减少基质侵袭,直接的抗肿瘤效应,间接的抗肿瘤效应,ZOM130717136,骨髓组织因其具有独特分子筛作用，为播散肿瘤细胞（DTCs）的生存、生长，并继续向其他部位转移提供了环境。骨髓是全身DTC负荷的一个指示。,Shiozawa Y, et al. Leukemia 2008;22:941-50.,骨内膜微环境血管微环境造血干细胞（HSCs）,归巢静止迁移,干细胞“避难所”,骨微观环境 ：肿瘤细胞生存和生长的有利微环境,ZOM130717136,原发肿瘤-骨髓相互作用,ZOM130717136,若雌激素水平降低导致骨代谢活跃肿瘤细胞更易侵犯,Act = activin; BMP = bone morphogenetic protein; FSH = follicle-stimulating hormone; Inh = Inhibin; LHRH = luteinizing hormone-releasing hormone; ET = endocrine therapy.Reprinted from Nicks KM, et al. Ann N Y Acad Sci. 2010;1192:153-160.,绝经前妇女Cycling EstradiolCycling InhibinLocal Activin, BMP,绝经后妇女 Estradiol Inh A, Inh B, FSH Act, BMP tone,使用AI或LHRH +/- ET治疗的乳腺癌患者 Estradiol Inh A, Inh B, FSH Act, BMP tone,ZOM130717136,DTCs状态是DFS，DDFS和OS的预后指标,来源于3个中心的726名乳腺癌患者 初步诊断后的第32个月，15.4% 的患者检测到DTCs 中位随访时间为 55 个月,9,Janni, Rack et al. Cancer. 2005;103(5):884-891; Janni, Rack, Pantel et alSABCS 2006. Abstr # 18.,平均值（月）,无病生存期,长期无病生存期,总体生存期,每个P 1 或 1至 2 ),唑来膦酸 延迟使用If 1 of the following occurs:BMD T-score 2 SD Clinical fractureAsymptomatic fracture at 36 mo,治疗持续时间: 5年,R,ZOM130717136,ZO-FAST (60个月): 初始 ZOL 相比延迟ZOLDFS事件发生风险降低34%,DFS = disease-free survival; HR = hazard ratio; ZO-FAST = Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial; ZOL = zoledronic acid.a Multiple sites may be reported for the same patient. Distant metastases include bone, brain, liver, lung, skin, lymph node, and other.de Boer R, et al. SABCS 2010. Poster P5-11-01. Figures reprinted courtesy of Prof. R. de Boer.,ZOM130717136,在延迟唑来膦酸治疗组，经过中位12.8个月的随访后， 144 (27%) 例患者出现自基线BMD的明显下降或发生骨折，且符合方案定义两组间（延迟使用ZOL vs 未使用ZOL ）基线人口学特征和疾病特征基本平衡,ZO-FAST: 探索性分析,来曲唑 + 初始唑来膦酸 (IM-ZOL) (4 mg 每 6 个月),N = 1,065乳腺癌I 到IIIa期 绝经后或肿瘤治疗导致绝经ER+ 和/或 PgR+ T-评分 2.0,来曲唑 +,治疗持续: 5 年,R,延迟唑来膦酸(D-ZOL) 若出现以下情况之一:骨密度 T-评分 2 临床骨折36个月时无症状骨折,ZOM130717136,ZO-FAST: 延迟治疗组ZOL使用仍能改善患者DFS,Abbreviations: BMD, bone mineral density; CI, confidence interval; DFS, disease-free survival; DZOL, delayed ZOL; ZOL, zoledronic acid.,开始ZOL使用,(vs 未使用),DFS事件发生风险增加,延迟治疗组中,DFS事件发生风险降低,延迟治疗组中,初始化疗,(vs 未使用),自然绝经后患者,(vs 治疗后绝经后患者),研究入组时患者年龄 65 岁 (vs 1(vs T-评分 1),.033,0.462,1.559,0.824,1.226,1.949,2.155,1.698,P value,.172,.597,.024,.042,.156,.503,1,10,0.1,ZOM130717136,Z-FAST / ZO-FAST / E-ZO-FAST: 疾病复发及死亡,19,Z-/ZO-/E-ZO-FAST = Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trials.a End of study.1. de Boer R, et al. SABCS 2010. Poster P5-11-01; 2. Coleman R, et al. SABCS 2009. Abstract 4082.,ZOM130717136,ABCSG-12,ZOM130717136,ABCSG-12：绝经前HR+乳腺癌妇女中进行内分泌治疗+ ZOL,21,缩写: ABCSG-12, 奥地利乳腺和结直肠癌研究组试验12; ANA,阿那曲唑; BC,乳腺癌; ER, 雌二醇受体; PgR,孕酮受体; q6mo,每6个月; R,随机; TAM,他莫昔芬; ZOL,唑来膦酸Data from Gnant M, et al. N EJM. 2009;360(7):679-691.,TAM 20 mg/天,ANA 1 