药理学44抗恶性肿瘤药物

第四十七章 抗 恶 性 肿 瘤 药 物,第一节 抗肿瘤药的药理学基础,第一节 抗肿瘤药的药理学基础,一、分类（一）根据药物化学结构和来源分类： （1）烷化剂（氮芥类，乙撑亚胺类等） （2）抗代谢物（嘌呤、嘧啶、叶酸类似物） （3）抗癌抗生素（丝裂霉素、放线菌素等） （4）抗癌植物药(长春碱、喜树碱、紫杉醇等) (5) 其他,（二）根据抗肿瘤作用的生化机制（1）干扰核酸(RNA和DNA)合成药（抗代谢药）； （2）直接破坏DNA结构和功能药； （3）干扰转录过程阻止RNA合成药； （4）影响蛋白质合成与功能药； （5）影响体内激素平衡药。,（三）根据药物作用的周期或时相特异性1、周期非特异性药物 对增殖细胞群中各期细胞有杀灭作用，没有选择性。此类药物作用较强，能迅速杀死肿瘤细胞.,2、周期特异性药物 有选择性，仅对增殖细胞群增殖周期的某一期有较强的作用。此类药物作用较弱，要一定时间才能发挥杀伤作用.,二、抗肿瘤药的药理作用机制（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制,根据肿瘤细胞生长繁殖的特点，可将其分为两类： 1、增殖细胞群 2、非增殖细胞群,1、增殖细胞群 指增殖周期细胞，能不断按指数分裂繁殖。这部分细胞在肿瘤全细胞群中的比率，称为生长比率（GF）。,2、非增殖细胞群静止期（G0期）细胞 此类细胞只是暂时停止增殖，处于静止状态，但仍有增殖能力。当肿瘤的生长需要或受到内外因素的影响，如大量肿瘤细胞受损或被药物杀灭后，此类细胞进入细胞增殖周期予以补充，成为增殖细胞。这类细胞是肿瘤复发的根源 .生化代谢不活跃，对药物不敏感。,增殖周期中的细胞分期 增殖细胞群生长繁殖过程中，发生一系列的生物学和生物化学的变化。按细胞内DNA含量的变化，可将增殖细胞群细胞的生长繁殖分为四个期（细胞周期）: 1. G1期（DNA合成前期） 2. S期（DNA合成期） 3. G2期（DNA合成后期或丝状分裂准备期） 4.M期（丝状分裂期）,细胞增殖周期及药物影响时相,在肿瘤细胞增殖周期中，核心的问题是DNA的复制和细胞分裂。凡影响DNA合成的药物可抑制处于S期的细胞，而影响RNA 和蛋白质合成的药物也影响细胞的增殖.,（二）抗肿瘤作用的生化机制1、干扰核酸生物合成二氢叶酸还原没抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂嘌呤核苷酸互变抑制剂核苷酸还原酶抑制剂DNA多聚酶抑制剂,2、直接影响DNA结构和功能3、干扰转录过程和阻止RNA合成4、干扰蛋白质合成与功能5、影响激素平衡,抗恶性肿瘤药药理作用的生化机制,三、耐药性机制,多药耐药性机制： 肿瘤细胞内活性药物减少； 药物作用的受体或靶酶的改变； 替代代谢途径的增加； 肿瘤细胞DNA修复增加。 原因：多药耐药性基因mdrl过度表达P-糖蛋白（药物外排泵）；多药抗性相关蛋白的表达等。,第二节 常用抗肿瘤药（一）影响核酸合成的药物 （抗代谢药） 这类药物化学结构与机体的代谢物如叶酸、嘌呤、嘧啶等结构相似。因此能与有关的代谢物质发生特异性的拮抗作用，干扰核酸，尤其是DNA的生物合成，使肿瘤不能进行分裂，最后导致细胞死亡。是一类周期特异性药物。,目前较常用的药物有：1.抑制二氢叶酸还原酶的药 甲氨蝶呤（MTX）2.阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药 6-巯基嘌呤（6-MP）3.阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药 5-氟尿嘧啶（5-FU）4.抑制核苷酸还原酶的药 羟基脲5.抑制DNA多聚酶的药 阿糖胞苷,几种抗代谢药阻遏DNA合成的作用环节,（一）FH2还原酶抑制剂甲氨蝶呤（methotrexate MTX） 【药理作用】 MTX结构与叶酸相似，为叶酸拮抗剂，即FH2还原酶抑制剂。 合成酶 还原酶 叶酸 FH2 FH4 FH4是合成嘌呤、嘧啶的一碳单位转移酶的辅酶。