mg/天,治疗持续时间：3 年(平均随访时间：48 个月),研究终点：主要终点：第5年无病生存(DFS)次要终点：无复发生存，总体生存 (OS)，骨密度 (BMD)，安全性,全部4组接受了戈舍瑞林3.6 mg/28天,TAM + ZOL每6个月4 mg,ANA + ZOL每6个月4 mg,随机,长期监测5 年再发和5年生存期(DFS, OS),3年BMD,5 年BMD,N = 1,803绝经前的患者乳腺癌I/II期(分层分析, n = 404)分层研究: ER+ 和/或者PgR+ 年龄 分期 分级 淋巴结状态,ZOM130717136,ABCSG-12（中位随访84个月）唑来膦酸有效降低患者DFS事件发生风险达28%,无复发死亡,第二原发癌,对侧乳腺癌,远处转移,局部复发,Oral presentation, S1-2 (Gnant M, et al.) SABCS 2011,ZOM130717136,ABCSG-12研究ZOL抗肿瘤作用具有延续效应,唑来膦酸用药仅维持3年，早在中位随访48个月时便观察到唑来膦酸可改善患者DFS，且该优势到随访84个月时仍然存在，提示唑来膦酸的抗肿瘤作用持续存在,ZOM130717136,ABCSG-12 中位随访84个月 不同年龄分层患者DFS年龄较大患者获益更多,Oral presentation, S1-2 (Gnant M, et al.) SABCS 2011,ZOM130717136,ABCSG-12 OS分析,中位随访84个月时仍能观察到唑来膦酸有效降低患者死亡风险达37%,ZOM130717136,AZURE,ZOM130717136,AZURE：乳腺癌辅助治疗临床研究,关键终点：主要：无病生存（DFS）其他：无浸润性疾病生存（IDFS）、至骨转移/远处转移时间、骨相关事件（SREs）、总生存中位随访59个月,标准治疗：化疗+/- 内分泌治疗Coleman RE, et al. N Eng J Med. 2011;10,标准治疗,标准治疗+ 唑来膦酸 静脉注射4 mg6 剂 (3-4周一次)8剂(3个月一次 )5剂(6个月一次),N = 3,360II/III期乳腺癌分层：淋巴结+/淋巴结 T分期 雌激素受体状态辅助性全身治疗 绝经前/后,唑来膦酸治疗结束后随访：5年复发和生存,治疗持续5年,R,ZOM130717136,AZURE研究探索性分析新辅助治疗阶段加用ZOL,多变量分析，N = 205. CT = chemotherapy; pCR = pathologic complete response; RITS = residual invasive tumor size; ZOL = zoledronic acid.Data from Coleman RE, et al. BJC. 2010;102(7):1099-1105.,79.2,71.2,0,20,40,60,80,CT,CT + ZOL,Mastectomy Rate, %,Adjusted Median RITS, mm,P = .006,Patients Achieving pCR, %,CT,CT,CT + ZOL,CT + ZOL,Relative 44%, 2-fold,0,5,10,15,20,25,0,5,10,15,20,25,30,27.4,15.5,6.9,11.7, 8%,残余肿块大小,手术率,病理学完全缓解率,ZOM130717136,AZURE 总体人群: DFS 及 OS,No. at risk:,1,681,1,591,1,465,1,354,1,243,580,83,1,678,1,583,1,445,1,344,1,252,561,71,DFS,ZOL:,CTL:,0,1,2,3,4,5,6,7,20,40,60,80,Time, years,ZOL: N = 1,681,CTL: N = 1,678,Adjusted HR = 0.98,95% CI = 0.85, 1.13; P = 0.79,100,0,1,2,3,4,5,6,7,20,40,60,80,100,Time, years,No. at risk:,ZOL:,CTL:,1,681,1,633,1,560,1,468,1,380,656,100,1,678,1,632,1,551,1,473,1,364,623,86,0,0,Adjusted HR = 0.85,95% CI = 0.72, 1.01; P = 0.07,243 vs 276 deaths,OS,Abbreviations: CI = confidence interval; CTL = control; DFS = disease-free survival; HR = hazard ratio; OS = overall survival; ZOL = zoledronic acid. Data from Coleman RE, et al. NEJM. 2011 Sept 25 Epub.,Patients Without an Event, %,Patients Surviving, %,ZOM130717136,AZURE研究根绝月经状态分层分析低雌激素水平患者使用ZOL带来DFS获益,Typical Odds Ratio,月经状态分层分析,绝经前、绝经 5 年,21 (heterogeneity) = 5.34; P = .02,Odds Reduction ( SD),1.2 1.4 1.6 1.8 2.0,0.2 0.4 0.6 0.8,N = 1,041247 events,N = 2,318505 events,高雌激素水平,低雌激素水平,HR = 0.76 (95% CI = 0.60, 0.98),HR = 1.13 (95% CI = 0.95, 1.35),CI = confidence interval; DFS = disease-free survival; HR = hazard ratio; SD = standard deviation.*Adjusted for imbalances in estrogen receptor status, lymph node status, and T stage.Coleman RE, et al. SABCS 2010. Abstract S4-5. Figures reprinted courtesy of Prof. RE Coleman.,ZOM130717136,AZURE 绝经前亚组分析: ZOL vs No ZOL 无DFS及OS差异,CI = confidence interval; CTL = control; DFS = disease-free survival; HR = hazard ratio; OS = overall survival; ZOL = zoledronic acid.Left image reprinted from Coleman RE, et al. NEJM. 2011 Sept 25 Epub; right image adapted from Coleman RE, et al. SABCS 2010, abstract S4-5.,Adjusted HR = 0.97 (95% CI = 0.78, 1.21),P,= .81,161 vs 165 events,绝经前、围绝经期、及月经状态不明,1.0,Proportion Surviving,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,No. at Risk,ZO,L,0,Time Since Randomization, months,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,1,162,1,131,1,078,1,020,955,466,71,0,Control,1,156,1,123,1,076,1,032,963,446,60,0,Control,ZOL,ZOM130717136,0,Overall Survival 26%,AZURE 绝经后亚组分析: ZOL有效改善OS及减少DFS事件,1,2,3,4,5,6,7,20,40,60,80,Time, years,Zoledronic acid (n= 519),Control (n = 522),Adjusted HR = 0.74,P = .04,0,100,Patients Surviving, %,n = 551,n = 550,DFS Events*,DFS Events, n,*This analysis included women 60 y old with unknown menopausal status in the postmenopausal 5 y group.DFS = disease-free survival; OS = overall survival; ZOL = zoledronic acid.Left image reprinted from Coleman RE, et al. NEJM. 2011 Sept 25 Epub; right image adapted from Coleman RE, et al. SABCS 2010, abstract S4-5.,ZOM130717136,AZURE 结论,辅助 ZOL并不能为所有II/III期乳腺癌患者减少复发在预先设定的亚组分析中，观察到ZOL疗效在根据月经状态分层的两组患者中截然不同对于绝经5年的患者，ZOL可有效改善DFS及OS,ZOM130717136,ABCSG-12：提高 28% DFS,多个试验证明ZOL对于低雌激素水平的患者具有抗肿瘤特性,ZOM130717136,辅助ZOL+内分泌治疗重要研究中安全性回顾,流感样症状1,2在首次剂量后最常见的AE; 随后治疗时便不再普遍一过性，轻到中度 (发热，关节痛)可通过水化和止痛药有效管理有可能反映患者免疫系统激活Grade 3 肾脏安全性 AEsABCSG-121: 未发生Z-/ZO-/E-ZO-FAST2: 不论何种治疗组，发生率为 7,000)辅助治疗应用其他双膦酸盐并不能给早期乳腺癌患者带来获益,BP = bisphosphonate; DFS = disease-free survival; IV = intravenous; OS = overall survival; ZO-FAST = Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial.,ZOM130717136,BACK UP唑来膦酸应用于其他实体肿瘤同样展现出抗肿瘤作用,ZOM130717136,无骨转移间歇期(在18个月时的分析),晚期实体瘤：ZOL 延长了无骨转移生存期,* 研究者主导型临床实验(IIT)BMFS=无骨转移生存期. 1- 乳腺, 肺部, 颈部,前列腺,结直肠,肾脏,黑素瘤,或者膀胱癌.Mystakidou K et al. Med Oncol. 2005;22:195-201.,累计的比例,时间（月）,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,10,20,30,40,50,P0.0005,中位BMFS,月,ZOL (n=20) 12 无治疗(n=20) 6,主要终点：无骨转移生存期（BMFS）,N=40,ZOM130717136,膀胱癌：ZOL提高了骨转移患者的生存期 *,*研究者主导型临床实验(IIT)SRE=骨骼相关事件; OS=总体生存率. Zaghloul MS et al. Int J Clin Oncol. 2010; e-Pub:DOI 10.1007/s10147-010-0074-5,Proportion of Patients, %,1年总体生存率,时间（周）,100,16,32,40,72,0,主要终点：骨骼相关事件（SRE）,次要终点：第一次出现骨骼相关事件的中位时间，疼痛评分，OS,N=40,48,8,24,56,64,ZOM130717136,非小细胞肺癌：ZOL 提高了晚期肺癌的总生存期和疾病进展时间*,44,*研究者主导型临床实验(IIT)NSCLC=非小细胞肺癌; TTP=疾病进展时间; OS=总体生存率; BLR=骨病灶反应; BP