FH4产生不足，dTMP合成受阻， DNA合成障碍，抑制肿瘤细胞增殖。 【临床应用】（1）儿童急性白血病 ；（2）绒毛膜上皮癌等。,【不良反应】 MTX对骨髓毒性较大，表现为WBC、PLT以至全血象下降。为减轻这一毒性作用，有人主张先用大量MTX，一定时间后再用甲酰FH4制剂作为“救援剂”，以保护正常细胞、减少毒性。甲酰FH4能拮抗MTX的治疗作用和毒性反应。 磺胺药和阿司匹林能使已与血浆蛋白结合的MTX游离，加重毒性，合用时须注意。,（二）胸苷合成酶抑制药 5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil， 5-FU） 5-FU是尿嘧啶的衍化物，为抗嘧啶药 本药抗瘤谱广，对多种肿瘤有效，尤其是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好。用5-FU后，有5%患者，可出现小脑性共济失调。 作用原理： （1） 5-FU 5F-dUMP dTMPase dUMP dTMP,5-FU在细胞内转变成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），它抑制脱氧胸苷酸合成酶（dTMPase），使脱氧尿苷酸（dUMP）不能甲基化变为脱氧胸苷酸（dTMP），影响DNA合成。 （2）5-FU在体内还可转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入RNA中，干扰蛋白质合成。,（三）嘌呤核苷酸合成抑制剂 6-巯嘌呤 (乐疾宁) （6-MP） 【药理作用】 6-MP在体内先经酶催化，变成硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍DNA合成，使肿瘤细胞不能增殖。 【临床应用】儿童急性淋巴细胞性白血病。【不良反应】胃肠反应及骨髓抑制较多见。,（五）DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷（cytarabine, AraC） 【药理作用】 （1）在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成。 （2）干扰DNA复制。 属周期特异性药物，S期细胞对其较敏感。,（四）核苷酸还原酶抑制药羟基脲（hydroxycarbamide, HU)【药理作用】 抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，抑制DNA合成。 选择性作用于S期细胞。【临床应用】 慢性粒细胞白血病和黑色素瘤。【不良反应】 抑制骨髓等。,二、影响DNA结构与功能的药物 这类药物较多，包括烷化剂、抗癌抗生素、铂类配合物等。（一）烷化剂 是一类化学性质活泼的化合物。其烷化基团与细胞中DNA或蛋白质分子中的重要基团起烷化反应（如氨基、巯基、羟基、羧基等），使DNA链断裂，或使复制时碱基配对错码，破坏DNA的结构和功能。属周期非特异性药物。,氮芥（chlormethine) 来源于第二次世界大战希特勒使用的化学毒气芥子气。研究发现芥子气有明显的生物活性，在此基础上合成了世界上第一个具有抗癌作用的生物烷化剂氮芥。氮芥的基本化学结构： CH2-CH2-Cl R-N （氯乙胺基） CH2-CH2-Cl,在烷化反应之前，这一功能基团先分子内成环，形成乙撑亚胺离子和氯离子。 CH2 R-N+ CH2 + Cl- CH2CH2Cl 成环后活性增加，使DNA烷化，产生抗肿瘤作用。但选择性不高，产生严重毒性作用，现已不用。,药理作用： 1、体外无活性，对组织培养液中的肿瘤细胞无作用。 2、抗瘤谱广，对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病、卵巢癌、乳腺癌等有效。,环磷酰胺（Endoxan）,作用机制： 肝微粒体酶作用下 Endoxan 醛磷酰胺 氧化、裂环血液循环 分离出具有强大 肿瘤细胞内 烷化作用的磷酰胺氮芥 磷酰胺氮芥与DNA烷化形成交叉联结影响DNA功能，抑制肿瘤细胞生长繁殖。,不良反应：（1）脱发发生率较高 30%60%；（2）可致出血性膀胱炎（血尿、蛋 白尿）：刺激膀胱粘膜所致；（3）骨髓抑制：对粒细胞影响明显。 烷化剂还有噻替派、马利兰、卡氮芥等。,（二）铂类配合物 顺铂 周期非特异性药物。为金属配合物，进入体内将氯解离后，二价铂与DNA链上的碱基形成交叉连接，破坏DNA的结构和功能。 抗瘤谱广，对多种实体肿瘤有效。 卡铂 第二代铂类抗肿瘤药，抗癌作用与顺铂相似，与顺铂有交叉抗药性。 草酸铂 肾毒性明显降低，无交叉抗药性。,（三）抗癌抗生素类,目前应用的有数十种。这些抗生素从作用机理看，属于直接破坏DNA结构及功能的药物。我国自己也能生产这类抗生素：丝裂霉素C、博莱霉素、柔红霉素。 共同特点： 、周期非特异性药物，选择性不高、毒性较大，对各期细胞均有作用。 、大部分药物作用机理是抑制DNA、RNA和蛋白质的合成。,破坏DNA的抗生素丝裂霉素C（Mitomycin ） 因化学结构中有烷化基团，如乙撑亚胺等，称为抗生素中的烷化剂。 抗瘤谱较广。可用于肺癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。 WBC、PLT明显下降（骨髓抑制），胃肠道反应，偶见心脏毒性。,博莱霉素（Bleomycin）主要作用于G2期及M期，干扰细胞分裂增殖，并延缓S/G2边界期及G2期时间；为周期非特异性药物。主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）及淋巴瘤和睾丸癌；骨髓及免疫抑制作用小。,（四）干扰DNA拓扑异构喜树碱 (Camptothecin, CPT) 我国特有植物喜树中提取的一种生物碱，主要能干扰DNA拓扑异构酶I，破坏DNA结构，抑制DNA的合成。主要作用于S期，延缓G2期向M期转变，为周期特异性药物。与常用抗肿瘤药均无交叉耐药性。,三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物 放线菌素D（更生霉素 DACT） 嵌入到DNA双螺旋中相邻的GC碱基之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA的合成。对G1期作用较强，且可使G1S期的转变受阻，属周期非特异性药物。 抗瘤谱较窄，对恶性葡萄胎、绒癌、横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤疗效较好； 妊娠者可致畸胎。,（四）影响蛋白质合成的药物 作用于蛋白质合成的不同环节，抑制肿瘤细胞的生长繁殖 。 （1）影响纺锤丝的形成药，如：长春碱类； 这类药物作用于有丝分裂期，多数是周期特异性药物。 （2）干扰核蛋白体功能药，如：三尖杉酯碱； （3）干扰氨基酸供应药。 L-门冬酰胺酶等。,长春碱(Vinblastin, VLB)和长春新碱(Vincristin, VCR) 目前植物来源抗癌药物的代表之一。【药理作用】抑制细胞有丝分裂，使细胞分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，长春碱比长春新碱强，但长春新碱 作用不可逆。 引起有丝分裂停止的原因是药物与纺锤丝微管蛋白一定的受体部位结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。,临床应用： 长春碱：主要用于急性白血病，柯杰金氏病，绒毛膜上皮癌。 长春新碱：对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快。毒性反应： 骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发及注射局部刺激性等。,三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成的起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，使肿瘤生长受到抑制。属周期非特异性药物。对移植性肿瘤、白血病有效。 注意心脏毒性：心率过快、心肌缺血、心肌受损等。,L-门冬酰胺酶 主要影响某些肿瘤细胞的氨基酸供给。 【药理作用】L-门冬酰胺是机体合成蛋白质不可缺少的氨基酸。某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶将血清中门冬酰胺水解，使肿瘤细胞从血清中得不到门冬酰胺，蛋白质合成受阻，生长繁殖受到抑制。,【临床用途】主要用于治疗急性淋巴细胞性白血病，缓解率较高（60%），但作用不持久，可与其他药合用。因是酶制剂，用前先做皮试！,影响激素平衡发挥抗癌作用的药物。 有些肿瘤与体内激素平衡失调有关，若能改变体内环境，可以抑制肿瘤生长。 常用的有： 肾上腺皮质激素（地塞米松、氟美松等） 雌激素（乙烯雌酚） 雄激素（丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮等）,（五）激素类,肾上腺皮质激素利用肾上腺皮质激素的抑制淋巴组织作用，用于治疗急性淋巴细胞性白血病和恶性淋巴瘤，疗效较好。常与影响核酸代谢类药物合用，因为这类药物与抗叶酸抗嘌呤药之间无交叉耐药性。短期少量应用，可缓解癌瘤患者的某些症状，如高烧不退、毒血症状明显等。一旦缓解，停用激素，继续用抗肿瘤药治疗。不能随意乱用，因激素有抑制免疫功能的作用，有助长癌瘤扩展的可能。,雌激素 男性肿瘤如前列腺癌的治疗，可用手术切除睾丸。 用乙烯雌酚，每日口服5mg，相当于化学方法切除睾丸，可达治疗作用。手术切除与化疗合用效果更好。作用机理： 对抗雄激素对前列腺及癌组织的促进作用； 抑制下丘脑及垂体释放促性腺激素。,雄激素用于晚期乳癌病人的治疗，尤其是有骨髓 转移者。机理：a、对抗雌激素； b、抑制垂体促性腺激素释放。雄激素可促蛋白质合成，有利于晚期病人一般状况的改善。注：男性乳癌也可用雌激素治疗；妇女停经5年以后产生的乳癌也可用雌激素治疗。,第三节、抗肿瘤药的不良反应和联合应用,多数抗肿瘤药选择性不高，在抑制和杀伤肿瘤细胞的同时，对正常人体增殖旺盛的组织器官，如骨髓、胃肠粘膜、表皮、毛发等也有损害作用。不同类型的药物，产生的不良反应及轻重程度也不一样，但有许多是共同的。,四、抗肿瘤药物合理应用的治疗方案,在医疗实践中，由于对细胞增殖动力学规律和抗肿瘤药物作用机制的认识不断加深，设计出联合用药方案。 联合用药的一般原则： 1、根据细胞增殖动力学规律； 2、从抗肿瘤药物的作用机制考虑； 3、从药物的毒性考虑； 4、从抗瘤谱考虑； 5、给药方法。,1、对造血系统的抑制（骨髓抑制）表现：WBC、PLT， 甚至全血象 （粒细胞、RBC）；后果：致出血倾向、贫血、感染等；预防：WBC低于3000/mm3， PLT低 于8万/mm3，停药；仅长春新碱、博莱霉素较少骨髓抑制。,2、胃肠道毒性：恶心、呕吐： 烷化剂用后较早出现，发生率与所用剂量成正比，为药物及代谢产物刺激延脑催吐化学感受区所致 ，改用iv也不可避免。可用中枢性镇吐药治疗。消化道粘膜损害： 口腔炎、咽喉炎、粘膜水肿、腹泻等，严重者可使消化道出血，出现黑便。 烷化剂较少见，抗代谢药较多见。,3、皮肤及毛发损害： 荨麻疹：红斑、浮肿。博莱霉素多见； 色素沉着：5-FU、环磷酰胺（广泛分布皮下）； 脱发：烷化剂多见。4、肺部毒性： 肺间质纤维蛋白渗出、纤维化、呼吸困难、咳嗽等。博莱霉素、环磷酰胺多见。,5、心脏毒性： 如三尖杉酯碱致HR、心肌缺血等， 柔红霉素及丝裂霉素C较少见。6、肝、肾、膀胱毒性： 6-MP、MTX可致肝肿大，黄疸，肝功 能下降； Endoxan可致膀胱炎膀胱癌（较少）； L-门冬酰胺酶可致肾小管坏死（蛋白尿、 血尿等）,7、神经系统： 长春新碱 植物神经功能紊乱、反射性下降； L-门冬酰胺酶 大脑功能异常，如精神错乱、谵妄等。8、免疫抑制： 许多抗肿瘤药物能抑制和杀伤免疫细胞，使机体抵抗力下降引起继发感染或第二原发恶性肿瘤等。,9、其他： 发烧：博莱霉素诱发内热源释放； 少数病人有生殖功能障碍：不育、致畸等。,抗恶性肿瘤的主要不良反应,以此为理论